Ansiolíticos/|Hipnóticos e Sedativos

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Ansiolíticos/Hipnóticos e Sedativos

Os ansiolíticos são depressores do SNC, chamados de tesniolíticos ou
tranqüilizantes menores indicados para o combate da ansiedade.

Os hipnóticos e sedativos são depressores gerais e não-seletivos do sistema
nervoso central, sendo usados para reduzir a inquietação e tensão emocional e
para induzir o sono ou sedação.

O efeito dos hipnóticos e sedativos é em função da dose aplicada (dose
dependente).
 Em doses maiores: causam efeito hipnótico.
 Em doses menores: produzem sedação.

Em altas doses todos estes fármacos causam perda da consciência e, finalmente,
morte por depressão respiratória e cardiovascular.
Natureza da Ansiedade

A resposta de medo normal frente a estímulos ameaçadores compreende vários
componentes, entre os quais comportamentos de defesa, reflexos autônomos,
despertar e alerta e emoções negativas.

Nos estados ansiosos, estas reações ocorrem de uma maneira antecipada,
independente dos eventos externos.

A distinção entre um estado ansioso “patológico” e um “normal” não tem
contornos nítidos, mas representa o ponto no qual os sintomas passam a
interferir com as atividades produtivas normais.

Os distúrbios da ansiedade clinicamente reconhecidos incluem:
 Distúrbio da ansiedade generalizada – um estado contínuo de excessiva
ansiedade, sem nenhuma razão ou foco claros;
 Síndrome do pânico – ataques de medo opressivo ocorrendo associados
com sistemas somáticos marcantes, como sudorese, taquicardia, dores no
peito, tremores, sensação de asfixia, etc.;
 Fobias – medos intensos de coisas ou situações específicas, p. ex.,
cobras, espaços abertos, voar, interações sociais;
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 Distúrbio do estresse pós-traumático – ansiedade ativada por lembranças
insistente de experiências estressantes passadas.

Deve ser salientado que o tratamento para tais distúrbios, geralmente, envolve
preferencialmente abordagens psicológicas, ou, simultaneamente, tratamento
com fármacos.
Classificação dos Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos

Principais grupos de fármacos são:
A) Benzodiazepínicos
B) Buspirona
C) Barbitúricos
D) Outras Substâncias Variadas
A) Benzodiazepínicos – usados como agentes ansiolíticos e hipnóticos, constituem o
grupo mais importante.
Estrutura Geral
9
8
1
2
NH CH
3
CH
7
6
CH N
5
4
Relação Estrutura X Atividade

Para maior atividade ansiolítica, os benzodiazepínicos devem ter as seguintes
características estruturais:
Posição 1 – grupo metila ligado ao átomo de nitrogênio.
Posição 2 – tem-se um grupo CO; se substituir por hidrogênio irá aumentar a potência
ansiolítica.
Posição 3 – não apresenta radical. A substituição por uma cadeia alquílica de qualquer
tamanho, diminui a potência ansiolítica. Se na posição 3 ao invés do grupo
3
alquila tiver um –OH, a potência ansiolítica continua a mesma do que se
não tivesse radical.
Posição 4 e 5 – entre os carbonos 4 e 5 é necessário uma dupla ligação para que tenha
uma relativa potência ansiolítica. A retirada da dupla diminui a potência
ansiolítica.
Posição 5 – para que tenha atividade ansiolítica é necessário um grupo fenila (ou grupo
fenila com um substituinte eletronegativo como F, na posição orto).
Posição 7 – é necessário um grupo retirador de elétrons, como Cl, NO2 ou CF3. Se for
NO2 essa potência ansiolítica aumenta.
Posição 6, 8, 9 – para ter atividade ansiolítica não deve ter nenhuma substituição nestas
posições.

