1. INTRODUÇÃO 1.1 - TEMA Abordagem teórica sobre as

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1. INTRODUÇÃO
1.1 - TEMA
Abordagem
teórica
sobre
as
conseqüências
clínicas
do
uso
prolongado
de
corticosteróides em pacientes.
1.2 - JUSTIFICATIVA
Os corticóides são supressores potentes da inflamação, são utilizados numa ampla
variedade de doenças inflamatórias e auto-imunes, estão entre as classes de fármacos
mais freqüentemente prescritos. Exercem efeitos sobre quase todos os sistemas
orgânicos. O uso clínico e a suspensão dos corticóides são complicados, devido a vários
efeitos colaterais graves, alguns até mesmo potencialmente fatais. Em vista disso, a
necessidade de ressaltar a extrema importância do manejo clínico do paciente em uso de
corticoterapia prolongada.
O tratamento com corticosteróides exige um controle rigoroso, haja vista a magnitude das
suas conseqüências no organismo, justificando a presente revisão sistemática.
1.3 - PROBLEMA
Quais as conseqüências clínicas do uso prolongado de corticosteróides em pacientes?
1.4 - HIPÓTESE
O problema e a fonte da controvérsia prende-se com os diversos efeitos secundários que
aos corticóides estão associados. As alterações hidroeletrolíticas, osteoporose/fraturas,
miopatias, complicações oculares, a síndrome de Cushing entre outras.
1.5 - OBJETIVOS
1.5.1 Geral:
- Abordar as possíveis conseqüências clínicas do uso prolongado dos corticosteróides em
pacientes.
1.5.2 Específicos:
- Sistematizar o conhecimento da importância do monitoramento do paciente em uso de
corticoterapia prolongada.
- Descrever as principais patologias relacionadas ao uso crônico de antiinflamatórios
hormonais e suas características fisiopatológicas.
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1.6 - METODOLOGIA
O trabalho foi desenvolvido através da revisão de literatura dos artigos publicados sobre a
ocorrência das conseqüências do uso prolongado de corticosteróides e também sobre
síndrome de retirada de usuários crônicos de corticosteróides, de 1998 a 2008, período
coberto pelo conjunto de dados disponíveis.
Participaram da revisão, estudos observacionais descritivos ou analíticos que abordam o
uso da corticoterapia de forma geral, que representem principalmente a importância do
monitoramento do paciente em tratamento prolongado com corticóides, com restrição de
idioma de publicação (espanhol, inglês e português). Serão excluídos os relatos de caso e
todos os estudos que não abordem o tema proposto.
A pesquisa bibliográfica consiste no processo de construção do conhecimento que tem
como metas principais gerar novos conhecimentos e\ou corroborar ou refutar algum
conhecimento pré-existente. Trata-se de uma leitura atenta e sistemática que se faz
acompanhar de anotações e fichamentos que contribuem à fundamentação teórica do
estudo (BOAVENTURA, 2004).
A base de dados a ser utilizada será sites de pesquisa científica como Med Line, Bireme e
Lilacs. Os dados de cada estudo foram identificados por meio de formulários de
elegibilidade – “corticóides”, “corticoterapia/ efeitos adversos”, “uso prolongado de
corticosteróides” e etc.
1.7 - ORGANIZAÇÃO DA PESQUISA
Os corticóides foram introduzidos na prática médica em 1949, para o tratamento da artrite
reumatóide. Suas indicações, desde então, se espalham pelas diversas especialidades
médicas, incluindo a dermatologia, a endocrinologia, a oncologia e a oftalmologia. São
agentes que simulam os esteróides hormonais endógenos produzidos no córtex adrenal:
o cortisol – glicocorticóide, e a aldosterona – mineralocorticóide (SILVA, 2006).
O presente trabalho é subdividido em seis capítulos, os quais apresentam os corticóides
em seus aspectos gerais, estrutura química, a fisiologia das glândulas supra-renais, as
quais são responsáveis pela liberação dos hormônios corticóides (aldosterona e cortisol).
O capítulo 3 aborda os efeitos fisiológicos e patológicos dos corticóides, com a explicação
do mecanismo de ação nas células do organismo, e os diversos efeitos nos principais
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sistemas: nervoso (euforia, hipercinesia), cardiovascular (aterosclerose, miocardia
hipertensiva), gastrointestinal (gastrite), efeitos no metabolismo da glicose, proteínas e
lipídios, no metabolismo ósseo e na cartilagem (osteoporose), efeitos oculares (glaucoma,
catarata), na pressão arterial (hipertensão). E também o emprego dos corticosteróides no
tratamento do câncer, pois em combinação com agentes citotóxicos exercem efeitos
inibitórios sobre a proliferação de linfócitos. O capítulo 4 apresenta a farmacocinética dos
diversos glicocorticóides sintéticos utilizados na prática clínica, correlacionando à potência
biológica com a duração de ação de cada um deles.
