Hipnóticos e Ansiolíticos - ICB-USP

DROGAS HIPNÓTICAS
CURSO DE PSICOLOGIA
CLARICE GORENSTEIN
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Hipnóticos
• conceito: fármacos cuja ação principal é induzir
e manter o sono
• características: induzem um estado de
consciência que é semelhante, mas não idêntico,
ao sono fisiológico, do qual o indivíduo é
facilmente acordado
Sono normal
• estado comportamental reversível, distinto da
vigília, com
reatividade aos estímulos e alterações
comportamentais específicas
• padrão polissonográfico: sono REM e NREM
(estágios 1, 2, 3, 4)
Sono NREM
• EEG: ondas sincronizadas, lentas
• EOG: sem movimentos oculares rápidos
• EMG: tônus muscular < vigília
• SNA: FC, FR, PA < vigília
• Estágios: 1 a 4
• Hormonal: secreção de GH
• Mental: sem sonhos
Sono REM
• EEG: dessincronizado ~ vigília ativa
• EOG: movimentos oculares rápidos
• EMG: atonia muscular, abalos de membros
• SNA: oscilações FC, FR, PAS
• Mental: sonhos
PADRÃO DE ONDAS NO EEG
Vigília
Fusos de sono
Estágio 1
Sono REM
Estágio 2
ESTÁGIOS 1 a 4
Estágio 3
FREQÜÊNCIA
AMPLITUDE
Estágio 4
EEG
Vigília
Estágio 2
A2
EEG
A2
EOG
A2
EOG
A2
EMG
Sono delta
EEG
Sono REM
Arquitetura normal de sono no adulto
Estágio 1: 3 - 5%
Estágio 2: 45 - 55%
Sono delta (3 e 4): 20-25%
Sono REM: 20-25%
4 - 6 ciclos REM - NREM / noite
Sono delta predomina no início da noite
Sono REM predomina no final da noite
Latência de sono REM: 70 - 110’
ESTÁGIOS
DEde
SONO
DURANTE
Estágios
Sono
DuranteAaNOITE
Noite
Vigília
REM
Tempo
Principais alterações de sono
• Sonolência excessiva
• Comportamentos anormais
durante o sono
• Insônia
Principal indicação dos hipnóticos
QUADROS DE INSÔNIA
Insônia
• é um SINTOMA - incapacidade de
iniciar e/ou manter o sono
• pode significar:
– sono de má qualidade / agitado
– sono de curta duração
• sono insuficiente para manter alerta
e bem-estar físico e mental durante
o dia
Prevalência
• queixas de insônia: ~ 35% da
população (Brasil: 21 a 42%, Palma,
Anderesen, Mello, Tufik, 1997)
• principalmente em mulheres,
idosos e indivíduos de baixa renda
e baixa escolaridade
Consequências da insônia
alteração do desempenho diurno,
irritabilidade, dores musculares, etc
40% dos pacientes utilizam álcool para
indução do sono e recorrem a hipnóticos e
medicações não prescritas (over-the-counter)
aumento do risco de depressão
57% dos pacientes desenvolvem algum
quadro psiquiátrico
HIPNOGRAMA
V
REM
1
2
MICRODESPERTARES
3
4
SONO NORMAL
HIPNOGRAMA
V
REM
1
2
3
4
DESPERTAR
PRECOCE
LATÊNCIA de SONO PROLONGADA
HIPNOGRAMA
V
REM
1
2
3
4
AUMENTO DO TEMPO ACORDADO
Classificação da insônia
Período do sono em que ocorre
• inicial: dificuldade em adormecer
• intermediária: sono entrecortado com
despertares freqüentes
• terminal: despertar precoce
Classificação da insônia
Duração
• transitória - curta: < 3 semanas - geralmente
associada a situação de conflito, tensão, luto,
enfermidade, viagem aérea, procedimentos
cirúrgicos
• crônica: > 3 semanas - apnéia de sono,
mioclonias noturnas, insônia psicofisiológica
Causas da insônia
Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono (1997) lista 60
possíveis diagnósticos diferenciais como causa de insônia
• doenças clínicas (ataques noturnos de asma, doença pulmonar
obstrutiva crônica, dor )
• transtornos psiquiátricos (transtornos do humor, transtornos de
ansiedade), estresse
• alterações do ritmo circadiano
• higiene de sono inadequada
• medicamentos, uso de álcool e drogas
• distúrbios primários do sono
CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL
