Gerenciamento Progressivo do Diabetes: Onde os

Gerenciamento Progressivo do Diabetes: Onde os agonistas do
receptor do GLP-1 se encaixam no algoritmo de tratamento?
Dr. PhD Michael A. Nauck: Olá e bem-vindos ao Gerenciamento Progressivo do Diabetes:
Onde os agonistas do receptor do GLP-1 se encaixam no algoritmo de tratamento? Sou o Dr.
PhD Michael A. Nauck, Professor de Medicina Interna e Chefe do Diabeteszentrum de Bad
Lauterberg im Harz, Alemanha. Neste programa, estou acompanhado da Dra. DMSc Tina
Vilsbøll, Chefe de Pesquisa do Diabetes do Hospital Gentofte e da Universidade de
Copenhagen, em Copenhagen, Dinamarca; do Dr. Eleuterio Ferrannini, Professor e Chefe de
Metabolismo no Departamento de Medicina Interna da Universidade de Pisa, em Pisa, Itália; e
do Dr. MA, MBBS, FRCP Stephen C. Bain, Professor de Medicina (Diabetes) na Faculdade de
Medicina da Universidade de Swansea, em Swansea, Reino Unido.
Dr. Nauck: Neste programa, discutiremos algumas das diferenças clínicas entre os agonistas
do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (AR GLP-1) e agentes anti-hiperglicêmicos
alternativos como opções terapêuticas após fracasso da metformina; os dados mais recentes
sobre os benefícios clínicos dos AR GLP-1, além do controle glicêmico, inclusive efeitos no
peso corporal e nos marcadores de risco cardiovascular (CV); e dados clínicos e diferentes
perfis de AR GLP-1 disponíveis atualmente, assim como populações adequadas que se
beneficiariam do tratamento de diabetes com os AR GLP-1.
Ele, em 2012, a Associação Europeia de Estudo do Diabetes (EASD) e a Associação
Americana de Diabetes (ADA) publicaram um posicionamento sobre o gerenciamento da
hiperglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). O que significa para você uma
abordagem de tratamento centrada no paciente?
Dr. Eleuterio Ferrannini: O comitê que se reuniu para emitir esse posicionamento sentiu, de
forma unânime, que havia terminado o tempo de se adotar uma abordagem prescritiva ou
algorítmica para o tratamento da hiperglicemia em pessoas com DMT2. Existem muitos
agentes anti-hiperglicêmicos disponíveis atualmente e dados insuficientes com respeito ao
benefício de uma combinação de terapias sobre a outra.
O posicionamento adotou uma abordagem de tratamento da hiperglicemia centrada no
paciente, o que significa que o paciente está no centro da interação com o profissional da
saúde e que o tratamento respeita as preferências, necessidades e valores individuais do
paciente. Ele garante que os valores do paciente guiem todas as decisões clínicas. O principal
obstáculo para se alcançar qualquer meta terapêutica é o conformismo do paciente e a inércia
do médico; ambos caem exponencialmente após a interação inicial. Negociando preferências,
necessidades e valores com o paciente, além das considerações clínicas do médico, a ideia é
que essa combinação possa melhorar o gerenciamento geral do DMT2.
Dr. Nauck: Qual é a abordagem geral de tratamento da hiperglicemia de acordo com a
descrição desse posicionamento?
Dr. Ferrannini: O posicionamento, de certa forma, se distancia da ideia da hemoglobina
glicada (HbA1c) como único elemento decisivo da escolha do tratamento e considera várias
dimensões.
Entre os fatores importantes para o gerenciamento da hiperglicemia, além da HbA1c, estão o
fenótipo clínico, a duração da doença, o grau de perda de função das células beta, a presença
de complicações, o ambiente em que vive o paciente, os recursos que ele tem à disposição, o
risco de hipoglicemia ou outros eventos adversos e, por fim, as preferências do paciente.
Dr. Nauck: Inclusive o grau de motivação do paciente?
Dr. Ferrannini: Sim, inclusive o grau de motivação, que deve, em geral, ser verificado no
primeiro contato com o médico. Outro ponto a considerar é o custo da medicação, porque as
drogas mais novas são mais caras do que as mais antigas; novamente, o custo da medicação
não deve ser o único critério de decisão, mas por outro lado não deve ser negligenciado.
Dr. Nauck: Existe alguma evidência científica que respalde essas recomendações?
Dr. Ferrannini: Existe um grau de evidência científica, mas existe também a esperança de que
o tratamento do paciente seja menos algorítmico e esteja mais nas mãos do médico.
