I- INTRODUÇÃO:

Thainá Sanches Paixão
AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA ISOTRETINOÍNA
ORAL EM PACIENTES COM ACNE: REVISÃO
BIBLIOGRÁFICA
Monografia de conclusão do Programa de
Aprimoramento Profissional, área de Análises
Clínicas/Laboratório
de
Saúde
Pública,
credenciado pela Secretaria de Estado da Saúde,
no Instituto Lauro de Souza Lima – Bauru – SP.
Bauru - SP
2016
Thainá Sanches Paixão
AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA ISOTRETINOÍNA
ORAL EM PACIENTES COM ACNE: REVISÃO
BIBLIOGRÁFICA
Monografia de conclusão do Programa de
Aprimoramento Profissional, área de Análises
Clínicas/Laboratório
de
Saúde
Pública,
credenciado pela Secretaria de Estado da Saúde,
no Instituto Lauro de Souza Lima – Bauru – SP.
Orientadora: Ms. Patrícia Gigliotti
Bauru - SP
2016
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA SEÇÃO DE BIBLIOTECA DO
INSTITUTO “LAURO DE SOUZA LIMA”
P167a
PAIXÃO, Thainá Sanches.
Avaliação dos efeitos da isotretinoína oral em pacientes com
acne: revisão bibliográfica / Thainá Sanches Paixão, Bauru,
2016.
45 f.: il.
Monografia apresentada ao Programa de Aprimoramento
Profissional em Análises Clínicas da Secretaria de Estado da
Saúde do Instituto Lauro de Souza Lima, sob orientação da
Ms. Patrícia Gigliotti.
1. Isotretinoína. 2. Acne. 3. Alterações laboratoriais I. Gigliotti,
Patrícia. II. Título.
WR430
AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DA ISOTRETINOÍNA
ORAL EM PACIENTES COM ACNE: REVISÃO
BIBLIOGRÁFICA
BANCA EXAMINADORA
Orientadora: Ms. Patrícia Gigliotti
Divisão de Pesquisa e Ensino – Instituto Lauro de Souza Lima
Primeiro Titular: -
Segundo Titular: -
Data da Defesa: 29/02/2016
“Para que o mal triunfe, basta que os bons não façam
nada.”
Edmund Burke
Dedicatória
A Deus
Por me dar força e coragem;
Pelo ensinamento diário;
E por diante de tantas dificuldades não me deixar cair.
Com carinho especial
À minha família, em especial ao meu pai
Moacyr, a minha mãe Rosana, minha
irmã Thauana e ao meu noivo Neto pela
paciência,
companheirismo
principalmente pelo amor incondicional.
e
Agradecimento especial
À minha orientadora Ms. Patrícia Gigliotti, pela amizade, carinho,
ensinamento e motivação durante todo o aprimoramento e no
decorrer do trabalho.
Às minhas preceptoras PqC. Elaine Valim Camarinha Marcos e PqC.
Suzana Madeira, por toda ajuda, compreensão e ensinamento.
Ao Instituto Lauro de Souza Lima, pelo acolhimento e pela
oportunidade de me aprimorar profissionalmente.
Aos funcionários dos Laboratórios de Análises Clínicas, Micologia,
Microbiologia
e
Imunologia,
que
contribuíram
para
meu
crescimento pessoal e profissional minha enorme gratidão. Espero
levá-los comigo durante toda a vida.
Aos amigos do aprimoramento, Bruna Gimenez, Bruna Freitas,
Dayane e Rodrigo agradeço pelos dias de amizade, felicidade e por
toda ajuda no decorrer do aprimoramento.
A todos aqueles que de alguma forma contribuíram para que tudo
acontecesse, desde a realização desse trabalho até a conclusão do
aprimoramento profissional.
Resumo
Paixão, T. S. Avaliação dos efeitos da isotretinoína oral em pacientes
com acne: Revisão bibliográfica. [monografia]. Bauru: Instituto Lauro de
Souza Lima; 2016.
A acne é uma doença inflamatória que acomete principalmente os folículos
sebáceos presentes no rosto, tórax e costa. Seu tratamento inicialmente
limita-se ao uso de soluções desengordurantes, antissépticas e esfoliantes
tópicas, capazes de controlar a oleosidade. No entanto, os casos mais
graves requerem o uso de drogas farmacológicas como antibiótico sistêmico,
terapias hormonais e administração de isotretinoína oral. Visto a efetividade
deste medicamento, reunimos informações atuais sobre a isotretinoína e
relatamos as principais alterações laboratoriais encontradas.
Palavras
chave:
Hepatotoxidade.
Isotretinoína,
Acne,
Alterações
laboratoriais
e
Abstract
Paixão, T. S. Assessment of the effects of oral isotretinoin in patients
with acne: Literature review. [monograph]. Bauru: Instituto Lauro de Souza
Lima; 2016.
Acne is an inflammatory disease that affects the sebaceous follicles present
on the face, chest and coast. His treatment was initially limited to the use of
degreasing solutions, antiseptic and topical exfoliants, can control the
oiliness. However, more severe cases require the use of pharmaceutical
drugs such as systemic antibiotics, hormonal therapy and administration of
oral isotretinoin. Since the effectiveness of this product, we gather current
information about isotretinoin and report the main laboratory abnormalities
found.
Keywords: Isotretinoin, Acne, laboratory abnormalities and hepatotoxicity.
