Transplante Renal Randomised trial of basiliximab versus placebo

J. Bras. Nefrol. 1998; 20(2) 239-242
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Resumos de Artigos: Transplante Renal
Francisco R. Lello Santos, Irene L. Noronha
Randomised trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular
rejection in renal allograft recipients
Nashan B, Moore R, Amlot P, Schmidt AG, Abeywickrama K, Soulillou JP, for the CHIB
201 International Study Group
Lancet. 1997; 350: 1193-1198
Introdução
Métodos
Apesar do uso de drogas imunossupressoras após o
transplante renal, existe ainda uma incidência significativa
de episódios de rejeição aguda (30-50%), que se associa à
diminuição da sobrevida do enxerto a longo prazo. Diversas estratégias de tratamento têm sido desenvolvidas, como
por exemplo o uso de anticorpos monoclonais dirigidos
contra determinados receptores. A utilização clínica destes
anticorpos visa o bloqueio da resposta imunológica de forma mais específica, reduzindo efeitos colaterais da imunossupressão. Dentre estes, destaca-se o basiliximab, um
anticorpo monoclonal quimérico anti-CD25, que apresenta
alta afinidade contra o receptor e compete efetivamente com
a IL-2, inibindo a resposta proliferativa.
Vinte e um centros participaram deste estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado. Foram incluídos 380 pacientes, com idade entre 18 e 75 anos, de sexo
variado, com no mínimo uma incompatibilidade HLA,
recebendo o primeiro transplante renal com doador cadáver. Foram excluídos transplantes múltiplos ou pacientes
com alto painel de reatividade (> 80%).
Todos os pacientes receberam esquema duplo de imunossupressão (ciclosporina + corticóide). Foi administrado
um total de 40 mg de basiliximab (Simulect, Novartis, Suiça) dividido em duas doses de 20 mg, em infusão endovenosa, durante 30 minutos. A primeira dose de basiliximab
ou placebo foi feita duas horas antes do transplante e a segunda infusão realizada no 4º dia pós-transplante.
Todas as suspeitas de episódios de rejeição foram documentadas por biópsia renal e classificadas pelos critérios
de Banff. Os pacientes tiveram um seguimento de 12 meses.
Objetivos
O objetivo primário deste estudo de fase III foi o de
avaliar os efeitos do uso profilático do basiliximab na incidência de episódios de rejeição aguda, nos primeiros seis
meses após o transplante renal com doador cadáver. A segurança e tolerabilidade também foram monitoradas.
A publicação desta seção foi possível graças à colaboração da
Novartis Biociências S.A.
Resultados
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Foram incluídos um total de 380 pacientes distribuídos
em dois grupos de forma randomizada: basiliximab (n =
193) ou placebo (n = 187). Não houve diferença clinicamente relevante entre os grupos.
A incidência de rejeição aguda confirmada por bió-psia
nos primeiros seis meses pós-transplante foi de 29,8% no
grupo basiliximab, comparada com 44% do grupo placebo
(32% de redução; p = 0,012). Não houve diferença na severidade histológica das rejeições ou no número de pacientes
que experimentaram mais de um episódio de rejeição. No
grupo basiliximab ocorreu menor número de rejeições córtico-resistentes, que exigiram terapia com anticorpos antilinfocíticos (10% vs. 23,1% no placebo; p < 0,001). Até o
primeiro mês após o transplante, a dose diária média de
corticóide foi significativamente maior no grupo placebo
(p < 0,001). A incidência de perda do enxerto ao final de 12
meses foi semelhante nos dois grupos. A incidência de infecções, efeitos adversos ou neoplasias, foi semelhante nos
dois grupos.
Conclusão
A adição de 40 mg de basiliximab ao esquema duplo
de imunossupressão (ciclosporina + corticóide) reduziu significativamente a incidência de rejeição aguda em enxertos
renais nos primeiros seis meses, com boa segurança e tolerabilidade.
Interleukin-2-Receptor blockade with daclizumab to prevent acute rejection in
renal transplantation
Vincenti F, Kirkman R, Ligth S, Bumgardner G, Pescovitz M, Halloran P et al. for the
Daclizumab Triple Therapy Study Group.
N Engl J Med. 1998; 388: 161-165
Introdução
Vários agentes imunossupressores têm sido desenvolvidos com o objetivo de reduzir a incidência de rejeição
aguda em transplantes. Neste contexto, o uso de anticorpos
monoclonais anti-receptores de interleucina 2 (IL-2R) representa uma maior seletividade terapêutica, uma vez que
promove o bloqueio destes receptores que estão presentes
quase que exclusivamente em linfócitos ativados. Daclizumab é uma imunoglobulina humanizada (IgG1) criada por
engenharia genética que se liga especificamente à cadeia α
do IL-2R.
Objetivo
Avaliar a eficácia do anticorpo monoclonal daclizumab
na prevenção da rejeição aguda, confirmada por biópsia,
nos primeiros seis meses após o transplante renal com doador cadáver.
