Orexígenos e anorexígenos

OREXÍGENOS E ANOREXÍGENOS
Prof. Dr. Lucélio Bernardes Couto
Obesidade e mortalidade - IMC
2.8
Risco 2.6
Relativo
2.4
De morte
2.2
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
18.5 18.5- 20.5- 22.0- 23.5- 25.0- 26.5- 28.0- 30.0- 32.0- 35.020.4 21.9 23.4 24.9 26.4 27.9 29.9 31.9 34.9 39.9
Homens
IMC (BM I)
Mulheres
40
Fatores sócio-culturais
Linha de tendência do IMC de Vencedoras do
Concurso Miss America
24
IMC, Kg/m²
23
22
21
20
19
18
17
16
15
•
•
•
Linha de tendência
• • ••• •
• •
• •••• •
•
•
•• • • •
•
• •
•
•
•
•
• • • • • • •• •
•
Linha de base para
•
OMS considerar
subnutrição (18.5)
1920 1930
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Ano do Concurso
•
•
Hipotálamo e regulação da saciedade
Hipotálamo lateral (HL)
Estimulação – ingestão
Lesão - anorexia
Hipotálamo
ventromedial (VHM)
Neurotransmissores no SNC:
Estimulação – saciedade
Lesão – ingestão excessiva
e ganho de peso
• ↑ Catecolaminas, serotonina,
histamina e Ach
- ↓ingestão e emagrecimento
Hipotálamo
paraventricular (PVH) –
Estimulação – saciedade;
modulação
• Neuropeptídeo Y - ↑ ingestão de
carbohidrato – inibição pela leptina
OREXÍGENOS
Álcool
Baixas concentrações (5%): hipoglicemiante
modesto estimulante do apetite e de enzimas gástricas
Riscos:
Acima de 20 % - dano agudo ao estômago
Tolerância e dependência
Efeitos estimulantes centrais em baixas doses
Efeitos inibitórios centrais em elevadas doses
Interações medicamentosas
Orexígenos – histórico
Biotônico Fontoura (Cândido Fontoura – 1905)
9,5 a 10,0 % de etanol –
cerveja – 5%
vinho branco – 10%
crianças – dependência
Abril de 2001 – retirados pela ANVISA (Agência
Nacional de Vigilância Sanitária)
Ciproeptadina
OREXÍGENOS
APEVITIN-BC; COBACTIN;
COBAGLOBAL; COBAVITAL; PERIATIN
Antagonista Receptores H1; 5-HT2A;
Antagonista M2 e M3
Considerações
Efeitos sedativos:
Não realizar movimentos corporais bruscos.
Levantar devagar da cama ou da cadeira.
Tomar cuidado ao subir ou descer escadas.
Não dirigir veículos, nem operar máquinas perigosas até
ter certeza de que o produto não está afetando o estado
de alerta ou a coordenação motora do paciente.
OREXÍGENOS
Ciproeptadina
Interações medicamentosas:
Aumento dos riscos de depressão do SNC com: álcool;
antihistamínicos, antipsicóticos, antidepressivos.
Efeitos potencializados de anticolinérgicos: xerostomia desconforto oral, cáries, doença periodontal, candidíase
oral.
Intolerância à luz – midríase
Não ultrapassar 6 meses de tratamento
OREXÍGENOS
Buclizina
CARNABOL (Assoc.) POSTAFEN PROFOL (Assoc.) VITALER (Assoc.)
Antagonista Receptores H1; M2 e M3;
Antagonista receptores D2
Efeitos centrais:
sonolência, irritabilidade, sedação, tontura e dificuldades motoras
(álcool e depressores do SNC)
Efeitos anticolinérgicos - + intensos em pacientes > trinta anos.