Abreviaturas
LISTA DE ABREVIATURAS
ALT
Alanina aminotransferase
AST
Aspartato aminotransferase
HDL
High Density Lipoproteins
LDL
Low Density Lipoproteins
VLDL
Very Low Density Lipoprotein
Figuras
LISTA DE FIGURAS
Figura 1:
Fisiopatologia da acne.
17
Figura 2:
Graus da acne.
18
Figura 3:
Acne Grau V.
19
Figura 4:
Propionibacterium acnes.
20
Sumário
1. INTRODUÇÃO ................................................................ 14
1.1. Epidemiologia .................................................................... 15
1.2. Etiopatogenia ..................................................................... 15
1.3. Classificação da acne........................................................ 17
1.4. Propionibacterium acnes .................................................. 19
1.5. Modificações comportamentais ....................................... 20
1.6. Isotretinoína ....................................................................... 21
1.7. Metabolização do medicamento ....................................... 22
1.8. Alterações laboratoriais .................................................... 23
1.9. Regressão/Cura ................................................................. 23
2. OBJETIVOS .................................................................... 25
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS ............................................ 27
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ...................................... 29
5. CONCLUSÃO ................................................................. 34
6. REFERÊNCIAS ............................................................... 36
7. ANEXOS ......................................................................... 43
Introdução
15
1. Introdução
A acne trata-se de uma doença genético-hormonal inflamatória que
acomete principalmente os folículos sebáceos presentes no rosto, tórax e
costas. Considerada atualmente como uma enfermidade autolimitante e
multifatorial, seu tratamento justifica-se pela possibilidade de evitar lesões
cutâneas permanentes, bem como transtornos psicológicos, oriundos do
abalo à autoestima1.
1.1 . Epidemiologia
Dados epidemiológicos posicionam a acne como a 8ª doença mais
comum no mundo, e esta junto a demais dermatoses causam um grande
impacto no contexto global de saúde. A população mais afetada é a China
com mais de 82 milhões de casos. Nos Estados Unidos, estima-se que 17
milhões de americanos possuem acne e no Brasil esse número chega a
aproximadamente 12 milhões2.
A acne pode acometer tanto homens quanto mulheres, mas geralmente
o curso mais grave da doença ocorre no sexo masculino, devido a
influências androgênicas3,4.
Estudos demonstram que os fatores genéticos possuem importante
papel na patogenia da acne e que de fato atuam na severidade da doença5,6.
Goulden et al.7 relataram que o histórico familiar possui um papel
fundamental na suscetibilidade a acne em adolescentes. Porém, as relações
entre os fatores genéticos são pouco investigadas.
1.2.
Etiopatogenia
A etiopatogenia da acne está relacionada à: 1) estímulos das glândulas
sebáceas pela hipersecreção de andrógenos, 2) produção excessiva de
sebo, 3) alteração da descamação do epitélio, que consequentemente leva
ao estreitamento e obstrução do folículo piloso, 4) colonização bacteriana
16
pelo Propionibacterium acnes (P. acnes), e 5) respostas inflamatórias e
imunológicas do indivíduo8,9,10.
Na acne, os andrógenos contribuem para a secreção de sebo pelas
glândulas sebáceas11. Estes hormônios são derivados do colesterol, e têm
como alvos a pele e a região pilossebácea12. A superfície cutânea é
constituída por lípides da queratinização e sebo, o qual é composto por
triglicerídeos, ácidos graxos livres, ésteres de cera, escaleno, ésteres
esteróides e colesterol 13.
Os ésteres e o colesterol presente no sebo são produzidos na porção
epidérmica e liberados pela glândula. Os ácidos graxos livres são obtidos a
partir da hidrólise dos triglicerídeos, e são diretamente proporcionais ao
tempo de exposição cutânea do sebo14.
Em indivíduos acnéicos a produção de sebo é alterada quando
comparado
a
indivíduos
normais.
Estudos
realizados
na
Nigéria
demonstraram que indivíduos acnéicos apresentam um aumento significativo
nos níveis de triglicérides e colesterol total e uma diminuição dos lípides
cutâneos indeterminados15. Foi visto que gravidade comedogênica pode
estar associada com a atuação do escaleno na secreção sebácea, e esta se
torna aumentada quanto maior for o tamanho da glândula 16. No entanto, a
comedogênese, é o resultado da hiperqueratinização folicular, um dos
fatores importantes para a etiopatogenia da acne17,18.
O ácido linoleico é um ácido graxo essencial que possui grande
importância na manutenção da barreira epidérmica e, é necessário para a
síntese de ácidos graxos de cadeia longa ω-6. Nos comedões esse
apresenta-se reduzido19,
20.
Sugere-se que a deficiência de ácido linoleico,
acompanhados dos efeitos da IL- 1α e a produção excessiva de andrógenos
sejam fatores predisponentes para a hiperqueratinização folicular, com
consequente cornificação dos queratinócitos, escamações e entupimento do
folículo com formação de comedões8,21, 22.