O primeiro Benzodiazepínicos, o clordiazepóxido, foi sintetizado pó acaso em
1961.
Clordiazepóxido [Antalin® + (amitripilina)]
NH CH3
N

Tem duração total de ação de 2448 horas.
N

Ansiolítico.

Duração total de ação 24-48h

Ansiolítico.
O
Cl
Outros exemplos:
Diazepam (Valium®)
CH3
O
N
N
4
Lorazepam (Ativan®, Lorazepam®)
H
O
N
H

Duração total de ação curta (12-18h).

Ansiolítico, hipnótico (mais usado como
OH
N
hipnótico)
Cl
Oxazepam (Serax®)
H
O
N
OH
Cl

Duração total de ação curta (12-18h).

Ansiolítico, hipnótico.
N
OH
Temazepam (Restoril®)
CH3
O
N
OH

Duração total de ação curta (12-18h)

Ansiolítico, hipnótico (mais usado
N
Cl
como hipnótico).
Nitrazepam (Mogadon®)
H
O
N
O 2N

Duração total de ação média.

Hipnótico, ansiolítico (mais usado
N
como hipnótico)
5
Flurazepam (Dalmane®, Dalmadorm®)
N
O
N

Duração total de ação longa.

Ansiolítico
N
Cl
F
Clonazepam (Rivotril)
 Duração total de ação longa
H
O
N
 Ansiolítico
 Anticonvulsivante
O 2N
N
Cl
Efeitos Indesejáveis

Podem ser divididos em:
 Efeitos tóxicos resultantes de superdosagem aguda – causam sono
prolongado, sem depressão grave da respiração ou da função
cardiovascular, sendo, portanto, seguros em caso de sobredose.
 Contudo, na presença
de outros depressores
do SNC,
particularmente o álcool, os benzodiazepínicos podem causar
depressão respiratório severa, até com risco de morte.
 Efeitos colaterais durante o uso terapêutico – os principais efeitos são
sonolência, confusão mental, amnésia e coordenação motora prejudicada.
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 Tolerância e Dependência – A tolerância (isto é, um gradual aumento da
dose necessária para produzir o efeito necessário) ocorre com todos os
benzodiazepínicos, assim como a dependência, que é a sua principal
desvantagem.
Buspirona
O
N
N
N
N
N
O

É um potente (embora não-seletivo) agonista dos receptores 5-HT1A.

Efeitos ansiolíticos levam dias ou semanas para se desenvolver.

Efeitos
colaterais
parecem
menos
problemáticos
do
que
com
os
benzodiazepínicos; eles incluem tontura, náusea, cefaléia, mas não sedação ou
perda de coordenação.
Barbitúricos

As propriedades indutoras do sono dos barbitúricos foram descobertas no início
do séc. XX e centenas de compostos foram produzidos e testados.

Até o início dos anos 60 eles formaram o maior grupo de hipnóticos e sedativos
em uso clínico.

São depressores não-seletivos do SNC que produzem efeitos que vão da sedação
e redução da ansiedade à inconsciência e morte por falência respiratória e
cardiovascular. São, portanto, perigosos em dose excessiva.

Atualmente estão obsoletos, tendo sido suplantados pelos benzodiazepínicos.

Atualmente seu uso se restringe à anestesia e ao tratamento da epilepsia; não é
mais recomendado o uso como agentes sedativos/hipnóticos.
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Fórmula Geral de um Barbitúrico
O
H
N3 4 5
R´
R´´
R´= H, alquila, arila.
O
X = O, S, Se.
2 1 6
N
X
R´´ = H, alquila, arila.
H
C) Relação Estrutura X Atividade dos Barbitúricos

No estudo das relações estrutura-atividade dos barbitúricos encontra-se alguns
parâmetros gerais.