DOS DISTÚRBIOS DO SONO
Dissonias Intrínsecas
Insônia psicofisiológica
Insônia idiopática
Síndrome das pernas inquietas
Distúrbio dos movimentos periódicos dos
membros (mioclonias noturnas)
Síndrome da apnéia do sono (SAS central
e obstrutiva)
Tratamento da insônia
• INSÔNIA
sintoma associado a inúmeras causas,
algumas com tratamentos específicos e
com contra-indicação do uso de hipnóticos
• PRIMEIRA CONDUTA
investigação minuciosa envolvendo a
identificação dos possíveis fatores clínicos, físicos, psicofisiológicos,
psiquiátricos e sociais que possam estar alterando o sono para uma
abordagem adequada
Tratamento da Insônia
• 1. tratamentos específicos para as
diferentes etiologias
• 2. tratamentos não medicamentosos:
–
–
–
–
medidas de higiene de sono
redução do estresse
técnicas de relaxamento
terapias cognitivo-comportamentais
• 3. tratamentos medicamentosos
HIPNÓTICOS
BENZODIAZEPÍNICOS
Benzodiazepínicos
principais efeitos
– ansiolítico
– relaxante muscular
– anticonvulsivante
– sedativo-hipnótico:
nitrazepam, flurazepam,
midazolam, flunitrazepam,
temazepam, triazolam, estazolam
Sedativos-hipnóticos e ansiolíticos
Continuum of behavioral sedation
Relação dose-resposta
Coma
Barbitúricos
Efeitos no SNC
Depressão medular
Benzodiazepínicos
Anestesia
Hipnose
Sedação, desinibição,
diminuição da ansiedade
aumento de dose
Farmacocinética dos BZD
• bem absorvidos pelo TGI
• atravessam rapidamente a BHC
• atravessam a barreira placentária (risco de parto
prematuro, baixo peso e sintomas neonatais, sem potencial
teratogênico)
Wikner e cols 2007, Pharmacoepidemiol Drug Saf 16:1203-10
• ligação às proteínas plasmáticas (>90%)
Características Farmacocinéticas de BZD
% ligação
proteínas
T1/2 comp. orig.
[metabólito] (h)
Tmax (h)
Pico de
[plasmática] (h)
Clonazepam
85
18-60
1-4
1-2
Diazepam
98
20-100 [30-200]
0,5-2
1-2
Estazolam
93
10-24
2 (0,5-6)
0,5-6
77-79
10-20
0,4-0,5
0,3-3
Flurazepam
97
2,3 [40-250]
0,5-1
0,5-1
Midazolam
97
1-12 (2,5)
0,33-1
0,3-1
Nitrazepam
87
15-48
2-3
2-3
Triazolam
89
1,5-5,5
até 2
2
Flunitrazepam
Indicação clínica*
• BZD mais usados como ansiolíticos:
diazepam (protótipo), alprazolam,
bromazepam
• BZD mais usados como hipnóticos:
nitrazepam, flurazepam,
midazolam flunitrazepam,
temazepam, triazolam, estazolam
*baseia-se
principalmente nas características farmacocinéticas
Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos
BZD mais usados como ansiolíticos:
diazepam – DIAZEPAM – VALIUM - DIENPAX
alprazolam - FRONTAL
bromazepam – LEXOTAN, SOMALIUM
BZD mais usados como hipnóticos:
nitrazepam - NITRAZEPOL
flurazepam - DALMADORM
midazolam - DORMONID
flunitrazepam - ROHYPNOL
lorazepam - LORAX
triazolam - HALCION
estazolam – NOCTAL
Buspirona: BUSPAR
Zopiclone: IMOVANE
Zolpidem: STILNOX
Zaleplon: SONATA
Biotransformação dos BZD
idosos
Clordiazepóxido
Diazepam
DesmetilDesmetil
clordiazepóxido
CYP2C19
Demoxepam
Nordiazepam
Temazepam
Oxazepam
idosos
Lorazepam
idosos
Flurazepam
N-Hidroxietilflurazepam
CYP3A3/4
Triazolam
CYP3A3/4
Alprazolam
Midazolam
CYP3A3/4
N-Desalquilflurazepam
-Hidroxitriazolam
-Hidroxialprazolam
-Hidroximidazolam
3-Hidroxiderivado
C
O
N
J
U
G
A
Ç
Ã
O
P
O
R
G
L
U
C
O
R
O
N
I
D
A
Ç
Ã
O
Greenblatt e cols 1991, Clin Pharmacokinet 21:165-77
GABA
• principal mediador
inibitório
• ~ 30% das sinapses
do SNC
• projeção ubíqua
Vias GABAérgicas
Receptor GABAA - estrutura
monômero 4 hélices
5 subunidades = pentâmero
Receptor GABAA – Receptor BZD
Receptor sem agonista
Receptor sem ligante, o
canal está fechado.