Efeitos extrapiramidais
Interações:
Levodopa
Antipsicóticos
Antidepressivos tricíclicos
Outras drogas que podem promover ganho de peso
Drogas
Principais condições de
tratamento
Antidepressivos Tricíclicos;
Lítio
Depressão / mania
Sulfaniluréias
Diabetes
Bloqueadores β-adrenérgicos
Hipertensão
Alguns contraceptivos
esteróides
Contracepção
Corticosteróides
Doenças inflamatórias
Benzodiazepínicos
Ansiedade
Valproato Sódico; Neurolépticos
Epilepsia
Fenotiazínicos
Psicoses
FONTE: WHO, 1997
ANOREXÍGENOS
Fármaco ideal para obesidade
(OMS, 1997)
Efeitos colaterais toleráveis e transitórios
Eficácia de longo prazo
Sem efeitos aditivos
Sem ocorrência de reações adversas
Mecanismos de ação conhecidos
Baixo custo
IMC (índice de massa corporal)
IMC entre 25-29: excesso de peso;
IMC entre 30-34,9: obeso moderado;
IMC entre 35-39,9: obeso severo;
IMC acima de 40: obeso mórbido
*O uso de medicamentos deve ser considerado
se após condutas o indivíduo ainda apresentar
IMC>30 ou pacientes com fatores de risco
associado.
Medicamentos anorexígenos no Brasil
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Anorexígenos
Catecolaminérgicos
- Dietilpropiona
- Femproporex
- Mazindol
Serotoninérgicos
- Fenfluramina
- Dexfefluramina
- Fluoxetina
- Sertralina
- Fluvoxamina
Catecolaminérgico/
Serotoninérgicos
- Sibutramina
Mecanismo de ação
Inibição
da
recaptação
Indicações:
a) Ineficácia de
controle de dieta;
b) Pacientes que não
apresentam
condições de
utilizar
sibutramina ou
orlistat
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
•Anfetamina
•Metanfetamina,
• anfepramona (dietilpropiona)
•
•
•
•
•
fenfermina
mazindol,
fenilpropanolamina,
femproporex
clobenzorex
Efeitos colaterais estimulantes
Potencial aditivo
Alterações cardiovasculares
Hipertensão
Infartos
Hemorragias
Efeitos estimulatórios e efeitos da perda de
peso com anorexígenos: depressão, ansiedade,
irritabilidade, fraqueza e preocupação com
alimentos: uso associado de antidepressivos e
ansiolíticos
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Anfepramona: Dualid, Hipofagin, Hipofagin, Inibex
Mecanismo de ação: aumento atividade NA e DA
nos núcleos hipotalâmicos laterais
Reações que o produto pode provocar:
alteração do desejo sexual; arritmia cardíaca;
hipertensão arterial; xerostomia; constipação;
diminuição da concentração; retenção urinária;
irritabilidade; modificação da personalidade (após
uso prolongado); visão borrada.
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Femproporex (Desobesi-M)
• Animais – dealquilado em anfetamina
• Humanos - testes positivos para anfetamina
Contra-indicações:
Alcoolismo (efeitos estimulatórios); doenças
cardiovasculares; glaucoma; história de abuso de
drogas; doenças psiquiátricas (mania, transtornos
bipolares, esquizofrenia)
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Mazindol (Absten, Fagolipo)
Mecanismo – bloqueio recaptação sist. Límbico ↑ consumo O2
Contra-indicações:
Mesmas do femproporex
Efeitos colaterais:
quadros depressivos, agitação psicomotora e sintomas
semelhantes ao quadro de pânico
Redução insulina; elevação T4; taquicardia; xerostomia;
constipação; dependência física e psíquica; inquietação;
insônia; retenção urinária; tolerância (12 semanas); sudorese;
tremores.
NORADRENÉRGICOS e DOPAMINÉRGICOS
Mazindol (Absten, Fagolipo)
Interações medicamentosas:
• Álcool – efeito estimulante
• Hipoglicemiantes orais; insulina,
antihipertensivos – efeito antagonista
• Simpatomiméticos; hormônios tireoidianos,
IMAO– efeitos aditivos
• Fenotiazinas (Amplictil; Longactil) - efeito
antagonista
SEROTONINÉRGICOS
•Agonistas serotoninérgicos:
serotoninérgicos fenfluramina;
dexfenfluramina
Ação: sensação de saciedade
Mecanismo: ativam receptores de 5HT: estimulam
sua liberação e inibem sua recaptação
*baixo efeito estimulante: menor potencial de
abuso
1992:
Fenfluramina
Manutenção da
perda de peso por
Fentermina (NORADRENÉRGICO) 3 anos e meio
SEROTONINÉRGICOS
•Agonistas serotoninérgicos
serotoninérgicos: fenfluramina
fenfluramina;; dexfenfluramina
Graves efeitos colaterais
•Valvulopatias
•Hipertensão pulmonar primária
EUA - até 30/09/97 - 113 casos de lesões
de válvulas cardíacas com uso de um até
39 meses.