O capítulo 5 menciona as principais patologias associadas à corticoterapia prolongada:
síndrome de cushing (hipercortisolismo), osteoporose, catarata, diabetes secundário,
infecções (devido a múltiplas ações no sistema imunológico), manifestações psiquiátricas
(labilidade emocional, alucinação visual e auditiva) e úlceras pépticas (sangramento
intestinal). O capítulo 6 descreve de forma bem clara a importância significativa do
acompanhamento do paciente em uso de corticóides, o processo de desmame da
corticoterapia. Pois a suspensão da terapia envolve várias decisões difíceis, uma vez que
existem várias complicações associadas à interrupção dos esteróides. Sendo a
complicação mais grave, a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, resultando em
insuficiência supra-renal aguda. Para se tentar obter a melhor relação risco/benefício, a
orientação geral para a corticoterapia é que se utilize a menor dose eficaz pelo menor
tempo. Nos casos de uso crônico, a utilização de glicocorticóides em dias alternados deve
ser sempre tentada.
Infelizmente não dispomos de um medicamento que seja sempre eficaz, pelo que temos
de recorrer às diversas terapêuticas alternativas disponíveis. Até encontrarmos esse
medicamento que se mostre eficaz os corticóides poderão dar uma ajuda importante no
controle da situação.
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2. CORTICOSTERÓIDES – ASPECTOS GERAIS
Hormônios corticóides são substâncias sintetizadas a partir do colesterol pelo córtex da
supra-renal, cuja atividade é controlada grandemente pelo hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) liberado pelo lobo anterior da hipófise. Estes hormônios são também chamados
adrenocórticos,
córtico-adrenais,
corticosteróides,
adrenocorticóides
ou
adrenocorticostreóides (KOROLKOVAS, 1988).
A decisão de ministrar corticóides e os detalhes do tipo e qual a dosagem desses
fármacos é totalmente individualizada depende muito das necessidades do paciente
(KLIPPEL; GLUNZ, 1999). Portanto sua prescrição requer muita cautela. Apesar de
exercerem efeitos notáveis em diversas patologias, não devem ser indicados
rotineiramente, principalmente a longo prazo, devido suas complicações, algumas de
extrema gravidade (DIAS, 1999).
Os CS são hormônios secretados pela supra-renal, fisiologicamente e quantitativamente
o grupo mais importante de esteróides adrenais (MERVYN, 1984).
Além dos
corticosteróides, as adrenais secretam andrógenos, progesterona e estrógenos, que
também são produtos das gônadas. Os andrógenos incluem a androstenediona (AND),
testosterona (TES), dehidroepiandrosterona (DHEA) e 11 β- hidroxiandrostenediona (GM
et al., 1999).
São subdivididos em mineralocorticóides e glicocorticóides. Os mineralocorticóides
causam aumento da retenção de sódio e excreção de potássio pelos túbulos renais. O
mais importante de todos os mineralocorticóides é a aldosterona. Os glicocorticóides
produzem gliconeogênese, ação antiinflamatória, manutenção do tônus muscular, inibição
do crescimento ósseo e aumento da excreção de cálcio, além de diversos outros efeitos
biológicos. O cortisol é o hormônio mais importante dos glicocorticóides (KATZUNG,
2005).
Os
corticóides
antiinflamatórios
são
predominantemente
glicocorticóides,
cujo
representante prevalente no homem é o cortisol (SILVA, 2006) Os principais corticóides
de utilização clínica, por potência comparada ao efeito antiinflamatório são vistos na
Tabela 1.
17
Tabela 1: Potência antiinflamatória aproximada dos principais corticosteróides de
utilização clínica, por comparação com efeito antiinflamatório de cortisol.
Corticosteróides Média
(VO)
Hidrocortisona
Betametasona
Dose Diária
antiinflamatória
Potência
Relativa
40-200 mg
1
1,2-2,4 mg
30
Dexametasona
1,5-3,0 mg
25
Parametasona
4,0-8,0 mg
10
Triancinolona
8,0-16,0 mg
5
Metil prednisolona
8,0-6,0 mg
5
Prednisolona
10,0-20,0 mg
4
Prednisona
10,0-20,0 mg
4
Cortisona
25,0-200,0 mg
0,8
Fonte: SILVA, 2006.