Receptor com ligação do
GABA
Ligação do GABA abre o
canal, passa o cloro e
hiperpolariza a célula.
Receptor com ligação do
GABA e de benzodiazepínico
Entrada de cloro hiperpolariza a célula, o
que dificulta sua despolarização, reduzindo
a excitabilidade neural.
Benzodiazepínico
Ligação do BZ
potencializa a ação do
GABA, resultando em
maior entrada de cloro.
Canal de
cloro
GABA
REC-GABA REC-BZD
Meio
extra-celular
Membrana
do neurônio
Meio
intra-celular
Cl-
Cl-
GABA
Canal de
cloro
BZD
REC-GABA REC-BZD
Cl-
Meio
extra-celular
Membrana
do neurônio
Meio
intra-celular
Cl-
Subtipos de Receptor GABAA
Subtipo
R-BZD1
GABAA α1
% Receptores
Distribuição anatômica
~50%
ubíqua
15% – 20%
córtex, sistema límbico, medula
espinhal
< 5%
hipocampo
R-BZD2
GABAA α2
GABAA α3
GABAA α5
Rowlett e cols 2005, CNS Spectr 10:40-8
Subtipos de Receptor GABAA
Subtipo
R-BZD1
GABAA α1
Efeitos associados
sedativo e amnéstico (anticonvulsivante)
R-BZD2
GABAA α2
ansiolítico e relaxante muscular
GABAA α3
GABAA α5
efeito amnéstico
Reynolds 2008, Pharmacol Biochem Behav 90:37-42
Moduladores alostéricos positivos
agonistas totais de BZD: diazepam, midazolam, etc
Facilitam a transmissão GABAérgica
Ansiolítico
Hipnótico
Anticonvulsivante
Relaxante muscular
CURVA DOSE-RESPOSTA
A
C
B
D
ED50
ORDEM DE POTÊNCIA: A > B > C > D
ORDEM DE EFICÁCIA: A=C>B>D
Moduladores alostéricos positivos
agonistas parciais: abecarnil, imidazenil
Facilitam a transmissão GABAérgica (menos
que os agonistas totais)
ações farmacológicas semelhantes às dos BZD
menos efeitos colaterais ou adversos
Moduladores alostéricos negativos
agonistas inversos totais BZD: β-carbonilas
Diminui a transmissão GABAérgica
Ansiogênico
Convulsivante
Pró-alerta
Espasmogênico
Pró-mnéstico
Moduladores alostéricos neutros
Antagonista de BZD: flumazenil
Não altera a transmissão GABAérgica
Bloqueia os efeitos de agonistas
Bloqueia os efeitos de agonistas inversos
Atack 2003, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2:213-32
Efeitos dos BZD sobre o sono
em fenótipos normais
Efeitos dos BZD sobre o sono
em insones
latência do sono
latência do sono
latência do sono REM
latência do sono REM
N1, N3, sono REM
N1
N2
N2, N3, sono REM
despertares
despertares, WASO
tempo total de sono
(wake after sleep onset)
tempo total de sono
Efeito hipnótico vs meia-vida
compostos de
meia-vida curta
Efeito hipnótico
Concentração do hipnótico no sangue
Sonolência residual com
compostos de meia-vida longa
Concentração mínima eficaz
Meia-vida longa