Vinte e sete pacientes necessitaram de
cirurgia cardíaca - três mortes.
1997 : Retirados do mercado
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Fluoxetina - Daforin; Deprax; Eufor; Fluxene;
Prozac; Psiquial; Verotina
Paroxetina - Aropax; Cebrilin; Pondera
Sertralina – Sercerin; Tolrest; Zoloft
Indicações
Eficácia
depressão, ansiedade, trastornos
bulímicos.
perda de peso (10%) durante 6
meses. Posterior recuperação.
Efeitos secundários
insônia, sonolência,
náuseas, sudorese,
constipação
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Parâmetros farmacocinéticos dos ISSR
Droga
Fluoxetina
Sertralina
Citalopram
Paroxetina
Fluvoxamina
Meia-vida (h)
144
26
33
21
15
Metabólito ativo
e sua meia-vida
norfluoxetina (7-15 dias)
n-desmetilsertralina (66 h)
nenhum
nenhum
nenhum
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Efeitos Adversos →
bloqueio de receptores pós-sinápticos:
bloqueio Ach (colinérgicos): xerostomia; ↓
acuidade visual; confusão
bloqueio histamina (anti H1): sonolência
bloqueio dopamina (anti D2): parkinsonismo;
discinesias
bloqueio NA (α1): falência cardíaca; hipotensão
ortostática
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
SÍNDROME ASSOCIADA COM A
DESCONTINUAÇÃO ABRUPTA DOS IRSS
•
•
•
•
•
•
•
Sintomas semelhantes a “gripe”
Fraqueza
Tontura
Cefaléia
Sintomas gastrointestinais
Parestesias
Alterações transitórias no humor, afeto,
apetite e sono – confusão mental
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Fluoxetina - interações medicamentosas
Benzodiazepínico: alprazolam- (Frontal) – perda motora;
Inibição enzimática - ↑ efeitos de:
Antipsicóticos - clozapina; haloperidol; fenotiazinas;
pimozida;
Anticoagulantes orais – hidroxicumarina, varfarina
Digitálicos – digoxina, digitoxina
Carbolítio – efeito antagonista
Fenitoína – potencialização de efeito depressor
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Fluoxetina - interações medicamentosas
Inibição enzimática:
pode dobrar as concentrações dos antidepressivos:
Maprotilina (Ludiomil - ADT)
Trazodona (Donaren - IRSS) – efeito por 3 ou mais semanas
• pode aumentar os risco de toxicidade de carbamazepina.
• Eletroconvulsoterapia – aumento de crises convulsivas
• Fluoxetina + IMAO = longo T½ – aguardar 5 semanas da
sua interrupção para introdução de um IMAO.
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Paroxetina – interações medicamentosas
• Cimetidina – inibição enzimática
• Fenitoína – estimulação enzimática
• Guanetidina – efeito antagonista
• Triptofano – efeito potencializador
Outras considerações importantes
• descontinuar o uso do produto caso ocorra crise
convulsiva ou gravidez durante o tratamento.
• o produto não pode ser descontinuado
abruptamente.
Inibidores específicos de recaptação de serotonina
Sertralina – interações:
IMAO – tranilcipromina - síndrome
serotoninérgica;
Lítio – induz episódios de mania em
pacientes com desordens cíclicas.
