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Minerando Padrões em estruturas de proteínas :
Um estudo da família das serino protease
Cristina Ribeiro
1- Contexto
HANS NEURATH foi um dos primeiros cientistas a reconhecer que as proteases não
atuam somente como enzimas digestivas, mas empenham numerosas outras funções no
organismo. Proteases têm um tipo de relação ‘berço-ao-túmulo’ com as proteínas. Elas
assistem o nascimento removendo os resíduos de metionina iniciais. Elas participam na
entrega em um destino apropriado pela remoção dos peptídeos sinais. Na morte elas
convertem tanto as proteínas exógenas (digestão de alimentos) quanto as endógenas em
aminoácidos, os quais são utilizadas para a síntese de novas proteínas. Entretanto, a maior
interação das proteínas com as proteases acontecem em sua vida adulta. O processamento de
proteínas controla numerosas atividades do tipo ‘liga’ e ‘desliga’ e essas atividades por sua
vez, são responsáveis por uma grande faixa de fenômenos biológicos como coagulação
sanguínea, dissolução de coágulos, ação de hormônios, penetração das camadas interna do
óvulo pelo espermatozóide, diferenciação, morte celular e apoptose (Neurath, 1989).
Proteinases são classificadas atualmente de acordo com seus mecanismos catalíticos.
Mais recentemente, tem se sugerido que essa classificação por tipos catalíticos seja estendida
para uma classificação por famílias baseada nas relações evolutivas das proteases (Rawlings
& Barrett, 1993) que está disponível no banco de dados SwissProt
(http://weww.ebi.ac.uk/swissprot/).
Existem hoje quatro classes mecanísticas reconhecidas: proteinases aspárticas,
proteinases cisteínicas, metaloproteinases e serino proteases. Além destas quatros classes
mecanísticas, existe ainda uma seção da nomenclatura das enzimas que é destinada para
proteases cujo mecanismo catalítico ainda não tem sido identificado. Neste projeto iremos
estudar somente as serino proteases.
As serino proteases compreendem duas famílias distintas. A família da quimotripsina,
a qual inclui as enzimas de mamíferos como quimotripsina, tripsina, elastase, calicreína,
trombina, etc.; e a família da subtilisina, a qual inclui as enzimas de bactéria (como a
subtilisina). A estrutura 3D geral, é diferente nas duas famílias, mas elas possuem a mesma
geometria para o sítio ativo e por isso a catálise se dá pelo mesmo mecanismo. As serino
proteases exibem diferentes especificidades por substrato o que está relacionado com as
substituições de aminoácidos nos vários subsítios das enzimas. Três resíduos, os quais
formam a chamada tríade catalítica, são essenciais no processo catalítico: His 57, Asp 102 e
Ser 195 (seguindo a numeração do quimotripsinogênio).
A elucidação da proteína tridimensional é vista hoje como o maior passo para o
entendimento da base molecular de uma função biológica. Entretanto o conhecimento da
estrutura pode não ser o suficiente, para entender o mecanismo da função, porque a função
biológica frequentemente depende da conformação dinâmica. A função das proteínas está
associada com uma seqüência particular ou motivos estruturais, e a identificação de padrões
funcionais e seu papel dentro da dinâmica da proteína requerem uma adicional analise de
dados. A analise da seqüência e da estrutura da proteína frequentemente revela padrões
comums (FP – Frequent Patterns) associado com a função biológica .
2
2- Objetivo
Este trabalho poderá fornecer um bom entendimento das características moleculares
que afetam a função catalítica, e em particular, a importância da flexibilidade dos resíduos.
Ele também poderá identificar resíduos conservados nas subfamílias da serino protease ,
baseados em características bioquímicas geométricas e dinâmicas.
3- Descrição
A abordagem deste trabalho apresenta uma ferramenta para detectar padrões
funcionais, o que proporciona uma co-relação entre estrutura da proteína, dinâmica e função, e
ele descreve uma nova abordagem para descobrir FPs em famílias de proteínas baseado em
características bioquímicas, geométrica e dinâmica. Sem qualquer conhecimento adquirido a
priori esse método pode descobrir FPs para cada tipo de aminoácido e identificar os resíduos
conservados nas subfamílias de proteases.
Primeiramente iremos selecionar um conjunto de proteínas para ser usado na nossa
pesquisa, depois iremos extrair os resíduos importantes baseados em características
bioquímicas, geométrica e dinâmica. Posteriormente iremos usar o algoritmo Apriori de
mineração de dados para encontramos os padrões mais relevantes e assim identificaremos os
resíduos conservados que serão classificados pelo nível de sua interconectividade na estrutura
3D.