22 h
6h
14 h
22h
Tempo
Sono
6h
Insônia rebote com
compostos de meia-vida curta
Efeitos anticonvulsivantes e relaxantes
musculares dos BZD
• reduzem o tônus muscular
• têm atividade anticonvulsivante
• clonazepam é relativamente mais eficaz como
anticonvulsivante do que outros BZD
• diazepam intravenoso é um eficaz bloqueador de
convulsões
Efeitos Cardiovasculares e
Respiratórios dos BZD
• sistema cardiovascular
– não afetam significativamente
• respiração
– podem causar depressão em pacientes com
problemas respiratórios (bronquite ou enfisema)
– agravam apnéia de sono
Efeitos dos BZDs sobre o desempenho psicomotor
atenção
velocidade de desempenho
tempo de reação
efeitos proporcionais às doses administradas e
relacionados às propriedades sedativas dos
compostos
cuidado ao exercer tarefas que exigem precisão de
movimentos
Buffett-Jerrott e Stewart 2002, Curr Pharm Des 8:45-58
BZDs e risco de acidentes de trânsito
Estudos experimentais: influência negativa
(dependente da concentração sanguínea), na
realização de tarefas associadas à condução de
veículos
Bramness e cols 2002, Drug Alcohol Depend 68:131-41;
Smink e cols 2008, J Forensic Leg Med 15:483-8
Uso agudo: BZDs prejudicam a condução segura
BZDs e risco de acidentes
Estudos epidemiológicos: resultados controversos
na associação entre uso de BZs e risco de
envolvimento em acidentes.
Smink e cols 2010, CNS Drugs 24:639-53
Charlson e cols 2009, Pharmacoepidemiol Drug Saf 18:93-103
Uso crônico: pode haver desenvolvimento de
tolerância aos efeitos sedativos.
Efeitos dos BZD sobre a memória
não alteram:
memória retrógrada (memória anterior ao BZD)
memória de curto-prazo
memória semântica (conhecimentos) ou a
memória de procedimento (habilidades)
Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8;
Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94
Efeitos dos BZD sobre a memória
Amnésia anterógrada - memória episódica
(aquisição de informações pós BZD)
Medicação pré-anestésica: amnésia de eventos
associados com a cirurgia
Curran 1991, Psychopharmacol 105:1-8;
Lister 1985; Neurosci. Biobehav Rev 9:87-94
Efeitos variáveis sobre a memória implícita
(memória não consciente) (lorazepam)
Curran e Gorenstein 1993, Int Clin Psychopharmacol 8:37-42;
Giersch e cols 2010, Pharmacol Ther 126:94-108
Efeitos dos BZD sobre a memória
Efeitos crônicos: disfunção cognitiva, sem
alterações neuroanatômicas.
Descontinuação: melhora de desempenho,
embora alguns déficits são mais persistentes.