Métodos
Foi realizado um estudo duplo cego, randomizado, envolvendo 11 centros de transplantes nos EUA, 3 no Canadá
e 3 na Suécia. Foram incluídos no estudo receptores adultos de primeiro transplante renal com doador cadáver. Todos pacientes receberam ciclosporina, azatioprina e pred-
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nisona. Cada paciente recebeu adicionalmente 5 doses de
daclizumab (Zenapax, Hoffmann-La Roche, Suiça) 1 mg/
kg (máximo de 100 mg/dose) ou placebo. A primeira dose
foi administrada nas 24 horas antecedentes ao transplante e
as subsequentes realizadas na 2ª, 4ª, 6ª e 8ª semanas após o
transplante.
Todos os pacientes com suspeita clínica de rejeição
aguda foram submetidos à biópsia renal. Após confirmação histológica foram tratados com pulso de metilprednisolona endovenoso. Foi considerada rejeição presumida os
casos que receberam tratamento anti-rejeição sem confirmação histológica. Os pacientes tiveram acompanhamento
regular durante 12 meses.
Resultados
Participaram do estudo 260 pacientes, sendo 134 no
grupo placebo e 126 no grupo daclizumab. Estes grupos
foram semelhantes quanto à idade, sexo, raça, etiologia da
nefropatia, reatividade anti-HLA, número de incompatibilidades HLA e tempo de isquemia fria.
O uso profilático do daclizumab resultou em uma redução significativa na incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia nos primeiros seis meses após o transplante
(22% no grupo daclizumab, 35% no grupo placebo; p =
0,03). O número de pacientes com episódios de rejeição
aguda presumida, assim como o número de episódios de
rejeição por paciente, foi menor no grupo com daclizumab.
O aparecimento da primeira rejeição foi mais precoce no
grupo placebo (30 ± 27 vs. 73 ± 59 dias; p = 0,008). A
necessidade de tratamento anti-linfocítico para rejeições
severas também foi menor no grupo daclizumab (8% vs.
14% no placebo).
A sobrevida do enxerto em 12 meses foi de 95% no
grupo daclizumab, comparado com 90% no grupo placebo
(p = 0,08), e a sobrevida do paciente foram, respectivamente, de 98% e 96%. Não houve diferença entre os dois
grupos quanto à complicações infecciosas ou neoplásicas.
A administração da droga não apresentou reações adversas. A meia-vida do anticorpo anti IL-2R foi de vinte dias.
Houve uma diminuição significativa na porcentagem de linfócitos IL-2R+, (cuja redução teve início 10 horas pós-transplante e se manteve por quatro meses), refletindo uma prolongada saturação dos IL-2R dos linfócitos circulantes.
Conclusão
A associação de daclizumab à terapia com ciclosporina, azatioprina, e prednisona, reduziu a incidência de rejeição aguda e melhorou a sobrevida do enxerto renal a curto
prazo, sem aumento concomitante de complicações infecciosas ou neoplásicas.
Comentários
Está bem estabelecida a correlação que existe entre episódios de rejeição aguda nos primeiros meses pós-transplante e o risco de desenvolvimento de rejeição crônica,
com consequente menor sobrevida do enxerto. A prevenção das crises de rejeição aguda assim como seu tratamento baseia-se no uso de imunossupressão potente, tendo como
principal efeito colateral o aumento da incidência de infecções e mesmo de neoplasias. Neste contexto, destaca-se o
desenvolvimento de anticorpos monoclonais (MoAb) com
aplicação clínica, que apresentam uma maior seletividade
no bloqueio da resposta imune, reduzindo assim efeitos indesejáveis.
No processo de ativação do linfócito T, no contexto da
rejeição ao enxerto, ocorre aumento da transcrição e da
síntese de IL-2 e, concomitantemente, há aumento da expressão de IL-2R na superfície celular 1. A interação da
IL-2 com seus receptores é fundamental para o desencadeamento da proliferação celular. Esta expansão clonal de
células T antígeno-específicas é responsável pela resposta
efetora de agressão ao enxerto.
A escolha do IL-2R como alvo de MoAb é sem dúvida
alguma pertinente e relevante, levando-se em conta o papel central destes fatores no processo de rejeição ao aloenxerto e ao fato destes receptores se expressarem quase que
exclusivamente em linfócitos ativados, promovendo desta
forma uma imunossupressão seletiva.
O IL-2R é composto por 3 cadeias: uma cadeia α com
55-kD (CD25, também chamada de Tac), uma cadeia β (75kD) e uma cadeia γ (64-kD). Nos estudos clínicos apresentados acima, foram utilizados MoAb anti-IL2R que reconhecem especificamente a cadeia α do receptor. A diferença
entre eles reside basicamente no fato do basiliximab ser um
anticorpo quimérico e o daclizumab ser um anticorpo humanizado.
O basiliximab é um MoAb quimérico anti-CD25, resultado da combinação da região variável do camundongo
com a região constante da imunoglobulina humana. Os genes do camundongo que conferem especificidade para o
CD25 são originados de um hibridoma (RFT5γ2a). A alta
afinidade é mantida após o quimerismo, e o basiliximab
compete efetivamente com a IL-2 inibindo a resposta proliferativa.