digitoxina – aumento da metabolização
varfarina – diminuição da metabolização
MISTOS: ISRS e NA
PLENTY,
REDUCTIL,
MERIDIA
SIBUTRAMINA
Desmetilação hepática
Metabólitos ativos
AGONISTAS
DA
NAα
α1
5HT2c
NAβ
β1
•Inibem recaptação de NA e 5-HT
5HT2A
Indicação:
*Atividade termogênica
•IMC>28 (fat. risco)
•IMC>30 (sem fat. risco)
•Limite: 12 meses
SIBUTRAMINA
Efeito dosedose-dependente: 5 - 30 mg dose
única diária
Efeito prolongado:
- sibutramina t1/2 1 hora
- t1/2 metabólitos ativos: M1=14 h; M2=16 h
Efeito termogênico:
- Gasto de Energia em Repouso
5% maior sob efeito agudo
Estudo STORM
(Sibutramina + Dieta + Exercícios)
Sibutramina
10 mg,
período de 6 meses
aberto, n=605
Completaram o
período inicial
n=499 (82%)
106 pacientes saíram
Duplo-cego,
Duplorandomizado
n=467 (77%)
32 pacientes não
emagreceram o suficiente
Sibutramina
10–
10–20 mg, n=352
Placebo
n=115
18 meses depois:
69% obtiveram 5% de redução do peso
46% obtiveram 10% de redução do peso
James WPT, Lancet 2000;356:21192000;356:2119-25.
Estudo STORM
(Sibutramina + Dieta + Exercícios)
Controle + Dieta e Exercícios
104
Sibutramina + Dieta e Exercícios
Após 18 meses, aprox. 43% dos pacientes tratados com
sibutramina mantiveram 80% ou mais do seu peso no 6º
mês, comparados a 16% no grupo-controle.
102
100
98
96
94
92
90
Meses
88
0
2
4
James WPT, Lancet 2000;356:21192000;356:2119-25.
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Benefícios nos Fatores de Risco :
Dados sobre Lipídios
HDL-C Aumentou 21% com Sibutramina
HDLe Redução do Peso no Estudo STORM
25
Sibutramina
Alteração (%)
20
+21%
15
+ 12%
10
Somente dieta e exercícios
5
0
0
Sibutramina
James WPT, Lancet 2000;356:21192000;356:2119-25.
6
12
Mês de avaliação
18
24
P<0,001
Meta--Análise de 5 Estudos com a
Meta
Sibutramina
Controle (n= 531)
Sibutramina 15 mg (n= 1121)
100
< 5%
Respondedores (%)
80
> 5%
> 10%
76%
63% *
60
40
37%
*31%
24%
20
8%
0
Astrup A, Int J Obes Relat Metab Disord 2001;25(Suppl 2):S104 Abstract P266.
Estudos de 12 meses controlados com placebo; os dados apresentados acima referemreferem-se à sibutramina 15 mg.
* p≤0,005
Inibidores mistos de recaptação de NA / 55-HT
Sibutramina – efeitos colaterais
Efeitos noradrenérgicos:
• taquicardia; xerostomia; constipação; cefaléia;
falta de ar; palpitações; alterações pressóricas;
sudorese
Efeitos anti-alfa1:
• hipotensão ortostática;
Efeitos serotoninérgicos:
• insônia; convulsão
Inibidores mistos de recaptação de NA / 55-HT
Sibutramina - interações medicamentosas:
Antidepressivos ISSR: fluoxetina, paroxetina,
Inibidores da monoamino-oxidade (IMAO) intervalo de 2 semanas.
Outro agente de ação central para redução de peso.
Cetoconazol – inibição enzimática
Anticonvulsivantes – efeito antagonista
Álcool – efeito estimulante
Estudo dosedose-resposta de 24 semanas com sibutramina
+ dieta hipocalórica moderada (n=173)
D ife re nça pe so (K g)
0
-2
-4
-6
-8
-10
1
4
7
10
13
16
19
22
25
28
Semanas de estudo
0 mg
1 mg
5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
Adaptado de Bray GA. Obes Res 1996
30 mg
SIBUTRAMINA
Efeitos
colaterais freqüentes:
freqüentes:
xerostomia (17
(17--39%), constipação (11
(11--19%), cefaléia (25
(25-32%), insônia (10
(10--13%), astenia (5%);
Aumento PAS (1
(1-3mmHg), PAD (3
(3-5mmHg),
5mmHg), pulso 2-4 bpm
Contra
Contra--indicações
indicações::
HAS não controlada, epilepsia , IC, arritmias, mania
Alterações
movimentos,
movimentos, alterações digestivas
Interações
Interações::
ISRS; IMAO; fármacos metabolizados PP-450 (cetoconazol
(cetoconazol,,
eritromicina))
eritromicina
Sibutramina e mudança no estilo de vida
N = 224 com obesidade, IMC médio 38 kg/m2
0
2
4
Sibutramina somente
Modificação estilo vida somente
Sibutramina + psicoterapia
breve
6
Weight 8
loss
(kg) 10
Sibutramina + psicoterapia
longa
12
14
16
0 3 6 10
18
40
52
Weeks
All subjects prescribed balanced 1200-1500 kcal/day
diet and encouraged to walk 30 min/day
Wadden TA et al. N Engl J Med. 2005;353:2111-20.