Assim, qualquer alteração na barreira epidérmica e sob a ação da
produção de ácidos graxos pró-inflamatórios presentes no sebo, há o
desenvolvimento de processos inflamatórios23. A figura abaixo demonstra a
17
fisiopatologia da acne. Em A. há o início dos comedões com acúmulo de
células epiteliais e queratina nos folículos pilosebáceos, em B. ocorrerá
acúmulo de queratina e sebo levando a formação dos comedões tardios, em
C. ocorrerá à proliferação do P. acnes e uma leve inflamação, a formação de
pápulas e pústulas estão presentes. Em D. temos a acne nódulo-cística,
caracterizada por uma inflamação acentuada com formação de cicatrizes.
Fisiopatologia da Acne.
Fonte: Dr. Rinaldi Acupuntura. Acne vulgar e acupuntura, 2012.
1.3.
Classificação da acne
O quadro clínico da acne é caracterizado por um conjunto de lesões
cutâneas fechadas e/ou abertas, as quais são chamadas de comedões,
pápulas, pústulas, nódulos e abcessos. Tais lesões são analisadas de forma
isolada ou em conjunto, o que define o tipo e a gravidade da doença24. Os
sinais clínicos acompanhados dos sintomas classificam a acne em grau I ou
não-inflamatória e grau II, III, IV e V as acnes inflamatórias, as quais se
diferenciam de acordo com o número, intensidade e características das
lesões presentes. A acne grau I ou não-inflamatória é caracterizada pela
presença de comedões abertos, que são definidos pela hiperceratose de
retenção no folículo pilosebáceo, acompanhados de algumas pápulas e
pouquíssimas pústulas. A acne inflamatória grau II ou acne pápulo-
18
pustulosas caracteriza-se pela presença de pápulas inflamatórias ou
pústulas associadas à comedões abertos com ou sem eritema inflamatório.
Neste caso a seborreia está sempre presente. A acne inflamatória grau III ou
acne nódulo-cística é caracterizada pela presença de comedões abertos,
pápulas, pústulas e seborreia. Com o rompimento da parede do folículo há
uma reação inflamatória dos corneócitos, além da presença de bactérias que
atingem a profundidade do folículo até chegarem ao pêlo, e então são
formados os nódulos furunculóides. A acne grau IV ou acne conglobata é
considerada a forma grave da acne e caracteriza-se pela presença de lesões
anteriores associadas a nódulos purulentos numerosos e grandes, formando
abcessos e fístulas que drenam o pus. A acne grau V ou acne fulminans é
raramente encontrada em nosso meio, e caracteriza-se por apresentar o
quadro de acne nódulo-cística ou conglobata acompanhado de febre,
leucocitose, poliartralgia, eritema inflamatório ou necrose e hemorragia em
algumas lesões3.
Graus da Acne
Fonte: Espaço José Marcos. Acne, 2013.
19
Grade V
Fonte: http://gptraining.dundee.ac.uk/modules/Dermatology/Clinical/Case3.aspx
1.4.
Propionibacterium acnes
O P. acnes é uma bactéria gram-positiva em forma de bastonete,
imóvel, anaeróbica, que reside principalmente à flora normal da pele e
coloniza as glândulas sebáceas e folículos pilosos25. É considerado o
principal microrganismo envolvido na patogênese da acne 3,25. Análises
microbiológicas realizadas em várias partes do corpo demonstram uma alta
associação entre o P. acnes e os níveis de produção de sebo26. Estudos de
Bojar & Holland em 2004, revelaram que em superfícies cutâneas de
indivíduos acnéicos podem ser encontrados até 120.000 espécimes/cm2 27.
Esta bactéria contribui no desenvolvimento do processo inflamatório da
acne através da liberação de enzimas, as quais estão envolvidas no
processo de ruptura folicular e inflamação da derme. Concomitantemente,
anticorpos específicos são produzidos contra o P. acnes, os quais fragilizam
a parede epitelial infundibular28.
Sugere-se que a patogenicidade do P. acnes seja devido à produção
de tais enzimas e produtos exocelulares bioativos capazes de produzir
20
fatores quimiotáxicos, os quais recrutam diferentes tipos celulares
acentuando a processo inflamatório local29.
Propionibacterium acnes
Fonte: http://cienciahoje.uol.com.br/noticias/microbiologia
1.5.
Modificações comportamentais
A acne pode causar um forte impacto psicossocial em indivíduos
acometidos pela doença. Devido à insatisfação corporal e baixa autoestima,
observa-se modificações nas atividades cotidianas e nas relações sociais
com uma diminuição da valorização pessoal. Alguns indivíduos podem
apresentar sintomas de depressão, e em alguns casos ideação suicida 30.
Relatos demonstram que o período da adolescência é o mais crítico.
Os
distúrbios
psicológicos
ocorrem
devido
às
modificações
e
descontentamento corporal, e se agrava quando há necessidade de agradar
o outro, uma vez que o físico muitas vezes assume grande relevância 8,30.
Nota-se que os pacientes com acne apresentam constantes episódios de
problemas emocionais, e os sinais e sintomas dependem da severidade da
doença30,31. A ansiedade e depressão estão entre os sintomas mais
encontrados32, 33, 34.
21
1.6.
Isotretinoína
A escolha do tratamento da acne depende da gravidade das lesões
presentes em cada indivíduo. Para alguns pacientes o tratamento irá se
limitar ao uso de soluções desengordurantes, antissépticas e esfoliantes
tópicos, capazes de controlar a oleosidade. No entanto, os casos mais
graves requerem o uso de drogas farmacológicas como antibiótico sistêmico,
terapias hormonais e administração de isotretinoína oral35.