Pacientes que não respondem ao uso de fármacos não-esteróides, são normalmente
tratados com baixas doses de corticóides por via oral como a prednisona ou
metilprednisona (prednisolona). Na maioria dos casos, os corticóides são administrados
em dose única pela manhã, embora outras formas incluem várias doses durante o dia,
doses em dias alternados, ou em altas doses por via intravenosa (pulsoterapia)
(KLIPPEL; GLUNZ, 1999).
Por serem os CS, drogas com ação antiinflamatória muito potente, é necessário frisar que
as ações dos mesmos contra a inflamação, a alergia, a gota e as neoplasias malignas
não são curativas, porém meramente paliativas e destinadas a aliviar os sintomas
(KALANT, 1991).
2.1 - ESTRUTURA QUÍMICA DOS CORTICOSTERÓIDES
Os corticóides são esteróides da supra-renal que têm uma estrutura básica contendo 17
carbonos, os quais são distribuídos em três anéis hexano e um anel pentano. Suas
18
moléculas
são
praticamente
planas
e
inflexíveis.
Seu
esqueleto
básico,
o
ciclopentanoperidrofenantreno, que é relativamente rígido (KOROLKOVAS, 1988).
As características estruturais comuns a todas estas drogas e essenciais para toda
atividade adrenocortical são: 21 átomos de carbono, dupla ligação entre os átomos C-4 e
C-5, um grupo cetona no C-3 e um grupo α-cetol no C-20 e C-21, como mostra a Figura 1
(KOROLKOVAS,1988).
Figura 1: Estrutura química da corticosterona
Fonte: KOROLKOVAS, 1988.
O protótipo dos glicocorticóides é a hidrocortisona com sua estrutura básica mesma de
todos os esteróides, sendo que estas moléculas essenciais dos hormônios sofrem
alteração modificando a ação glicocorticóide e mineralocorticóide (DIAS, 1999). Nos
mineralocorticóides está ausente um átomo de oxigênio no C-11, já nos glicocorticóides
contêm um átomo de oxigênio no C-11 e um α-cetol (OH) em C-17 (KOROLKOVAS,
1988).
Para os glicocorticóides exibirem atividade inflamatória, é necessário um grupo hidroxila
em C-11 e C-17, como destacado na Figura 2. Ressalva-se que as modificações
estruturais alteram os efeitos destes hormônios, como exemplo, a presença de uma
hidroxila na função 11-beta determina a função glicocorticóide (MOREIRA; CARVALHO,
1996).
19
Figura 2: Grupo essencial à atividade antiinflamatória dos glicocorticóides
Fonte: SILVA, 2006.
As tentativas evolutivas dos químicos em sínteses de novos fármacos têm obtido
moléculas diferenciadas com ação terapêutica mantida ou modificada a partir do cortisol e
aldosterona (SILVA, 2006)
Os CS são pós cristalinos brancos ou amarelos, inodoros e estáveis ao ar. Em sua
maioria, são insolúveis em água, mas alguns ésteres são hidrossolúveis (KOROLKOVAS,
1988).
2.2 - FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS SUPRA-RENAIS
Como as glândulas supra-renais são responsáveis pela liberação dos hormônios
corticóides, ressalva-se a importância da descrição fisiológica da mesma (DIAS, 1999).
Possuem duas camadas de origem embriológica diversa e funções inteiramente
diferentes; a porção interna (medula) provém do endoderma e está relacionada
com a produção dos hormônios adrenalina e noradrenalina. A porção externa
(córtex) origina-se do mesoderma e produz os hormônios glicocortcóides,
mineralocorticóides e sexuais andrógenos e estrógenos, secretados em pouca
quantidade, exceto em condições patológicas, na qual sua produção pode ser
aumentada (MACEDO; OLIVEIRA, 1983 apud SILVA, 2006, p. 824).
A glândula supra-renal ou adrenal é uma glândula endócrina com formato triangular,
envolvida por uma cápsula fibrosa e localizada acima do rim, conforme Figura 3. A sua
principal função está implicada na resposta ao stress, e consiste na síntese e libertação
20
de hormônios corticosteróides e de catecolaminas, como o cortisol e a adrenalina
(GUYTON, 2002).
Figura 3: Esquema da relação das glândulas supra-renais com os rins.
Fonte: GUYTON, 2002.
Uma glândula supra-renal fica situada, como se fosse um gorro, sobre o pólo superior de
cada rim. Cada glândula tem comprimento de cerca de 5 cm e espessura em torno de 1
cm, é formada por duas partes distintas : medula supra –renal e córtex supra-renal. A
medula é uma parte central, relativamente delgada. O córtex supra-renal circunda a
medula em todas as suas faces, constituído por células grandes, contendo quantidades
consideráveis de substâncias gordurosas, com alta proporção de colesterol (GUYTON,
2002).