Gorenstein e cols 1995 J Psychopharmacol 9:313-8;
Stewart 2005, J Clin Psychiatry 66 Suppl 2:9-13;
Beracochea 2006, ScientificWorldJournal 6:1460-5
Efeitos indesejáveis dos BZD
BZDs de meia-vida longa: Efeitos residuais - cansaço,
sonolência, e torpor na manhã seguinte
Idosos: prejuízos cognitivos, de despenho motor e
risco aumentado de quedas e acidentes
Woolcott et al 2009, Arch Intern Med 169:1952-60
BZDs de meia-vida curta:
insônia de fim de noite e ansiedade durante o dia
insônia rebote: piora nos parâmetros de sono após
descontinuação
Efeitos indesejáveis dos BZD
Efeitos mais raros:
ganho de peso, erupções cutâneas. prejuízo da
função sexual, irregularidades menstruais,
anormalidades sanguíneas
Reações paradoxais (menos do que 1% dos pacientes):
liberação emocional, loquacidade, excitação,
agitação, irritabilidade e agressividade, reações
paranóides, estados confusionais
Mancuso e cols 2004, Pharmacotherapy 24:1177-85
Interações medicamentosas dos
benzodiazepínicos
Não relevantes
Anticoagulantes
Anestésicos e bloq.neuromusculares
Anestésicos locais
Possivelmente relevantes
Anorexígenos
Betabloqueadores
Relevantes
Antidepressivos tricíclicos (TCA)
Etanol
Antiácidos
Barbitúricos
Neurolépticos
Anticolinérgicos
Inibidores da MAO
Antiinflamatórios não hormonais
Hormônios esteroides
Probenecida
Xantinas
Digoxina
Anticonvulsivantes
Inib. recaptura de serotonina (ISRS)
Dissulfiram
Bloqueadores H2
Opioides
Antibióticos (macrolídeos rifampicina
cetoconazol)
Toxicidade dos BZD
•
aguda - superdosagem
(suicídio): sono prolongado sem profunda
depressão respiratória ou do sistema
cardiovascular
• tratamento: antagonista flumazenil
• casos fatais são raros com BZD
• depressão respiratória grave em combinação com
álcool e outras drogas
Tolerância aos efeitos dos BZD
• tolerância diferencial:
rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico
• funcional (farmacodinâmica)
Tolerância
GABA
GABA + BZD
GABA + BZD
Extracelular
Intracelular
Sem BDZ
BZD Agudo
BZD Cronico
Abuso e Dependência de BZD
Potencial de abuso: principalmente em indivíduos com
história de dependência e pacientes ansiosos graves
Lader 1994, Addiction 89:1413-8
Síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso por
mais de um ano
Drogas de meia-vida curta maior propensão a exibir
síndrome de abstinência (protraída meia-vida longa)
Síndrome de Abstinência
Quadro clínico da abstinência é pouco específico
• irritabilidade, agitação, insônia (diferencial importante com
retorno da ansiedade)
• tremor, sudorese, palpitações, náusea, letargia, cefaléia,
dor/tensão muscular, aumento da sensibilidade para a luz e
sons, parestesias, cãibras, convulsões
Hipnóticos não-benzodiazepínicos
Zopiclona
Zolpidem
Zaleplom
Eszopiclona
Indiplon
Zopiclona
(ciclopirrolona)
• liga-se aos receptores BZD1 (GABAA subunidade alfa-1)
• pico de absorção: 0,5-1,5 h
• meia-vida de eliminação: 3,5-6 h
• efeitos colaterais: sonolência, fadiga, irritabilidade,
cefaleia e amnésia, boca seca e gosto amargo na boca
• prejuízo da habilidade de dirigir dependente da
concentração
Gustavsen e cols 2009, Accid Anal Prev 41: 462-6
Zopiclona vs BZDs
• Superior aos BZDs quanto a tolerância e dependência
• Menos insônia rebote
• Pouca ou nenhuma sonolência residual na manhã
seguinte, semelhante a de BZDs de meia-vida curta
• Não produz déficits de memória nem amnésia
anterógrada
Montplaisir e cols 2003, Hum Psychopharmacol Clin Exp 18: 29–38
Zolpidem
(imidazopiridina)
• liga-se aos receptores BZD1 (GABAA subunidade alfa-1)
• efeito antagonizado por flumazenil
• efeito hipnótico semelhante ao de BZDs (menos ansiolítico,
anticonvulsivante; relaxante muscular)
• início de ação: 30 min-2 h
• pico máximo de concentração: 2-3 h
• meia-vida de eliminação: 3 h (2,5-5 h)
• biotransformação: CYP3A4
Zolpidem
(imidazopiridina)
•
sono de ondas lentas (N3)
• pouco efeito no sono REM (doses altas suprimem REM)
• pouca insônia rebote, ansiedade ou sedação matinal
• baixa propensão para potencial de abuso, dependência,
sintomas de abstinência e tolerância
• depressão respiratória com altas doses
• relatos de alimentação e confusão durante a noite
Hipnóticos
Benzodiazepínicos:
Midazolam, Flunitrazepam, Flurazepam e outros
Não-benzodiazepínicos:
Pirazolopirimidina [Zaleplon]
Imidazopirimidina [Zolpidem]
Ciclopirrolona [Zopiclona]
Outras substâncias com propriedades hipnóticas:
barbitúricos, hidrato de cloral, antidepressivos,
antipsicóticos, anti-histamínicos, melatonina,
produtos naturais (valeriana, passiflora)
Uso crônico dos BZD
• prejuízos cognitivos ?