A duração do efeito depende principalmente dos substituintes na posição 5 (R´e
R´´).
- Cadeias longas (8 C) irá aumentar a intensidade do efeito (lipossolubilidade)
- O aumento ulterior da cadeia lateral resultará em produtos convulsivante ou
inativos.
 Substituintes na posição 2 (S e O)
- S = aumenta lipossolubilidade (diminui o tempo de ação)
- O = aumenta o tempo de ação.
 Metilação do nitrogênio (R)
- aumenta a lipossolubilidade e diminui a duração do efeito.
 Grupo fenila na posição 5: propriedades anticonvulsivantes.

O átomo de S na posição 2 encurta o tempo de latência em razão de sua
passagem muito rápida para o sistema nervoso central e diminui a duração de
ação devido à rápida redistribuição no tecido adiposo.
Assim teremos;
 Barbitúricos de ação ultra-curta
- R´e R´´: cadeia longa
-X=S
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 Barbitúricos de ação curta
- R´e R´´: cadeia longa
- X= O
 Barbitúricos de ação intermediária
- R´e R´´: cadeia mais curta e menos ramificada
-X=O
 Barbitúricos de ação prolongada
- R´e R´´: cadeia curta e saturada
-X=O
Utilidade terapêutica

Ação prolongada: anticonvulsivante e sedativo diurno.

Ação intermediária: hipnóticos.

Ação intermediária e curta: sedação pré-anestésica.

Ação ultra-curta: agentes anestésicos intra-venosos para anestesia basal.
Exemplos
Pentobarbital (Nembutal®)
O
H
N

Ação curta: até 3 horas.

São ocasionalmente usados como hipnóticos
e fármacos ansiolíticos.
O
N
O
H

É com freqüência usado como anestésico em
animais de laboratório.
Fenobarbital (Gardenal®)

O
H
O
Permanece em amplo uso por sua atividade
anticonvulsivante.
N

N
H
O
Ação prolongada: 4 a 12 horas.
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Tiopental (Pentotal®)

O
H
Permanece em amplo uso como agente
anestésico intravenoso (anestesia basal – um
N
graus
S
N
O
de
inconsciência
antes
da
administração do anestésico).
H
Amobarbital (Sonex)
O

Ação intermediária: 2 a 8 horas.

Hipnótico
H N
O
N
O
H
D) Outras Substâncias Variadas

O hidrato de cloral, meprobamato e metaqualona não são mais recomendados,
porém os hábitos terapêuticos morrem lentamente, de modo que estes fármacos
ainda são ocasionalmente usados.
N
Cl OH
Cl
C
CH OH
Cl
S
Hidrato de Cloral
meprobamato
Desvantagens dos Barbitúricos

Induzem um alto grau de tolerância e dependência.

Influenciam fortemente a síntese do citocromo P-450 hepático e das enzimas de
conjugação aumentando assim a velocidade de degradação metabólica de muitos
outros fármacos, de modo que podem causar interações de fármacos.
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
Devido à indução enzimática, os barbitúricos são perigosos em pacientes que
sofram de porfiria.
Mecanismo de Ação

Os benzodiazepínicos atuam seletivamente sobre o subtipo A de receptores para
o ácido gama-aminobenzóico (receptores GABAA), que mediam a transmissão
sináptica inibitória rápida no sistema nervoso central (SNC).

Os benzodiazepínicos potencializam a resposta ao GABA, por facilitarem a
abertura dos canais de cloretos ativados pelo GABA.

O aumento da permeabilidade ao cloreto hiperpolariza a célula, reduzindo,
assim, a sua excitabilidade

Ligam-se com alta afinidade a um sítio acessório (o “receptor de
benzodiazepínicos”) no receptor GABAA, de modo que a ligação do GABA é
facilitada e seu efeito agonista, potencializado.

Os benzodiazepínicos não afetam os receptores de outros aminoácidos, como a
glicina ou o glutamato.

Os barbitúricos compartilham, com os benzodiazepínicos, a capacidade de
aumentar a ação do GABA, mas se ligam a um sítio diferente no receptor
GABAA/canal de cloreto e sua ação é menos específica.