O córtex adrenal é constituído de três zonas, cada uma com diferentes produtos
secretados: as zonas glomerular, fascicular e reticular conforme a Figura 4. A zona
glomerular produz a aldosterona, e a zona fascicular produz principalmente cortisol (GM
et al, 1999).
Quando estimuladas pelo hormônio ACTH (adrenocorticotrópico) as zonas fasciculadas,
reticular e glomerular são estimuladas, promovendo assim a produção e liberação dos
mineralocorticóides e glicocorticóides nas zonas específicas (DIAS, 1999).
21
Figura 4 – Estrutura celular das diversas zonas (camadas) do córtex supra-renal.
Fonte: JUNQUEIRA; CARNEIRO, 2004
2.3 - MINERALOCORTICÓIDES
São usados em terapêutica apenas como medicamentos substitutivos, nos casos em que
sua produção é nula ou deficiente. A aldosterona é o mais importante mineralocorticóide
produzindo no homem, exercendo 95% dessa atividade. A desoxicorticosterona,
secretada em quantidades mínimas, possui 1/30 da potência da aldosterona. A
fludrocortisona é um mineralocorticóide sintético, utilizado em terapêutica (SILVA, 2006).
A aldosterona altera de modo específico, as concentrações de íons (minerais) no corpo.
O efeito mais importante da aldosterona é o de aumentar a intensidade da absorção dos
22
íons sódio pelos túbulos renais, ao mesmo tempo em que aumenta a secreção dos íons
potássio, a partir do sangue, por esses mesmos túbulos (GUYTON, 2002).
A perda total da secreção adrenocortical geralmente causa a morte dentro de três dias a
duas semanas, a não ser que a pessoa receba extensa terapia de sal ou injeção de
mineralocorticóides. Sem mineralocorticóides, a concentração do íon potássio do líquido
extracelular sobe acentuadamente, as concentrações de sódio e cloreto diminuem e o
volume do líquido extracelular total e o do sangue tornam-se muito reduzidos. A pessoa
logo desenvolve débitos cardíacos diminuído, que prossegue para um estado semelhante
ao choque seguido de morte. Toda esta seqüência pode ser impedida pela administração
de aldosterona ou de algum outro mineralocorticóide. Portanto, diz-se que os
mineralocorticóides são a porção “salva-vidas” dos hormônios adrenocorticais (GUYTON,
2002).
Os mineralocorticóides têm efeitos metabólicos diversos, com administração de doses
elevadas provocam retenção de sódio, aumento do volume extracelular, aumento de peso
e aumento de potássio urinário, resistência capilar e aumento da motilidade intestinal.
Porém nem todos podem ser revestidos. “No entanto após 5 a 10 dias, a diurese de sódio
e água se equilibra com ingestão, enquanto a perda de potássio continua” (ZANINI,
1994).
A secreção excessiva de mineralocorticóides, como a que ocorre na síndrome de Conn,
provoca acentuada retenção de sódio e de água, com conseqüente aumento no volume
de líquido extracelular, hipocalemia, alcalose e hipertensão. A redução da secreção de
mineralocorticóides, conforme é observado da doença de Addison causa maior perda de
sódio, que é relativamente mais pronunciada que a perda de água. Por conseguinte,
ocorre redução da pressão osmótica do líquido extracelular, conseqüente desvio de
líquido para o compartimento intracelular e diminuição acentuada no volume de líquido
extracelular (RANG, 2003).
2.3.1- ALDOSTERONA
Aldosterona é um hormônio esteróide (Figura 5), da família dos mineralocorticóides,
sintetizado na zona glomerulosa do córtex das glândulas supra-renais. Faz regulação do
balanço de sódio e potássio no sangue. Foi isolado pela primeira vez por Simpson e Tait
em 1953 (GUYTON, 2002).
23
Figura 5: Estrutura química da aldosterona
Fonte: KOROLKOVAS, 1988.
A aldosterona exerce função principal nas células tubulares renais e sua secreção é
independente do ACTH, sendo que a transformação subseqüente da corticosterona à
aldosterona é regulada pelo sistema renina-angiotensina. “Na ausência do ACTH, as
zonas fascicular e reticular atrofiam. Todavia, a zona glomerular, que está sob o controle
do sistema renina – angiotensina é relativamente preservada” (GM et al, 1999).
A renina (REN) é uma enzima proteolítica sintetizada e estocada nas células
justaglomerulares que se localizam ao longo das arteríolas aferentes do glomérulo renal.
O primeiro estímulo para a liberação da REN pelo aparato justaglomerular é um balanço
negativo do sódio (GM et al, 1999).
24
Figura 6: Regulação da diurese pelo ADH e aldosterona.
Fonte: GUYTON, 2002.