Dr. Nauck: Às vezes, os médicos têm de recomendar um tratamento com o qual não se
sentem à vontade, e é difícil fazer isso.
Dr. Ferrannini: Sim, isso é difícil para os médicos; porém, o modo como o posicionamento está
estruturado permite que os médicos encontrem caminhos e escolhas individuais com os quais
se sintam à vontade, dependendo das características individuais do paciente.
Dr. Nauck: A variedade de opções de tratamento para gerenciar a hiperglicemia é ampla.
Como você escolhe a medicação certa para cada paciente?
Dr. Ferrannini: Além dos fatores que mencionei anteriormente, há outros pontos a considerar,
inclusive a idade do paciente, a duração do diabetes e as diferenças étnicas, raciais e de sexo.
O peso corporal é um fator importante a considerar, porque a grande maioria dos pacientes
com DMT2 é obesa ou está acima do peso e continua a ganhar peso, particularmente quando
se escolhe um tratamento em detrimento de outro. Além disso, a presença de doença crônica
dos rins e o risco CV também precisam ser avaliados.
Dr. Nauck: Deixe-me apresentar o caso de uma paciente. É uma paciente real de nossa
unidade de tratamento de pacientes externos. Quando a vimos pela primeira vez, ela tinha 47
anos e DMT2 havia aproximadamente 13 anos. Media 1,58 m de altura e tinha peso corporal
de 100 kg, o que se traduz em um índice de massa corpórea de 40,1 kg/m2. Ela havia sido
tratada com metformina por muito tempo. Havia razões para se intensificar o tratamento, e seu
médico tentou adicionar insulina basal entre as refeições, mas após algumas injeções ela
apresentou reações no local da injeção, e a insulina basal foi interrompida. Por um curto
período de tempo, ela tentou incluir outros agentes por via oral, como sulfonilureia (SU) e
inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).
Nesse estágio, ela não tinha complicações relacionadas com o diabetes. Em seu histórico, ela
tinha uma tireoidectomia, para a qual recebe agora reposição de L-tiroxina. Tem hipertensão
arterial. Sua pressão arterial (PA), no consultório, era de 170/100 mmHg.
Sua HbA1c, naquela época, era de 9,2%, com triglicérides alto (309 mg/dL) e colesterol
lipoproteína de alta densidade (HDL-C) (55 mg/dL) relativamente normal. Sua taxa de filtração
glomerular estimada estava acima de 60 mL/min; a creatinina no soro era de 0,8 mg/dL. Sua
concentração de peptídeo-C era de 0,67 nmol/L, e sua concentração de hormônio estimulante
da tireoide era de 5,5 mU/L.
Suas medicações, naquela época, eram metformina 1000 mg duas vezes ao dia, um inibidor da
enzima conversora de angiotensina, lisinopril 10 mg uma vez ao dia para hipertensão e Ltiroxina 125 mcg uma vez ao dia.
Stephen, o que você pode nos dizer sobre os efeitos anti-hiperglicêmicos dos AR GLP-1? Os
AR GLP-1 seriam uma opção terapêutica para essa paciente em particular?
Dr. Stephen C. Bain, MA, MBBS, FRCP: Eu acho que os AR GLP-1 certamente seriam uma
opção para esse tipo de paciente. Além disso, as orientações recentes do consenso da
ADA/EASD apoiariam a escolha de um AR GLP-1 para essa paciente.
Em termos de eficácia anti-hiperglicêmica, os AR GLP-1 proporcionam uma redução
significativa na HbA1c: aproximadamente 0,7%-1,0% com tratamento com exenatide.
Nos ensaios clínicos do Efeito e Ação do Liraglutide no Diabetes (LEAD), o tratamento com
liraglutide também proporcionou reduções significativas na HbA1c. De fato, observaram-se
mais melhoras no HbA1c com o liraglutide, quando comparado às SUs, tiazolidinedionas
(TZDs) ou insulina.
Os AR GLP-1 são altamente eficazes em termos de redução da glicose e possuem outros
efeitos que seguramente oferecem vantagens.
Dr. Nauck: Isso é muito notável. Os AR GLP-1 podem controlar a glicemia da mesma maneira
que a insulina.
Dr. Bain: Mais recentemente, a eficácia dos AR GLP-1 foi comparada à dos inibidores da DPP4. O AR GLP-1 liraglutide proporcionou uma maior redução de HbA1c, quando comparado com
um inibidor da DPP-4 comumente prescrito, a sitagliptina. Os AR GLP-1 proporcionam redução
da glicose independentemente do valor de referência da HbA1c.