Conhecida quimicamente como ácido 13-cis-retinóico, a isotretinoína é
um derivado ativo sintético da vitamina A (retinol), obtido pela modificação
química da mesma. Tal fármaco representa a única opção apta a levar a
remissão prolongada ou cura da acne, pois é capaz de diminuir a formação
do sebo através da redução do tamanho da glândula sebácea, combater a
flora anaeróbica da pele, agir sobre o padrão de queratinização folicular e
desenvolver uma potente ação anti-inflamatória36. Promove a cura clínica em
85% dos casos, e é considerada a medicação mais efetiva nos casos de
acne37.
Introduzida em 1979, a isotretinoína teve sua utilização aprovada em
1982. Três anos depois, foram publicados excelentes resultados sobre o uso
deste medicamento no Brasil, o que se comprovou assim os benefícios da
isotretinoína. E então, em 1993, iniciou-se a comercialização do fármaco no
nosso país36,38.
Segundo o Ministério da Saúde, pacientes que fazem o uso de
isotretinoína devem receber acompanhamento clínico-laboratorial. Antes de
iniciar o tratamento, os pacientes passam por uma avaliação, com dosagem
das enzimas hepáticas (AST e ALT), glicemia de jejum, avaliação do tempo
de protrombina (TAP) e por fim é avaliado o perfil lipídico (dosagem de
colesterol total, HDL colesterol, LDL colesterol e triglicérides). Para pacientes
do sexo feminino é solicitado ainda à dosagem do β-HCG, pois o risco de
gravidez deve ser sempre excluído, uma vez que este fármaco é
teratogênico35.
22
1.7.
Metabolização do medicamento
O fígado é o órgão responsável pela metabolização de praticamente
todos os medicamentos. Além disso, é capaz de regular o metabolismo dos
carboidratos, proteínas e lipídios, armazenar, degradar e excretar algumas
substâncias, contribuir para a manutenção da hemostasia, auxiliar a
resposta imune, e produzir os de plaquetas39, 40, 41.
A partir de ações enzimáticas os fármacos sofrem modificações
químicas, o qual torna a molécula mais reativa para uma posterior
conjugação e consequente eliminação. A grande maioria dos fármacos é
excretada pela via urinária, no entanto, alguns são eliminados através da
bile, de modo que quantidades significativas do medicamento são
reabsorvidas no intestino e outra parte eliminadas junto com as fezes 41.
As peculiaridades farmacocinéticas da isotretinoína são semelhantes
à da vitamina A. Após a ingestão do medicamento, a concentração
plasmática máxima do fármaco ocorrerá em torno de 2 a 4 horas36. De
acordo com Diniz e colaboradores, cerca de quase 20% da isotretinoína é
absorvida quando administrada com estômago vazio, e aumenta para 40%
na presença de alimento42.
Através do processo de oxidação, ocorre a metabolização da
isotretinoína pelas enzimas do citocromo P450 dando origem a vários
metabólitos. O principal é conhecido como 4-oxo-isotretinoína e se acumula
na corrente na sanguínea por administrações seguintes. A excreção deste
medicamento pela bile ocorre após sua conjugação com ácido glicurônico43.
Porém, os outros metabólitos depositam-se lentamente no plasma e possui
meia-vida de eliminação em média de 25 horas, a da isotretinoína é de 7 a
39 horas. O equilíbrio dinâmico se estabelece em 5 a 7 dias, conforme
administrações seguintes 41,42.
23
1.8.
Alterações laboratoriais
Os pacientes que fazem o uso contínuo da isotretinoína podem
apresentar algumas alterações laboratoriais como: aumento dos níveis de
triglicerídeos, colesterol, transaminases e diminuição no valor absoluto dos
glóbulos brancos e vermelhos43. A redução da taxa das hemácias está
associada com o aumento da velocidade de hemossedimentação, bem como
a diminuição dos níveis de hemoglobina, devido a episódios de
sangramento, muito comum em pacientes hemofílicos42.
Estudos sugerem que 25% dos pacientes que fazem uso da
isotretinoína apresentam aumento dos níveis de triglicerídeos, e que este
pode estar associado ao aparecimento de pancreatite aguda. Além disso,
pode ocorrer queda da concentração plasmática do HDL e aumento de LDL
e
VLDL
colesterol.
A
elevação
das
transaminases
(Aspartato
aminotransferase ou AST e Alanina aminotransferase ou ALT) pode ocorrer
em 6% dos casos42.
As dosagens das enzimas hepáticas, perfil lipídico, glicemia de jejum e
avaliação do tempo de protrombina devem ser reavaliados após 30 dias do
início do tratamento com a isotretinoína e repetido a cada 3 meses. Tal
medida é tomada a fim de avaliar a resposta terapêutica esperada, bem
como avaliar a função hepática, e se necessário interromper o uso do
medicamento em caso de hepatotoxidade44. É importante salientar que após
o término de tratamento, todas as alterações retornam a sua normalidade 42.
1.9 Regressão/Cura
Apesar de a isotretinoína ser um fármaco que apresente efeitos
colaterais indesejáveis em determinados pacientes, este continua sendo o
mais efetivo para o tratamento da acne, já que possui eficácia na diminuição
dos nódulos e fistulas inflamatórias. A regressão da doença ocorre em torno
de 16 a 24 semanas de tratamento e a duração do mesmo irá se adequar
conforme a resposta terapêutica de cada paciente42. No caso de persistência
24
das lesões ou recidivas é necessário prolongar o tratamento dentro de dois
meses
após
o
término
anterior45.