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
ORLISTAT
XENICAL®
•Inibe lipases
gastrointestinais
Triglicerídeos
•Indicação: IMC>28 (fat. risco)
•Permanência > 3meses =
perda peso > 5%
Enzimas
lipolíticas
Ácidos graxos
Hidrólise
Monoacilglicerol
•Redução
de
30%
na
absorção de gorduras da
dieta
•Déficit de 100 Kcal/dia
Absorção
•Suplementação vitamínica
•Perda de 10% peso:
Orlistat - 20.2%; placebo - 8.3% (p ≤0.001). (2000)
Orlistat
Sem atuação
no sistema
nervoso
central
Ação
exclusiva no
intestino
• sem atuação sistêmica1
• sem interações medicamentosas significativas1
• >96% droga eliminada nas fezes1
1Guerciolini.
Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21 (Suppl. 3): S12-S23
et al. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294
3Muls et al. Int J Obes Metab Disord 2001; 25: 1713-1721
4Hauptman. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22 (Suppl. 3): P678
2Hollander
Inibição da
lipase
intestinal
Bloqueio da
absorção de
30% da
gordura
ingerida
• seguro em pacientes com
comorbidades2,3
• efeitos adversos gastrointestinais e
relacionados a dieta inadequada4
Alteração na circunferência abdominal (cm)
Redução da cintura no 1°
1° ano de
tratamento com orlistat
Um ano
Dois anos completos
0
-6.3
-8.6
-2
-4
-6
Placebo
orlistat
-8
-10
-9.2
-12
*
-14
Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61
-10.8
*
*p<0.001 vs placebo for LSM
Orlistat - perda de peso ao longo de 4 anos
(n= 3.305, IMC >30, seguimento 4 anos)
0
26
52
78
Semana
104
130
156
182
208
0
–2
–4.1 kg
–4
–6
–6.9 kg*
–8
Placebo + Dieta
orlistat + Dieta
–10
–12
Perda de peso (kg)
*p<0.001 vs placebo
Torgerson et al. Diabetes Care 2004; 27: 155–61
orlistat - redução de LDL
LDL--c
independente da perda de peso (24 semanas)
Placebo (n=143)
orlistat (n=147)
+4
Tratamento p<0.001
∆ LDL-c
c (%)
0
-4
-8
-12
-16
<0
0–2.5
2.5–5
5–7.5
∆ peso (%)
Muls et al. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1713-1721
7.5–10
>10
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Efeitos gastrointestinais - Orlistat
Placebo (n=340)
Orlistat (n=343)
Incidência abandono Incidência abandono
%
%
%
%
Fezes oleosas 5.0
0.3
30.9
0.3
↑ vol. fezes
7.4
0
20.4
0.3
Flatos oleosos 1.2
0
17.5
1.2
Fezes líquidas 11.8
0
14.9
0.3
Urg. fecal
2.6
0
9.6
0
Incont. fecal
0
0
7.0
1.5
Adaptado de : Sjöström et al. Lancet 1998
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE NUTRIENTES
Orlistat
Interações medicamentosas:
Pravastatina (Mevalotin®, Pravacol ®) – antilipêmico
Vitamina E (E-radicaps ®, Ephynal®, Vita-e 400®)
Associação sibutramina + orlistat (6 meses)
Farmacoterapia na obesidade
6
D if e re n ç a de pe so (kg)
0
12
24 meses
-5
-10
-15
-20
Fluoxetina
Femproporex
Sibutramina
Orlistat
Adaptados de: Darga et al. Am J Clin Nutr 1991; Astrup et al.
Int J Obes 1992; Formiguera et al. ECO 1999; US Multicenter Study
Comparison of Phentermine,
Sibutramine, and Orlistat
Sistema endocanabinóideendocanabinóide- modulador
Endocanabinóides:
Sintetizados na célula póspóssináptica
Ativam receptores CB1 préprésinápticos
Mensageiros retrógrados
Ações inibitórias sobre
neurotransmissores
excitatórios
Receptores CB1 – ações na
ingestão alimentar, balanço de
energia e metabolismo de
glicose e lipides
Di Marzo V et al. Nat Neurosci. 2005;8:585–589.