Dr. Nauck: Essa comparação também foi feita com o exenatide dose semanal; novamente,
observamos uma vantagem muito clara sobre o tratamento com sitagliptina, inclusive com
alguma perda de peso.
Dr. Bain: Os AR GLP-1 também estão associados com uma baixa taxa de hipoglicemia.
Realmente, estudos sugerem que os AR GLP-1 estão associados com taxas de hiperglicemia
quase semelhantes ao placebo, muito menos do que com as taxas de hipoglicemia associadas
com SUs ou com insulina. A hipoglicemia tende a ser um problema apenas com AR GLP-1
quando os mesmos são utilizados em combinação com uma SU.
Dr. Nauck: Os AR GLP-1 são aprovados para uso em combinação com SUs no caso de haver
uma taxa mais alta de eventos hipoglicêmicos. Pelo que eu sei, os AR GLP-1 não previnem a
hipoglicemia; apenas não a provocam. Médicos e pacientes devem ser cautelosos ao usar uma
combinação de agentes que têm o potencial de causar episódios hiperglicêmicos (SUs mais AR
GLP-1).
Stephen, você usa AR GLP-1 além das SUs?
Dr. Bain: Eu uso, sim, AR GLP-1 além das SUs. A orientação clínica prevalente no Reino
Unido, que é onde está baseada minha prática clínica, orienta muito o clínico a usar o AR GLP1 como uma opção de tratamento de terceira linha, além da metformina e da SU. Quando um
AR GLP-1 é combinado com a metformina mais uma SU, nós reduzimos a dose de SU no início
e esperamos poder retirar totalmente a SU.
É interessante você ter mencionado a possibilidade de proteger os pacientes da hipoglicemia.
Existe um tema emergente de alguns estudos recentes de combinação da insulina com AR
GLP-1 que afirma que os AR GLP-1 parecem proteger potencialmente os pacientes contra
hipoglicemia. As taxas de hipoglicemia observadas com os AR GLP-1 mais insulina foram, na
verdade, mais baixas do que esperávamos, considerando o grau de controle glicêmico. Esse é
um conceito que deveria ser estudado mais no futuro.
Dr. Nauck: Tina, quais dados temos em relação aos efeitos dos AR GLP-1 além do controle
glicêmico?
Dra. Tina Vilsbøll, DMSc: Uma grande quantidade de dados está sendo gerada a respeito dos
efeitos dos AR GLP-1 além do controle glicêmico. Sabemos que os receptores do GLP-1 estão
espalhados por todo o corpo e que o fenótipo de DMT2 é muito mais do que glicose alta.
Pacientes com DMT2 sofrem de obesidade. Quando os receptores do GLP-1 são estimulados
no sistema nervoso central, as pessoas se sentem saciadas, e o apetite diminui. Portanto, além
de proporcionar controle glicêmico, os pacientes recebendo AR GLP-1 podem também reduzir
o peso corporal.
Com as SUs, TZDs e insulina, se a HbA1c é reduzida em 1%, o peso corporal aumentará em 1
a 4 kg. Porém, com a administração dos AR GLP-1, a HbA1c se reduz sem aumentos
concomitantes no peso ou hipoglicemia.
As reduções de peso parecem ser mais pronunciadas com os AR GLP-1 de ação contínua.
A redução de peso após tratamento com AR GLP-1 é sustentada. Evidências atuais sugerem
que as reduções de peso corporal podem ser sustentadas por até 1 ou 2 anos após o início do
tratamento.
Dr. Nauck: Os efeitos benéficos dos AR GLP-1 são observados em todos os pacientes com
DMT2 tratados com esses agentes?
Dr. Vilsbøll: Infelizmente, não. Os efeitos que observamos com os AR GLP-1 são dosedependentes, de maneira que, quanto mais alta for a dose, maior será o efeito.
Não é possível prever, absolutamente, quem responderá à terapia com AR GLP-1; porém, é
razoável tentar uma linha de tratamento na maioria dos pacientes. Em geral, pacientes que
começam a terapia no estágio inicial da doença e que têm um baixo índice de HbA1c
responderão melhor. Nos pacientes que não respondem à terapia, é importante interromper o
uso do agente.