4- Plano de atividades
Estudo do algoritmo de mineração de dados Apriori
 Estudo dos trabalhos publicados sobre descoberta de padrões com algoritmos baseados
em mineração de dados;
Selecionar um conjunto de dados
 Selecionar um conjunto de proteínas, serino proteases e suas subfamílias (PDB –
Protein Data Bank, UniProt );
 Levantamento bibliográfico das serino proteases;
 Consultar bancos de dados que caracterizam estruturas similares , CSA (Catalytic Site
Atlas), WEBFEATURE, PINTS (Patterns in Non-homologous Tertiary Structures) e
TRYLOGY;
Implementação do algoritmo
 Implementar o algorimto a Apriori;
 Aplicar o algoritmo ao conjunto de dados selecionados;
 Identificar aqueles resíduos conservados que participam das FPs encontradas;
 Classificar os resíduos conservados de acordo com sua interconectividade 3D;
Visualização dos resíduos conservados
 Mostrar na estrutura tridimensional onde esses resíduos conservados estão localizados;
3
5- Cronograma
Março/2007
Levantamento
bibliográfico e
estudo das técnicas
de mineração de
dados-algoritmo
Apriori
Abril/2007
Levantamento
bibliográfico sobre
serino protease e
suas subfamílias.
Maio/2007
Junho/2007
Selecionar serino
Selecionar serino
proteases a partir
proteases a partir
dos bancos de
dos bancos de
dados existentes,
dados existentes,
e estudar os
e estudar os
bancos que
bancos que
caracterizam
caracterizam
proteinas PDB,
proteinas PDB,
CSA (Catalytic
CSA (Catalytic
Site Atlas),
Site Atlas),
WEBFEATURE,
WEBFEATURE,
PINTS (Patterns
PINTS (Patterns
in Nonin Nonhomologous
homologous
Tertiary
Tertiary
Structures) e
Structures) e
TRYLOGY
TRYLOGY
Julho/2007
Implementação do
algoritmo Apriori.
Agosto/2007
Implementação do
algoritmo Apriori.
Novembro/2007
Desenvolvimento do
sistema de
visualização dos
resíduos
conservados.
Dezembro/2007
Desenvolvimento do
sistema de
visualização dos
resíduos
conservados.
Setembro/2007
Comparação dos
resultados entre as
subfamilias.
Janeiro/2008
Preparação de um
artigo com os
resultados do
projeto.
Outubro/2007
Comparação dos
resultados entre as
subfamilias.
Fevereiro/2008
Finalização e
submissão do artigo;
Escrita de relatório
de iniciação
científica.
6- Bibliografia
NEURATH, H. Proteolytic processing and physiological regulation. Trends Biochem. Sci 14,
p.268-71, 1989.
RAWLINGS, N. D. & BARRETT, A. J. Evolutionary families of peptidases Biochem. J., 290,
p.205-218, 1993.
LEHNINGER, A. L., NELSON, D. L., COX, M. M.. Principles of biochemistry. 2.ed. New
York : Worth Publisher, 1993
GREIGHTON, T. E. Proteins: structures and molecular principles. New York : W. H.
4
Freeman and Co, 1983.
PAULING, L The Structure of Protein Molecules. Scientific American, jul 1954.
.
ANFINSEN, C.B. Principles that govern the folding of protein chains. Science, v. 181, p.223230, 1973
RICHARDS, F. M. The Protein folding problem. Scientific American, p.34-41, jan. 1991
CHEN, S.C., BAHAR, I. Mining frequent patterns in protein structures: a study of protease
families. Bioinformatics. 2004 Aug 4;20 Suppl 1:I77-I85.
NESHICH, G., MANCINI, A.L., YAMAGISHI, M.E., KUSER, P.R., FILETO, R., PINTO,
I.P., PALANDRANI, J.F., KRAUCHENCO, J.N., BAUDET, C., MONTAGNER, A.J.,
HIGA, R.H. STING Report: convenient web-based application for graphic and tabular
presentations of protein sequence, structure and function descriptors from the STING
database. Nucleic Acids Res. Jan 1;33 Database Issue:D269-74, 2005.
LASKOWSKI Jr, M. & KATO, I. Protein inhibitors of proteinases. Annu Rev. Biochem., 49,
p.593-626, 1980.
LASKOWSKI Jr, M., QASIM, M. A. & STEPHEN, M. L. Protein – Protein recognition
(KLEANTHOUS, C., HAMES, B. D. & GLOVER, D. M., eds), Oxford University Press New
York, p.228-79, 2000
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