Di Marzo V et al. Trends Neurosci. 1998;21:521–528.
Wilson RI et al Science. 2002;296:678–682.
Sistema endocanabinóideendocanabinóide- modulador
Endocanabinóides – inibição vias GABAergicas
Estímulo para ingestão
Evidências
Administração de anandamida (agonista
canabinóide)) em camundongos pré
canabinóide
pré--saciados - ↑
ingestão
Animais famintos sem receptores CB1 comem
menos que animais controle
Efeitos similares entre falta de receptores e uso
de antagonistas
Adipócitos humanos contêm receptores CB1
Humanos obesos:
obesos: ↑ expressão de níveis de
endocanabinóides e baixa expressão enzimas
de degradação (↑ ingestão
ingestão))
Localização de receptores CBCB-1
[3H]CP-55,940 Binding
Canabinóides endógenos
Anandamida
– Sânscrito:
Sânscrito: “felicidade
“felicidade””
– Derivado do ácido aracdônico (1992)
Ações similares aos canabinóides
– inibe cAMP via receptor canabinóide
– agonista parcial de CB
CB--1
CONHCH CH OH
– ↓ atividade motora
Anandamide (Anandamide 20:4,n-6)
– Antinocicepção
– Aumento ingestão alimentar
2
2
Agonistas canabinóides e receptores
O
O
OH
OH
OH
N
H
O
CH
OH
O
∆9-Tetrahidrocanabinol
Cérebro
Tecido
adiposo
Anandamida (AEA)
2-Aracdonoil glicerol (2-AG)
CB1
CB2
Músculo
Sistema
imune
Fígado
TGI
Sítios de receptores CB1 e efeitos do
seu bloqueio
Local de ação
Mecanismo(s)
Ação
Hipotálamo /
Núcleo acúbens
Ingesta de
alimento
Peso corporal
Adiposidade
intrabdominal
Tecido adiposo
Lipogênese
Dislipidemia
Resistência à insulina
Músculo
Captação de
glicose
Resistência à insulina
Fígado
Lipogênese
Dislipidemia
Resistência à insulina
TGI
Sinais de
saciedade
Peso corporal
DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003;
Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005
Rimonabant
Antagonista receptores canabinóides
Indicação: adjunto à dieta e exercícios
Redução média do peso = 4,7kg (p≤0,0001)
Efeitos colaterais: depressão e ansiedade
Dobro de casos de suicídios
Abandono por 1 a cada 15 pacientes
Contra--indicação: doenças psiquiátricas
Contra
Necessária monitorização de efeitos colaterais
Limitações para prescrições
Uso NÃO apropriado de rimonabant
Pacientes para os quais o rimonabant está contracontraindicado/não recomendado
Mulheres grávidas ou que estão amamentando
Crianças abaixo de 18 anos
Pacientes com doença psiquiátrica grave não
controlada, como depressão maior
Pacientes em uso de medicamento antidepressivo
Pacientes com disfunção renal /hepática grave
Pacientes nos quais o rimonabant deve ser usado com
cautela
Pacientes que estejam recebendo inibidores potentes
da CYP3A4 (incluindo cetoconazol, itraconazol,
ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona)
Pacientes tratados para epilepsia
Alteração na prevalência de síndrome metabólica
após 1 ano de tratamento com rimonabant
Pacientes (%)
40
34.8%
31.7%
Basal
-7.9%
30
-39.1%
29.2%
20
21.2%
10
0
Placebo
1 ano
Tratamento
rimonabant 20 mg
Melhora de alguns fatores é maior que a esperada para perda de
peso somente
Pi-Sunyer et al. JAMA 2006;295:761-775.
Rimonabant
Efeitos comportamentais
Doses baixas - moderadas
Apatia, sonolência
Alterações sensoriais e perceptuais - agradável
sensação de leveza, imagens visuais mais nítidas
Tempo passa mais lentamente
Perda de memória recente
Diminuição do tônus muscular
Tremores, perda motora
Duração destes efeitos: 2 a 3 horas
Rimonabant
Efeitos comportamentais
Altas doses
Confusão, alucinações visuais e auditivas.