Outro efeito extrapancreático muito interessante dos AR GLP-1 é seu efeito potencial no
sistema CV. Efeitos benéficos nos marcadores de doença CV, inclusive o peptídeo natriurético
tipo B, o inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e a proteína C-reativa de alta
sensibilidade, foram observados após o tratamento com AR GLP-1. Esses resultados não
significam que a doença CV é prevenida, mas os efeitos seguem na direção certa.
Realizamos, recentemente, uma meta-análise demonstrando uma redução de 3-4 mmHg na PA
sistólica com a administração de AR GLP-1.
Dr. Nauck: A redução na PA foi apenas uma consequência da perda de peso?
Dr. Vilsbøll: Não, porque os efeitos na PA já podem ser observados com apenas algumas
semanas de tratamento, muito mais cedo do que qualquer efeito de perda de peso.
Pesquisadores postularam que os efeitos na PA podem ser um resultado da vasodilatação e do
efeito natriurético, que são sustentados pelas reduções no peso corporal. Pacientes com DMT2
com a PA mais alta no valor de referência parecem ser os que mais se beneficiam do
tratamento com AR GLP-1.
Dr. Nauck: Há a preocupação de que pacientes com PA normal ou baixa venham a se tornar
hipotensos?
Dr. Vilsbøll: Quando se avaliam dados de meta-análises, em pacientes com PA de 120/80
mmHg, sua PA permanece inalterada ou observa-se um pequeno aumento.
Dr. Nauck: O que acontece clinicamente com o risco CV em pacientes tratados com AR GLP1?
Dr. Vilsbøll: Eu não tenho essa resposta no momento. Vários estudos bem grandes estão em
andamento atualmente para ajudar a responder essa pergunta. Os primeiros dados deverão
estar disponíveis em 2014.
Dr. Nauck: Stephen, o uso dos AR GLP-1 é seguro? É necessário fazer algum monitoramento
especial?
Dr. Bain: Os efeitos a longo prazo na segurança CV estão sendo estabelecidos. Quanto ao
perfil de efeito colateral imediato dessas drogas, o risco baixo de hipoglicemia já foi
mencionado. Efeitos colaterais gastrointestinais, inclusive náusea, são os mais comuns. Os
pacientes devem estar cientes de que podem sentir náusea e/ou estufamento quando
começam o tratamento, e uma pequena porcentagem dos pacientes pode ter vômito. Acho que,
de acordo com minha prática clínica, é importante discutir esses efeitos colaterais com os
pacientes, o que aumenta sua aceitação e tolerância. Os efeitos colaterais gastrointestinais
são, tipicamente, passageiros e desaparecem com o tempo. A titulação gradual da droga
também ajuda.
Quanto a outros riscos, pancreatite é um evento adverso importante, que já foi reportado em
um pequeno número de casos de pessoas tratadas com AR GLP-1. Sabemos que as pessoas
com DMT2 têm um risco aumentado de desenvolver pancreatite; porém, tem sido difícil
demonstrar qualquer relação direta entre os AR GLP-1 e a pancreatite.
Minha opinião pessoal é que não há risco de pancreatite em pacientes tratados com AR GLP-1,
mas houve uma alteração no rótulo para se reconhecer que existe uma preocupação.
Interessantemente, os AR GLP-1 não são contraindicados para pacientes que têm um histórico
de pancreatite, mas se um paciente desenvolver sintomas potenciais, deve-se, então,
interromper o uso da droga, e o paciente deve ser examinado. Se a pancreatite se confirmar,
não deve haver a reintrodução do agente no futuro.
Os riscos com relação a adenomas das células C da tireoide são restritos a espécies animais.
Não existe a necessidade de se verificar rotineiramente a calcitonina ou amilase/lipase em
pacientes tratados com AR GLP-1.
Dr. Nauck: Você usaria um AR GLP-1 em um paciente que tem uma predisposição genética a
desenvolver câncer de tireoide?
Dr. Bain: Acho que, se você tem um paciente com uma síndrome endócrina rara ou um
histórico familiar de câncer de tireoide, você deve ter cautela ao iniciar uma terapia com AR
GLP-1. Entretanto, eu ainda prescreveria um AR GLP-1 a um paciente que estivesse sob
terapia de reposição do hormônio da tireoide, como é o caso de sua paciente.
Dr. Nauck: Ele, como você ajustaria o tratamento anti-hiperglicêmico da paciente?