• prejuízos psicomotores ?
• tolerância
• dependência
Tolerância aos efeitos dos BZD
• tolerância diferencial:
rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico
• funcional (farmacodinâmica)
Dependência de BZD
síndrome de abstinência em 50% de pacientes em uso por
mais de um ano
drogas de meia-vida curta tem mais propensão a exibir
síndrome de abstinência (meia-vida longa, a síndrome de
abstinência é protraída)
Quadro clínico da abstinência é pouco específico
• irritabilidade, agitação, insônia (diferencial importante
com retorno da ansiedade)
• tremor, sudorese, palpitações, náusea, letargia, cefaléia,
dor/tensão muscular, aumento da sensibilidade para a
luz e sons, parestesias, cãibras, convulsões
Usos Clínicos dos BZD
• hipnótico
• ansiolítico
• sedação: medicação pré-anestésica
• síndrome de abstinência de álcool
• anticonvulsivante
• relaxante muscular: espasmo muscular crônico e
espasticidade
Indicação dos hipnóticos na insônia
Insônia
Transitória
e de curta duração
Crônica
Tratamento
importante indicação
dose mínima eficaz
período limitado de uso (< 4 semanas)
tratamento da causa primária
auxiliar no início de outros tratamento
uso intermitente se possível
dose mínima eficaz
período limitado de uso (<4 semanas?)
A INDICAÇÃO DOS HIPNÓTICOS É LIMITADA
TRATAMENTO DA
ANSIEDADE
Ansiedade
• reposta universal diante da antecipação de um
perigo, estresse ou conflito
• propulsora do desenvolvimento e preservadora
da vida
• é patológica quando desproporcional à situação
que a desencadeia, ou quando não existe uma
ameaça real
Ansiedade: sinais e sintomas
• sinais
– tremores, tontura, hiperatividade autonômica
(taquicardia, sudorese, cólicas abdominais)
• sintomas
– tensão, medo, preocupação, falta de
concentração
Consequências da Ansiedade
• prejuízo na qualidade de vida
– comprometimento do funcionamento ocupacional e
social, relações interpessoais
• transtornos psiquiátricos (ex. depressão)
• abuso de substâncias (álcool, BZD, analgésicos,
relaxantes musculares)
Ansiedade Generalizada
(DSM-IV, 1994)
durante pelo menos 6 meses
•
•
•
A. ansiedade e preocupação excessiva ocorrem na maior parte do tempo
(trabalho, escola)
B. dificuldade em controlar a preocupação
C. ansiedade e preocupação associada com 3 ou + dos sintomas, alguns a
maior parte do tempo:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
inquietação, nervosismo
cansaço
dificuldade de concentração ou “brancos” na mente
irritabilidade
tensão muscular
distúrbio de sono (insônia)
D. o foco da ansiedade e preocupação não se restringe a aspectos associados
a outros transtornos psiquiátricos
E. ansiedade, preocupação ou sintomas físicos prejudicam significativamente
o funcionamento
F. os sintomas não se relacionam a efeitos provocados por drogas ou
condições clínicas
Tratamento da ansiedade
Adequado ao tipo de transtorno
•
•
•
•
Benzodiazepínicos
Agonistas parciais de BZD
Agonistas 5-HT1A
Antidepressivos (tricíclicos, IMAO, ISRS,
IRSNa)
• Antagonistas 2-adrenérgicos
• Outros