A aldosterona é secretada mediante a atuação da angiotensina II nas células da zona
glomerulosa do rim (Figura 6). A REN é responsável pela transformação do
angiotensinogênio (globulina sintetizada pelo fígado) em angiotensina I, a qual pela ação
de uma enzima (convertase) converte-se em angiotensina II, que estimula uma produção
maior de aldosterona (GUYTON, 2002).
Estudos identificaram alguns dos mecanismos pelos quais a aldosterona altera o
transporte eletrolítico, embora o mecanismo ainda não seja totalmente elucidado
(HORISBERGER; ROSSIER, 1992 apud DIAS; DIAS, 1999).
25
Fixaram aos receptores de mineralocorticóides células responsivas onde a
aldosterona ativa a expressão de vários genes na maioria estudada codifica a
Na+, K+ ATPase. Esta proteína é encontrada na membrana basolateral das
células tubulares e produz o gradiente eletroquímico que direciona os cátions
monovalentes (i. e., Na+, K+ ) através de seus respectivos canais de membrana
MACEDO; OLIVEIRA, 1983 apud SILVA, 2006, p. 825).
Sendo a principal ação da aldosterona a reabsorção tubular do sódio, é de se esperar
que as modificações de sódio influenciem a secreção da aldosterona, logo a perda de
sódio é seguida de aumento da renina, angiotensina e aldosterona, como também a
secreção da aldosterona é relacionada aos níveis de potássio. “Níveis elevados de
potássio estimulam por efeito direto as células da zona glomerular, enquanto níveis
baixos diminuem o estímulo secretor de aldosterona” (SILVA, 2006).
Quantidades aumentadas deste hormônio promovem maior retenção de sódio e água,
retorno do líquido extracelular a níveis normais e restabelecimento do fluxo sanguíneo
renal pelo aparelho justaglomerular, por mecanismo de feedback negativo (SILVA, 2006).
Níveis séricos elevados de glicocorticóides e suas ações inibem a produção hipotalâmica
do hormônio de liberação da corticotrofina que, diminui a secreção de corticotrofina e,
consequentemente, do cortisol. Fecha-se, dessa forma, o ciclo feedback
em que
hormônios hipotálamo-hipofisários estimulam a produção de uma glândula-alvo e essa,
por sua vez, inibe a produção dos hormônios reguladores através do aumento da
concentração do hormônio efetor. O ACTH, devido à sua capacidade de promover a
liberação de cortisol, também pode ser usado como antiinflamatório (Figura 7)
26
Figura 7: Regulação da produção de cortisol e aldosterona.
Fonte: MACEDO; OLIVEIRA, 2006
27
2.4 - GLICOCORTICÓIDES
Os glicocorticóides (GC) pertencem à classe dos hormônios esteróides, com um núcleo
básico derivado do colesterol-ciclopentano perhidrofenantreno. O representante natural é
o cortisol ou hidrocortisona, um composto com 21 átomos de carbono. Os GC
apresentam como característica atravessarem as membranas lipoprotéicas das células,
ligando-se a receptores citosólicos e exercendo sua ação no interior do núcleo, onde
interagem com o DNA (ação genômica) ou com outras proteínas implicadas no processo
de transcrição (ação genômica, específica ou inespecífica) (DAMIANI et al, 2000).
Segundo Korolkovas (1988), o emprego principal dos glicocorticóides é no alívio da dor e
no combate às inflamações na artrite reumatóide. Considerando-se que suas reações
adversas são numerosas (efeitos ulcerogênicos, osteoporose, fraturas espontâneas,
psicoses, catarata, hipertensão), eles são considerados como fármacos de segunda
escolha, devendo ser reservados para pacientes com artrite reumatóide moderada a
grave e que não respondam a outros agentes antiinflamatórios.
2.4.1 - REGULAÇÃO DO CORTISOL
Dos
diversos
hormônios
esteróides
do
córtex
da
supra-renal
com
atividade
glicocorticóide, o cortisol é o mais abundante e responsável por muitos sistemas
metabólitos do corpo (DIAS, 1999).
Cortisol é um hormônio corticosteróide produzido pela glândula supra-renal que está
envolvido na resposta ao estresse; ele aumenta a pressão arterial e o açúcar do sangue,
além de suprimir o sistema imune (GUYTON, 2002).