Dr. Ferrannini: Sua paciente é uma mulher relativamente jovem, extremamente obesa,
hipertensa e dislipidêmica, com uma dislipidemia típica de DMT2 (alto triglicérides e colesterol
HDL relativamente baixo). A metformina não deu certo para ela, e ela não tolera insulina.
Parece ser a paciente ideal para se oferecer um AR GLP-1. Um AR GLP-1 pode reduzir sua
HbA1c sem causar mais ganho de peso, induzindo, possivelmente, algum grau de perda de
peso, sem efeitos adversos sobre o perfil lipídico. Um AR GLP-1 também pode ajudar a reduzir
sua PA, que não era bem controlada.
Dr. Nauck: Em pacientes com um alto índice de HbA1c, é possível combinar insulina com um
AR GLP-1?
Dr. Ferrannini: É possível combinar insulina com um AR GLP-1 de duas formas diferentes.
Primeiro, um AR GLP-1 pode ser adicionado sequencialmente à terapia anti-hiperglicêmica que
inclua insulina de um paciente. Um estudo recente reportou que a adição de exenatide à
insulina glargina melhorou o controle glicêmico sem hipoglicemia ou ganho de peso.
Segundo, a insulina pode ser adicionada sequencialmente à terapia anti-hiperglicêmica que
inclua AR GLP-1 de um paciente. Outro estudo recente reportou que a adição de insulina
detemir ao liraglutide proporcionou um bom controle glicêmico, perda de peso sustentada e
eventos hipoglicêmicos muito baixos.
Existem evidências crescentes de que a presença de um AR GLP-1 pode moderar ou atenuar
os efeitos adversos da insulina (por exemplo, ganho de peso e hipoglicemia), sem deixar de
lado a eficácia anti-hiperglicêmica.
Em qualquer um dos cenários, é razoável combinar a insulina e um AR GLP-1 em pacientes
que precisem de uma intensificação no tratamento.
Dr. Nauck: Tina, os AR GLP-1 são todos iguais?
Dr. Vilsbøll: Não, não são iguais. Existem dois AR GLP-1 amplamente disponíveis no
mercado: o exenatide e o liraglutide. A estrutura do exenatide baseia-se em exendin-4, a saliva
do Monstro Gila, e a estrutura do liraglutide baseia-se no GLP-1 humano. O exenatide está
associado a um grau mais alto de imunogenicidade. Além da estrutura química, o perfil
farmacocinético desses dois agentes é diferente. O exenatide é um agente de ação mais curta;
sua meia-vida é de aproximadamente 2,4 horas. O liraglutide é um AR GLP-1 de ação
contínua; sua meia-vida é de aproximadamente 13 horas.
Agentes com uma meia-vida mais longa proporcionam um perfil farmacocinético mais estável,
de modo que as flutuações nas concentrações de GLP-1—e, portanto, os efeitos colaterais—
são minimizados. A incidência de náusea e vômito parece ser mais baixa com AR GLP-1 de
ação mais longa.
No futuro, esperamos que se desenvolvam AR GLP-1 com meias-vidas ainda mais longas e
com efeitos ainda mais pronunciados nos índices de HbA1c, com potencialmente menos efeitos
colaterais.
Dr. Nauck: Ele, como você sugeriu, tratamos essa paciente com um AR GLP-1. Sua HbA1c
diminuiu em aproximadamente 7,0% e se manteve nessa faixa por cerca de 3 anos. Além
disso, seu peso corporal diminuiu em 10 kg. Ela está bem feliz com sua terapia antihiperglicêmica.
Resumindo, orientações atuais requerem uma abordagem centrada no paciente para o
gerenciamento da hiperglicemia. Isso é relevante, tanto em termos de metas de tratamento
quanto de escolha de agentes. Os AR GLP-1 não só reduzem a glicemia, mas também
promovem a perda de peso e não estão associados aos riscos de hipoglicemia, e Tina nos
falou sobre outros efeitos favoráveis sobre os fatores de risco CV, inclusive uma diminuição
substancial na PA.
Tanto do ponto de vista científico quanto do paciente, os AR GLP-1 são uma classe de agentes
muito útil quando se precisa intensificar a terapia anti-hiperglicêmica. Os testes de resultados
CV estão em andamento para provar a segurança a longo prazo e mostrar um benefício
potencial em pacientes com DMT2.
Tina, Ele e Stephen, obrigado por esse debate.
Obrigado por assistir a esse programa. Esperamos que tenha sido interessante para você e
que as informações ajudem a melhorar o gerenciamento de seus pacientes com diabetes,
principalmente considerando os AR GLP-1.