Objetivos
26
2. OBJETIVOS
O objetivo deste estudo foi realizar uma breve revisão de literatura
sobre os efeitos da isotretinoína em pacientes portadores de acne, além de
exibir
as
principais
medicamento.
alterações
clinico-laboratoriais
do
uso
deste
Casuística e Métodos
28
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS
Foi realizada uma busca sistematizada nas principais bases de dados
em medicina, como: MedLine, PubMed, LILACS e SciElo. As palavras
chaves utilizadas foram: Isotretinoína, Acne, Alterações laboratoriais e
Hepatotoxidade. Entre o período de 2005 a 2015. Incluindo todos os artigos
que relatem investigações originais sobre o assunto.
Resultados e Discussão
30
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
A acne trata-se de uma doença dermatológica que acomete indivíduos
preferencialmente na puberdade, e pode persistir na vida adulta. Nos dias
atuais, diante do avanço da medicina diversos medicamentos tópicos e de
via oral foram desenvolvidos a fim de evitar lesões permanentes na pele
daqueles que as desenvolve. Muitas vezes o uso de loções tópicas é capaz
de controlar a progressão da acne. No entanto, em alguns casos é
necessário o uso de medicamentos por via oral para combater a doença.
Baseados em publicações cientificas evidenciamos os benefícios da
isotretinoína para a população acnéica, e descrevemos as alterações
laboratoriais encontradas em cada estudo.
Em 2005, Leite et al.46 analisaram 11 pacientes com Síndrome do
Ovário Policístico que apresentavam acne nodular na face. Estas foram
submetidas a exames laboratoriais iniciais e então foram encaminhadas ao
tratamento com isotretinoína por 143 dias. Observou-se uma progressão
significativa no segundo mês de tratamento. Seis delas apresentaram
melhora da acne. Foi encontrado alterações das enzimas hepáticas (AST e
ALT) em apenas uma paciente, a qual foi orientada a deixar o tratamento e
optar por outro tipo de medicação. Assim, verificaram-se os benefícios do
uso da isotretinoína para o tratamento da acne nódulo cística. Foi notado
uma melhora significativa nas áreas acometidas em todas as pacientes, bem
como no humor e na autoestima.
Júnior et al.47 avaliaram 20 pacientes com acne por oito meses com
isotretinoína. Observaram a melhora da acne em todos os indivíduos. As
alterações laboratoriais ocorreram em cerca de 30% dos pacientes, e as
mais frequentes foram o aumento do colesterol seguido do aumento dos
triglicerídeos e glicose. Diante disso, as doses terapêuticas foram reduzidas.
Os autores concluíram a importância de uma monitorização minuciosa para
se obter uma resposta terapêutica esperada e com o mínimo de risco para o
paciente.
Estudos realizados por Brito et al.48 atentaram-se a tolerabilidade da
isotretinoína em pacientes que faziam tratamento para a acne. O estudo
31
contemplou 150 pacientes, sendo estes submetidos a avaliações clínicas e
laboratoriais após um mês e a cada três meses até o final do tratamento. Os
parâmetros analisados mostraram variações discretas, principalmente
quando avaliadas as enzimas hepáticas. Os níveis de colesterol e suas
frações e fosfatase alcalina também tiveram variações insignificantes. Já os
níveis de triglicerídeos apresentaram variações relevantes, corroborando
com o que já é encontrado na literatura. Nenhum paciente teve que
suspender o tratamento ou alteração da dose do fármaco. Pode-se concluir
que a isotretinoína é um medicamento seguro e proporciona excelente
resultado.
Borges et al.49 avaliaram os efeitos da isotretinoína oral sobre o perfil
lipídico e a lesão hepatocelular dos pacientes com acne vulgar na população
de Alagoas. O estudo transversal atentou-se a revisão de 721 prontuários de
pacientes que faziam o uso do fármaco e continha dados sobre os níveis de
colesterol total e frações, triglicerídeos e as enzimas hepáticas de cada
indivíduo antes e depois do tratamento. Foi verificado que dentre os
pacientes avaliados, 15,27% apresentaram elevações nos níveis de
triglicerídeos, 19,71% hipercolesterolemia, 12,55% elevação de ALT e 3,26%
evoluíram com aumento de AST. No entanto, mesmo após ter sido
encontrado um aumento relativo nas taxas séricas lipídicas e das enzimas
hepáticas nos pacientes que se submeteram ao tratamento, apenas um
pequeno número de pacientes desenvolveu níveis sanguíneos que levaram
a descontinuidade do tratamento ou diminuição da dose do fármaco. Isto
corroborou com a segurança da terapia se avaliada periodicamente,
demonstrando assim a capacidade deste medicamento em solucionar o
problema da acne nesta população.