O cortisol é sintetizado a partir da progesterona, o precursor de todos os hormônios
esteróides. A conversão envolve a hidroxilação dos C-11, C-17 e C-21 (Figura 8). A
síntese ocorre na zona fasciculata do córtex da adrenal. O cortisol é a principal secreção
do córtex adrenal, embora ele também produza aldosterona na zona glomerulosa e
hormônios sexuais na zona reticulosa. O nome cortisol, deriva de córtex. Na sintese do
cortisol a glândula adrenal é estimulada pelo lobo anterior da hipófise através do
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). A produção do ACTH é modulada pelo
hipotálamo, através da secreção por parte deste do hormônio liberador de corticotrofina
(CRH). Sua atuação no organismo é antogônica a insulina, por conseguinte sendo
análogo ao glucagon (KOROLKOVAS, 1988).
28
Figura 8: Síntese do cortisol
Fonte: KOROLKOVAS, 1988
O cortisol produzido pelas supra-renais é regulado diretamente pela hipófise através de
síntese e liberação do ACTH, agindo nas células das camadas fascicular e reticular, e
indiretamente, através do CRH produzido pelo núcleo paraventricular, localizado no
hipotálamo.
O
núcleo
paraventricular
sofre
estimulação
de
substâncias
neurotransmissoras (tais como a serotonina, acetilcolina e noradrenalina) e sofre inibição
do opióides, do ácido gama aminobutírico (GABA) e do nível de cortisol plasmático
(feedback negativo) (MOREIRA; CARVALHO, 1996).
Com os níveis aumentados de cortisol livre, a liberação de ACTH é inibida. Se os níveis
de cortisol diminuírem, o feedback negativo também é diminuído, os níveis de ACTH
aumentam e o córtex adrenal é estimulado até níveis normais de cortisol serem
estabelecidos, mantendo-se a regulação dos níveis plasmáticos (GM et al, 1999).
Entretanto, a estimulação do ACTH sofre variação seja exarcebando ou inibindo, por
intensificação do CRH, em conseqüência de tensão física e emocional, ação de fármacos
como adrenalina e ou níveis reduzidos de cortisol, ou elevadas concentrações de
glicocorticóides que inibem a corticotropina, e conseqüentemente o cortisol (SILVA,
2006).
As anormalidades na resposta ao ACTH, como conseqüência da supressão do
eixo hipotálamo-hipófise pelo glicocorticóide é reconhecida por insuficiência
renal, podendo ser detectável após cinco dias de tratamento com os
glicocorticóides, em alguns pacientes dentro de três dias. Há, entretanto, enorme
variedade, de indivíduo a indivíduo (GOODMAN, 2006, p. 1433).
29
A hiperplasia da supra-renal é mais acentuada em distúrbios esteroidogênicos com
comprometimento da biossíntese do cortisol, em resposta secundária a elevação
contínua dos níveis de ACTH. Níveis de ACTH persistentemente elevados quer, devido à
administração repetida de grandes doses ACTH, quer pela produção endógena excessiva
de ACTH, induzem à hiperplasia e a à hipertrofia das zonas internas do córtex da suprarenal, com hiperprodução de cortisol e de androgênios adrenais (GOODMAN, 2006).
Os glicocorticóides e ACTH sofrem alteração na sua produção diária como mostra a
Figura 9, em condições fisiológicas, obedecendo a um ritmo circadiano, liberado pela
hipófise característico de 24 horas. Os níveis mais elevados encontram-se entre as 06:00
h e 08:00 h, iniciando-se então uma queda gradual para valores mínimos até o início da
noite e a meia noite. O nível de CO às 20:00 h é normalmente 2/3 dos níveis às 08:00 h.
Ressalta-se que o hábito de dormir do indivíduo modifica o ritmo de produção dos
mesmos. “A regularidade deste ritmo é uma função do hábito de “dormir-acordar” e pode
ser alterada por consistentes revisões da hora de dormir e duração do sono.” (GM et al,
1999).
Figura 9: Ritmo diurno nas concentrações plasmáticas de cortisol.
Fonte: NEWLASB, 1999.
A regulação dos GC, principalmente o cortisol, é um fator a ser analisado, visto que
desempenha especificidade nos efeitos, uma vez que as alterações no excesso ou
estabilidade das taxas deste desequilibram as funções fisiológicas normais no organismo
(DIAS, 1999).
30
3 - EFEITOS FISIOLÓGICOS E PATOLÓGICOS DOS CORTICÓIDES
Os CS e os análogos sintéticos ativos biologicamente discutidos referem-se à ação
mineralocorticóide (reguladora de eletrólitos) e glicocorticóide (atividades metabólicas).
Exercem profundos efeitos sobre quase todos os sistemas orgânicos e, em decorrência
de suas ações diversificadas, encontram-se entre as classes de substâncias mais
amplamente utilizadas, embora sejam complicados por desencadearem inúmeros efeitos
colaterais importantes, alguns dos quais comportam riscos de vida, portanto a decisão
desta terapia sempre requer uma cuidadosa consideração risco e benefícios relativos em
cada paciente (GOODMAN, 2006).