O daclizumab é uma imunoglobulina humanizada
(IgG1) criada por engenharia genética: apenas 10% de sua
seqüência é de origem animal (camundongo), proveniente
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do sítio de ligação ao antígeno. Esta seqüência é enxertada
em uma IgG humana com utilização de técnicas de biologia molecular, conferindo-lhe muito baixa antigenicidade.
Ambas estratégias de produção de MoAb foram eficientes no sentido de diminuir a imunogenicidade destes anticorpos, reduzindo significativamente a produção secundária de anticorpos neutralizantes, o que permite eventual
repetição do tratamento. Teoricamente, o anticorpo humanizado teria a vantagem de ser menos imunogênico, uma
vez que a forma quimérica preserva toda região variável do
anticorpo do camundongo. No entanto, os estudos até o
momento não demostraram diferenças significativas com
relação à produção de anticorpos anti-idiotipos. 2
Outro aspecto biológico relevante da quimerização ou
humanização de MoAb é o aumento da meia vida destes
anticorpos. Para efeito de comparação é interessante lembrar que MoAb de camundongo apresentam uma meia vida
biológica de 24 hs. Já o anticorpo humanizado daclizumab
tem uma meia vida semelhante à da IgG humana (3 semanas) enquanto que a do MoAb quimérico basiliximab é de
1-2 semanas.
O mecanismo de ação dos MoAb anti-IL-2R não está
claro. Um provável mecanismo seria a ligação deste anticorpo com a cadeia α do IL-2R bloqueando-o sem, entretanto, ativá-lo. O bloqueio da cadeia α dos IL-2R seria suficiente para impedir a interação da IL-2 com seus
receptores. O fato destes MoAb não causarem depleção dos
linfócitos pode explicar a ausência das reações do primeiro
uso assim como a ausência da síndrome de liberação de
citoquinas.
Nos dois estudos clínicos apresentados, a associação
de MoAb anti-IL-2R ao esquema duplo ou tríplice de imunossupressão mostrou ser eficaz induzindo uma significativa diminuição do número de episódios de rejeição aguda
e de rejeições córtico-resistentes. Levando-se em conta o
mecanismo de ação dos imunossupressores, teoricamente,
a melhor associação dos MoAb anti-IL-2R seria com inibidores da síntese de IL-2 (tais como ciclosporina ou tacrolimus).
A dose e o regime ideal de MoAb anti-IL-2R são ainda
assuntos controverso. Nos estudos clínicos com o MoAb
quimérico basiliximab, o uso de duas doses de basiliximab
(2x 20 mg, pré-transplante e no PO-4) promoveu supressão
dos IL-2R por 4 a 6 semanas. Já a utilização do MoAb humanizado daclizumab tem sido preconizada em 5 doses (1
mg/kg no pré, e na 2ª , 4ª, 6ª e 8ª semanas pós-transplante)
levando à supressão dos IL-2R por 24 semanas (4-6 meses). A diferença no tempo de bloqueio dos IL-2R pode ser
explicada não apenas pelos diferentes regimes de tratamento
como também pode ser devido à diferença da meia vida
dos dois MoAb, já comentada acima. Estudos de fase II
utilizando o MoAb quimérico basiliximab sugerem que a
supressão de IL-2R por mais que 6 semanas não se acompanha de benefícios evidentes com relação à incidência de
rejeição aguda 3. No entanto, outros estudos serão necessários para melhor avaliação do impacto do tempo de supressão dos IL-2R na evolução do transplante.
A importância da maior seletividade da imunossupressão utilizando-se MoAb anti-IL-2R foi demonstrada pela
evidência de aumento da imunossupressão sem aumento
da incidência de infecções.
Conclusão
Em resumo, os MoAb anti-IL-2R são bem tolerados,
promovem uma imunossupressão mais seletiva, reduzem
os episódios de rejeição aguda, apresentam baixa imunogenicidade, não causam a síndrome do primeiro uso, e não
aumentam efeitos adversos, principalmente infecciosos.
Referências
1.
2.
3.
Taniguchi T, Minami Y. The IL-2/IL-2 receptor system: a current
overview. Cell. 1993; 73: 5-8
Khazeli MB, Saleh MN, Liu T, Kaladas PM, Gilman SC,
LoBuglio AF. Frequent anti-V-region immune response to mouse
B72.3 monoclonal antibody. J Clin Immunol. 1992; 12: 116121
Amlot PL, Rawlings E, Fernando ON, Griffin PJ, Heinrich G,
Schreier MH, Castaigne JP, Moore R, Sweny P. Prolonged action
of a chimeric interleukin-2 receptor (CD25) monoclonal
antibody used in cadaveric renal transplantation. Transplantation.
1995; 60: 748-756
Francisco R. Lello Santos
Irene L. Noronha
Clínica de Urologia e Nefrologia, Hosp. Beneficência
Portuguesa, SP, Disciplina de Nefrologia - F.M.U.S.P.