No início de 2013, Bergler-Czop e Wcisto50 a fim de avaliar os
benefícios da isotretinoína, agruparam 155 pacientes com diferentes formas
clínicas da acne. Eles foram submetidos a testes laboratoriais como,
avaliação do perfil hepático (ALT e AST) e perfil lipídico (colesterol total e
frações acompanhado dos triglicerídeos) dosagem de glicemia de jejum,
amilase
e
citocinas
pró-inflamatórias
(interleucina-α,
interlecina-1β,
32
interleucina-8 e fator de necrose tumoral-α) antes e depois da administração
da isotretinoína oral. O uso dos testes imunoenzimático (ELISA) permitiu
verificar uma diminuição considerável dos níveis de IL-1α, IL-1β e TNF-α
após o uso do medicamento. Tais achados confirmaram o potencial antiinflamatório do medicamento e a melhora do quadro clínico destes
pacientes.
Kotori51 avaliou a eficácia de baixas doses de isotretinoína em
pacientes com acne. O estudo foi prospectivo, e contemplou 50 pacientes de
ambos os sexos divididos em dois grupos com faixa etária de 12 a 20 anos
(grupo 1) e de 21 a 35 anos (grupo 2), que estavam sob tratamento de acne
moderada, com administração de 20 mg/dia, ou seja, cerca de 0,3-0,4 mg/kg
por dia, durante 3 meses. Os pacientes passaram por avaliações clínicolaboratoriais com intervalos de 2 a 2 meses. Foi observado cura da acne em
90,8% dos pacientes do grupo 1 e 89,6% do grupo 2. Os casos de recidiva
foram encontrados em 3,9% e 5,9%, nos grupos mencionados acima
respectivamente. Dados laboratoriais revelaram que apenas 4,2% do total
dos pacientes apresentaram níveis lipídicos séricos maiores que valores de
referência. E 4,8% destes apresentaram elevação das enzimas hepáticas.
Assim, foi concluído que o tratamento com baixas doses de isotretinoína é
eficaz no tratamento de acne moderada, o que permite diminuir os efeitos
colaterais indesejáveis causados pelo medicamento, já que essas
complicações são dose-dependentes.
Estudos comprovaram que 20% dos pacientes que fazem uso da
isotretinoína apresentam elevações nos níveis séricos de colesterol. Os
níveis de LDL e triglicerídeos tendem a aumentar e o níveis de HDL a
diminuir, isso devido a um aumento da absorção de gordura durante a dieta,
o que resulta em alterações dos níveis de quilomícrons, aumento da síntese
do colesterol e triglicerídeos no fígado e alterações no metabolismo do
LDL44,52. Os valores séricos devem ser avaliados dentro de 2 a 4 semanas
sem orientação dietética inicialmente. Estima-se que a normalização ocorra
somente com o término do tratamento52. No entanto, se os valores não se
aproximarem aos de referência, é aconselhável modificar os hábitos
33
alimentares com prescrição de dieta. Caso o valor do colesterol ultrapasse
300 mg/dl deve ser realizada uma redução da dosagem da droga e
monitorização frequente com exames laboratoriais. Se o valor do colesterol
ultrapassar 400 mg/dl o tratamento deverá ser interrompido 5,53. O tratamento
com isotretinoína deve ser excluído em casos de pacientes que antes do
tratamento apresentarem alteração no metabolismo de gorduras com valores
de triglicerídeos maiores de 500 mg/dl53,54.
Nos dois primeiros meses de tratamento também é comum
encontrarmos aumento das transaminases hepáticas em pacientes que
fazem o uso da isotretinoína, mas esses parâmetros não devem permanecer
alterados após este período. As alterações nas transaminases hepáticas são
descritas em 5 a 35% dos pacientes sendo essas anormalidades reversíveis
após a interrupção do tratamento49. Uma atenção especial deve ser dada a
pacientes que apresentarem maior risco de hepatotoxicidade como o
consumo
de
álcool,
doenças
hepáticas
antecedentes
e
terapia
medicamentosa concomitante55,56. Não se sabe qual o mecanismo exato
para que essas alterações ocorram. Acredita-se que os ácidos retinóides
livres alterem a síntese de glicoproteínas ou a expressão genômica
acarretando em lesões na membrana celular dos hepatócitos56.
Assim, exames laboratoriais devem ser solicitados a fim de se obter
informações sobre a resposta terapêutica dos pacientes. E é importante
ressaltar que as alterações laboratoriais citadas nos diferentes estudos são
predominantemente benignas, visto que permanecem dentro dos limites
permitidos na maioria dos indivíduos. No caso de haver alterações
significativas,
o
medicamento
deverá
ser
suspenso
até
normalização ou procurar outros métodos para tratar a doença57.
que
haja
Conclusão
35
5. Conclusão
Após a seleção minuciosa de alguns artigos que abordavam os
benefícios da isotretinoína na patologia da acne, o uso deste medicamento
permanece como a melhor forma de tratamento, sendo de fato seguro
quando bem utilizado e acompanhado periodicamente.
Referências
37
6. REFERÊNCIAS
1. Zouboulis CC, Eady A, Philpott M, Goldsmith LA, Orfanos C, Cunliffe WC
et al. What is the pathogenesis of acne? Exp Dermatol. 2005;14:143–52
2. Right Diagnosis from healthgrades [Internet]. [place unkown]: Health
Grades Inc.; c2014. [updated 2015 Aug 13; cited 2016 Feb 18]. Statistics by
Country
for
Acne;
[about
1
screens].
Available
from:
http://www.rightdiagnosis.com/a/acne/stats-country.html.