Os GC, na sua maioria são bem absorvidos por difusão passiva e eficaz quando
administrados por via oral, ocorrendo o pico plasmático em torno de 1 (uma) hora após
administração. Oitenta (80%) a noventa por cento (90%) se combinam reversivelmente a
uma α-globulina (transcortina) sintetizada no fígado. A porção livre em média 5 a 10 % é
responsável pela atividade farmacológica, logo o paciente com hipoalbuminemia
apresenta um aumento da fração livre, podendo intensificar os efeitos colaterais.
Ressalta-se que alguns análogos sintéticos do cortisol não se ligam com igual afinidade
às
proteínas
plasmáticas,
portanto
responsável
pela
variação
das
atividades
farmacológicas (SILVA, 2006).
Através de mecanismos que ainda não estão plenamente compreendidos, os corticóides
dotam o organismo com capacidade de resistir a circunstâncias estressantes, como os
estímulos nocivos e as alterações ambientais, sugerindo recentemente que os efeitos
corticóides propiciam também mecanismo protetor no quadro fisiológico, ações
antiinflamatórias e imunossupressoras, pois muitos imunomediadores da resposta
antiinflamatória evitam o colapso cardiovascular, quando contraposto pelos CS adrenais,
esta hipótese é sustentada pelo fato de que a taxa de produção diária de CO pode
aumentar muito no quadro de estresses grave (GOODMAN, 2006).
Visto as variadas ações farmacológicas dos corticosteróides agindo em diferentes tecidos
e seus efeitos fisiológicos, estes parecem ser mediados pelo mesmo receptor,
possibilitando que os derivados GC utilizados como agentes farmacológicos apresentem
efeitos colaterais sobre os processos fisiológicos, os quais realizam paralelamente às
ações terapêuticas (GOODMAN, 2006).
31
Na ausência do córtex da supra-renal, a sobrevivência somente é possível
através da manutenção de um ambiente ideal, incluindo alimentação adequadas
e reguladas, ingestão de quantidades relativamente grandes de cloreto de sódio
e a manutenção de uma temperatura ambiente apropriada (GOODMAN, 2006, p.
1434).
Admite-se que os diversos efeitos dos CS são conseqüência de uma única básica do
hormônio, isto é, o mecanismo de ação é único, porém as respostas dependam do tecido
afetado pelo esteróide. Esta é uma das hipóteses que tenta explicar o mecanismo de
ação destes, embora não tenha sido totalmente desvendado (GOODMAN, 2006).
3.1 - MECANISMOS DE AÇÃO
Perante as várias hipóteses elucidadas para explicar o mecanismo de ação dos
hormônios corticóides, julgou-se que a aldosterona atuasse como permeasse, facilitando
a entrada de sódio nas células epiteliais. Entretanto, a evidência experimental designa a
hipótese de que este hormônio está diretamente na síntese nuclear do RNA e na síntese
ribossômica de proteínas, induzindo um receptor molecular específico localizado na
fração protéica nuclear do rim, com formação de um complexo que desencadeia o efeito
mineralocorticóide. Quanto aos glicocorticóides há provas que induzem a síntese
enzimática por mecanismo semelhante (KOROLKOVAS, 1988).
Esta classe farmacológica inclui em quase todas as células do organismo. Seu efeito
depende da produção de enzimas específicas, na sua maioria enzimas que vão catalisar
reações específicas, explicando assim a necessidade de um tempo para ação (DIAS,
1999).
Os CS interagem com proteínas receptoras específicas nos tecidos-alvo, a fim de regular
a expressão dos genes responsivos aos CS, mudando, assim, os níveis e a disposição
das proteínas sintetizadas pelos vários tecidos-alvo, “Embora os corticóides ajam
predominantemente aumentando a expressão dos genes-alvo, existem exemplos bem
documentado, onde os glicocorticóides diminuem a transcrição dos genes-alvo”
(GOODMAN, 2006).
A especificidade dos receptores glicocorticóides e mineralocorticóides são doses
dependentes, visto que atuam no mesmo receptor, porém com afinidades diferentes, os
quais a aldosterona apresenta reduzida afinidade (DIAS,1999).
32
Através de estudos biológicos moleculares, os receptores de corticosteróides foram
clonados e suas estruturas determinadas. Estes se situam predominantemente no
citoplasma em uma forma inativa, até que se ligue ao ligante esteróide glicocorticóide
(SILVA, 2006). Conforme mostra a Figura 10, o esquema do mecanismo.
Figura 10: Mecanismo intracelular de ação do receptor de glicocorticóide.
Fonte: GOODMAN, 2006.