Idéias paranóides, excitação ou
comportamento agressivo.
Pânico, despersonalização, desorientação e
depressão.
Pronunciada perda motora
Ausência de letalidade mesmo em altas doses
Rimonabant
Efeitos comportamentais
Diminuição do desempenho (s)
Desempenho psicomotor
1.0
Simple
response time
Response time
(divided attention)
0.6
0.2
2
6
12
Time (hr)
2
6
12
Administrações repetidas
Tolerância
3H-CP-55,940
Usuário crônico THC
Binding
Controle
17.9
Topiramato (Topamax®)
Antiepiléptico - crises generalizadas e parciais
(mesmo da fenitoína)
Múltiplos mecanismos de ação (bloqueio canais de
sódio, aumento GABA)
Efeitos centrais
Sedação,
dificuldade concentração,
cálculos renais, glaucoma
PERDA
DE PESO
Induz baix
baixa
a eliminação da fenitoína
Baixa ação sobre anticoncepcionais
anticoncepcionais orais
Topiramato (34 pct – 1 ano)
Resultados:
Perda média de peso: 77,5 kg → 71,6 kg (p </=
0.01).
Perda mais pronunciada em obesos (96,5 Kg →
85,5 Kg)
Perda de massa gordurosa antes que massa
magra
Grupo que perdeu + 10% peso – perda 28%
gordura
Redução da ingestão sem aumento do gasto
energético aparente
Dr. Ulf Smith, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden
Topiramato (IMC > 30 e < 50)
Dieta de 800 a 1.000 Kcal
Perda de peso após 32 semanas de uso:
Placebo
-11.2%,
96 mg
-16.3% (p
(p </= .001)
192 mg
-17.3% (p
(p </= .001)
Perda de gordura abdominal visceral (32 semanas):
Placebo
-27.1%,
96
96--mg
-36.7% (p </= .001)
192
192--mg
-34.7% (p
(p </= .001)
Topiramato
Baixa
incidência de reações
alérgicas
Ligação protéica insignificante
Fraco indutor de enzimas hepáticas;
Fenitoína, CBZ e fenobarbital: ⇑
metabolização em 50%
NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS
ANÁLOGOS DE LEPTINA
Sinalização hipotalâmica
Ativação SNA aumentando gasto energético
Secreção hormonal
FATOR NEUROTRÓPICO CILIAR –
AXOKINE
REGENERON
Mecanismos pós-receptores semelhantes à leptina
NOVOS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS
INCRETINAS
GLP – 1 - EXENDINA – 4
LIRAGLUTIDE
↓ Esvaziamento gástrico
Estimula secreção insulina
Melhora função da célula β
Suprime liberação glucagon
ANTAGONISTAS NPY
ANOREXÍGENOS - Epidemiologia
ANVISA – 2004 – Estado de São Paulo
Dietilpropiona e femproporex – uso 10x > mulheres que
em homens
Duração de uso = 24 meses – OMS = 3 meses
Um caso de um único médico = 7.678 prescrições / ano
(30/dia)
Notificações ilegíveis,
Numeração oficial repetida,
Datas incoerentes.
Emitidas por médicos sem registro no CRM-SP,
Emitidas por médicos já falecidos.
Relatório do Sistema Nacional de Gerenciamento de
Produtos Controlados (SNGPC) - 2010.
- Entre os dez maiores prescritores de sibutramina no país está
um especialista em medicina do tráfego;
- Entre os dez que mais receitam anfepramona estão um
ginecologista e um gastroenterologista.
- O maior prescritor do femproporex é um dermatologista.
- Entre os dez maiores prescritores de mazindol há um pediatra.
Comercializadas em 2009 quase seis toneladas de anorexígenos
no país (sibutramina - duas toneladas; anfepramona – três).
Sibutramina (dose média diária de 10 mg) - 186 milhões de doses
– população brasileira.
Brasil - campeão mundial no consumo de anorexígenos
(anfepramona, femproporex e mazindol) entre 2004 e 2006;
2010 – Quarta posição
(Relatório da Junta Internacional de Fiscalização de
Entopecentes).