3. Sampaio SAP, Rivitti E. Foliculoses. São Paulo: Artes Médicas; 2007.
4. Jappe UTA. Pathological mechanisms of acne with special emphasis on
propionibacterium acnes and related therapy. Acta Derm Venereol. 2003;83:
241–8
5. Costa A, Alchorne M. Fatores etiopatogênicos da acne vulgar. An Bras
Dermatol. 2008;83(5):451-9
6. Figueiredo A, Massa A. Avaliação e tratamento do paciente com acne.
Rev Port Clin Geral. 2011;27:59-65
7. Goulden V, Mcgeown CH, Cunliffe WJ. The familial risk ofadult acne: a
comparison between first-degree relatives of affected and unaffected
individuals. Br J Dermatol. 1999;141(2):297–300.
8. Gollnick H. Current concepts of the pathogenesis of acne. Drugs.
2003;63(15):1579–96.
9. Katsambas AD, Stefanaki C, Cunliffe W. Guidelines for treating acne. Clin
Dermatol. 2004;22(5):439–44.
10. Thiboutot D, Knaggs H, Gilliland K, Lin G. Activity of 5- alpha-reductase
and 17-beta-hydroxysteroid dehydroge nase in the infrainfundibulum of
subjects with and with out acne vulgaris. Dermatology. 1998;196(1):38-42.
11. Thiboutot DM. Regulation of human sebaceous glands. J Invest
Dermatol. 2004;123(1):1-12.
12. Yarak S, Bagatin E, Hassun KM, Parada MOAB, Talarico Filho S.
Hiperandrogenismo e pele: síndrome do ovário policístico e resistência
periférica à insulina. An Bras Dermatol. 2005;80(4):395-410.
38
13. Uribe LFU, Cabezas AM, Molina MTC. Glândulas sebáceas y acne.
Dermatología. 1986;2:22-4.
14. Green SC, Stewart ME, Downing DT. Variation in sebum fatty acid
composition among adult humans. J Invest Dermatol. 1984 Aug;83(2):114-7.
15. Ikaraocha CI, Taylor GOL, Anetor JI, Onuegbu JA. Pattern of skin surface
lipids in some south-western Nigerians with acne vulgaris. West Afr J Med.
2004 Jan- Mar;23(1):65-8.
16. Summerly R, Yardley HJ, Raymond M, Tabiowo A, Ilderton E. The lipid
compositon of sebaceous glands as a reflection of gland size. Br J Dermatol.
1976;94(1):45-53.
17. Honeyman J. Comedogénesis. Rev Chil Dermatol. 2001;17:69-79.
18. Plewig G, Fulton JE, Kligman AM. Cellular dynamics of comedo formation
in acne vulgaris. Arch Dermatol Forsch. 1971;242(1):12-29.
19. Rosenfield RL, Kentsis A, Deplewski D, Ciletti N. Rat prepucial sebocyte
differential involves peroxisome proliferator-actived receptors. J Invest
Dermatol. 1999;112(2):226-32.
20. Burton JL. Dietary fatty acids and inflammatory skin disease. Lancet.
1989 Jan;1(8628):27-31.
21. Guy R, Kealey T. Modelling the infundibulum in acne. Dermatology.
1998;196(1):32-7.
22. Ingham E, Eady EA, Goodwin CE, Cove JH, Cunliffe WJ. Pro
inflammatory levels of interleukin-1a-like bioactivity are present in the
majority of open comedones in acne vulgaris. J Invest Dermatol. 1992
Jun;98(6):895-901.
23. Horrobin DF. Essential fatty acids in clinical dermatology. J Am Acad
Dermatol. 1989 Jun;20(6):1045-53.
24. Figueiredo A, Massa A, Picoto A, Soares AP, Basto AS, Lopes C et al.
Avaliação e tratamento do doente com acne – Parte I. Rev Port Clin
Geral.2011;27:59-65.
25. Holland KT. Microbiology of acne. In: Cunliffe WJ, ed. Acne. London:
Martin Dunitz; 1989. p. 178 – 210
39
26. McGinley KJ, Webster GF, Ruggieri MR, Leyden JJ. Regional variations
in the density of cutaneous propionibacteria: correlation of Propionibacterium
acnes populations with sebaceous secretions. J Clin Microbiol. 1980
Nov;12(5):672-5.
27. Bojar RA, Holland KT. Acne and propionibacterium acnes. Clin Dermatol.
2004 Sep-Oct;22(5):375-9.
28. Nordstrom NK, Noble WC. Application of computer taxonomic techniques
to the study of cutaneous Propionibacteria and skin-surface lipid. Arch
Dermatol. 1985;278(2):107-13
29. Webster GF, Leyden JJ, Musson RA, Douglas SD. Susceptibility of
Propionibacterium acnes to killing and degradation by human neutrophils and
monocytes in vitro. Infect Immun 1985;49(1):116–21
30. Misery L. Consequences of psychological distress in adolescents with
acne. J Invest Dermatol. 2011 Feb;131(2):290-2.
31. Kellett SC, Gawkrodger DJ. The psychological and emotional impact of
acne and the effect of treatment with isotretinoin. Br J Dermatol.
1999;140(2):273-82.
32. Garrie SA, Garrie EV. Anxiety and skin diseases. Cutis. 1978
Aug;22(2):205-8.
33. Niemeier V, Kupfer J, Demmelbauer-Ebner M, Stangier U, Effendy I,
Gieler U. Coping with acne vulgaris: evaluation of the chronic skin disorder
questionnaire in patients with acne. Dermatology. 1998;196(1):108-15.
34. Sayar K, Ugurad I, Kural Y, Acar B. The psychometric assessment of
acne vulgaris patients. Dermatol Psychosom. 2000;1(2):62-5.
35. Picon PD, Gadelha, MIP, Beltrame A. Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas: Acne grave. Portaria SAS/MS no 143, de 31 de março de
2010. In: Ministério da Saúde (BR). Protocolos Clínicos e Diretrizes
Terapêuticas. Brasília: Ministério da Saúde; 2010. p. 20-36.
36. Cajueiro EDS, Bringel L, Lima R, Partata AK. Isotretinoína e suas
propriedades farmacológicas. Revista Científica do ITPA. 2014 Jan;7(1):116.
40
37. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, Dréno B, Kang S, Leyden JJ, et al.
New insights into the management of acne: an update from the Global
Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J Am Acad Dermatol.
2009;60(5 Suppl):S1-50.
38. Sampaio SAP, Bagatin E. Experiência de 65 anos no tratamento da acne
e de 26 anos com isotretinoína oral. An. Bras. Dermatol. 2008;83(4):361–7.
39. Mies S, Alfieri Júnior F. Anatomia e fisiologia do fígado. In: Kalil AN,
Coelho J, Straus E, orgs. Fígado e vias biliares – clínica e cirurgia. Rio de
Janeiro: Editora Revinter; 2001. p. 3-10.
40. Shinoni MI. Fisiologia hepática. Gaz Méd. Bahia. 2006;76:(1):5-9.
41. Katzung BG. Farmacologia básica e clínica. 6a ed. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan; 1998.
42. Diniz DGA, Lima EM, Antoniosi Filho NR. Isotretinoína: perfis
farmacológico, farmacocinético e analítico. Rev Bras Cienc Farm.
2002;38(4):415-30.
43. Oliveira HTR. Efeito da Isotretinoína no reparo de defeitos ósseos em
calota craniana - estudo em ratos [tese]. Porto Alegre: Pontifícia
Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Faculdade de Odontologia;
2009.
44. De Marchi MA, Maranhão RC, Brandizzi LI, Souza DR. Effects of
isotretinoin on the metabolism of triglyceride-rich lipoproteins and on the lipid
profile in patients with acne. Arch Dermatol Res. 2006;297(9):403-8.
45. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria nº 344, de 12
de maio 1998. Aprova o Regulamento Técnico sobre substanciais e
medicamentos sujeitos a controle especial. Portal da Anvisa. Brasilia: 1998.
Disponivel
em:
<
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c7e4880474597069f52df3fbc4c
6735/portaria_344.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 03 jan. 2016.
46. Leite Junior AC, Leite AC. Benefícios da isotretinoína no tratamento da
acne nódulo-cística em pacientes hiperandrogênicas devido à Síndrome do
Ovário Policístico. Med Cutan Iber Lat Am. 2005;33(5):211-8.
41
47. Silva Júnior ED, Sette IMF, Bélem LF, Janebro DI, Pereira GJS,
Jahamunna AAB, et al. Isotretinoína no tratamento da acne: riscos x
benefícios. Rev Bras Farm. 2009;90(3):186-9.
48. Brito MFM, Galindo JCS, Santos JB, Sant´Anna IP, Rosendo LHPM.
Avaliação dos efeitos adversos clínicos e alterações laboratoriais em
pacientes com acne vulgar tratados com isotretinoína oral. An Bras
Dermatol. 2010;85(3):331-7.
49. Borges MB, Ribeiro RKB, Costa FPP, Cavalcante JC. Avaliação
laboratorial do perfil lipídico e testes de lesão hepatocelular em pacientes
com acne vulgar sob uso de isotretinoína oral. Rev Bras Clin Med.
2011;9(6):397–402.
50. Bergler-Czop B, Brzezińska-Wcisło L. Pro-inflammatory cytokines in
patients with various kinds of acne treated with isotretinoin. Postepy
Dermatol Alergol. 2014;31(1):21-8.
51. Kotori MG. Low-dose Vitamin “A” Tablets-treatment of Acne Vulgaris.
Med Arch. 2015;69(1):28–30.
52. McLane J. Analysis of common side effects of isotretinoin. J Am Acad
Dermatol. 2001;45(5):S188-94.
53. Altman RS, Altman LJ, Altman JS. A proposed set of new guidelines for
routine blood tests during isotretinoin therapy for acne vulgaris. Dermatology.
2002;204(3):232-5.
54. Ministério da Saúde (BR), Secretaria de Assistência à Saúde. Protocolo
clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento da acne: Isotretinoína oral.
Brasília: Ministério da Saúde; 2001.
55. Chivot M. Retinoid therapy for acne. A comparative review. Am J Clin
Dermatol. 2005;6(1):13-9.
56. Zane LT, Leyden WA, Marqueling BA, Manos MM. A population-based
analysis of laboratory abnormalities during isotretinoin therapy for acne
vulgaris. Arch Dermatol. 2006;142(8):1016-22.
57. Fox LP, Merk HF, Bickers DR. Farmacologia dermatológica. In:
Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. Rio de Janeiro:
McGraw Hill; 2007. p. 522-5.
Anexos
44
7. ANEXOS