O receptor para os glicocorticóides é uma fosfoproteína. Possui dois domínios básicos: a
porção carboxi-terminal, onde se liga o hormônio, e o domínio de ligação com regiões
específicas do DNA, onde se encontra o zinco (SILVA, 1998). Existem proteínas ligadas
ao receptor, complexo inativo, inclusive HSP90 1(Heat Shock Proteisn) , HSP 70 1 , e uma
imunofilina. “A HSP90, através de interações com o domínio de fixação de esteróides,
pode facilitar a mudança do receptor do corticosteróide para uma configuração
apropriada, que se credita ser essencial para fixação do ligante” (GOODMAN, 2006).
33
Após a fixação do ligante, as proteínas associadas dissociam, promovendo uma
modificação estrutural na molécula do receptor, sendo que esta dirige-se para dentro do
núcleo, onde pode interagir com maior afinidade a um porção específica do DNA,
regulando a transcrição do RNA. As sequências de nucleotídios específicas são
conhecidos como elementos de resposta dos glicocorticóides (GREs). Na maioria dos
casos o efeito estimulador na transcrição leva ao acúmulo de RNAs m, que codificam as
proteínas, embora existam efeitos inibitórios (SILVA, 2006).
3.2 - EFEITOS NO METABOLISMO DA GLICOSE, PROTEÍNAS E LIPÍDIOS
Os CS apresentam profundos efeitos sobre o metabolismo de carboidratos e proteínas e
lipídios. Estes efeitos dos GC sobre o metabolismo intermediário podem ser vistos como
proteção de tecido glicose-dependente (ex.: cérebro e coração). Este processo é
conseguido por estimulação do fígado para formar glicose a partir de aminoácidos e
glicerol, também, pela estimulação da deposição de glicose como glicogênio hepático
(GOODMAN, 2006).
Segundo DAMIANI et al (2001), no metabolismo protéico os GC apresentam uma
dualidade de ações, dependendo da dose administrada ou do nível sérico atingido: em
doses fisiológicas os GC atuam como agentes anabolizantes, incorporando proteína, mas
em doses farmacológicas são francamente catabólicos, promovendo intenso desgaste
protéico que, clinicamente, traduz-se por uma pele frágil, friável, fraqueza muscular
intensa com redução de massa muscular e desgaste da matriz óssea implicando em mau
desempenho estatural em crianças em fase de crescimento.
3.3 - EFEITOS NO BALANÇO HIDRO-ELETROLÍTICO
A aldosterona sem dúvida é o corticóide natural mais potente em relação ao equilíbrio
eletrolítico, embora os glicocorticóides exerçam ação direta sobre a taxa de filtração
glomerular e fluxo plasmático renal, desempenhando um papel permissivo na excreção
renal de água livre (DIAS, 1999).
Algumas preparações GC são poderosas retentoras de sódio e perdedoras de potássio,
graças a um efeito mineralocorticóide. Os compostos naturais, como o cortisol, tendem a
apresentar tal efeito de maneira mais intensa do que os compostos sintéticos como a
dexametasona e a betametasona, que praticamente carecem de ação mineralocorticóide.
34
Tais aspectos devem ser lembrados quando diante de pacientes que têm dificuldades de
lidar com volume, como é o caso de cardiopatas ou nefropatas. Pela espoliação de
volume que provocam, ocorre ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
(DAMIANI et al, 2000).
O metabolismo do cálcio é alterado pela ação dos GC em diferentes sítios, como
intestino, rim e unidade de remodelação óssea. A excreção de sal e água encontra-se
elevada quando do uso de glicocorticóides conseqüente aos seus efeitos na produção do
peptídeo atrial natriurético e no fluxo glomerular renal. Em relação ao potássio, o que se
observa é que em altas doses ocorre hipocalemia, que é resultado da ação
mineralocorticóide e/ou de caliurese transitória decorrente do aumento do fluxo urinário
(FAIÇAL; UEHARA, 1998).
3.4 - EFEITOS NO METABOLISMO ÓSSEO E NA CARTILAGEM
Os efeitos no metabolismo ósseo variam com a concentração e duração da exposição ao
glicocorticóide. Altas concentrações inibem a formação do osso, através da inibição da
replicação das células ósseas e síntese de colágenos. Isto é, parcialmente atribuído à
inibição dos osteoclastos e preosteoblastos (MOREIRA; CARVALHO, 1996).
Quando administrados a longo prazo, os GC reduzem a função dos osteoblastos (que
depositam a matriz óssea) e aumentam a atividade dos osteoclastos (que digerem a
matriz óssea). O efeito sobre os osteoclastos é indireto- ao diminuir a absorção intestinal
de cálcio, resultando em aumento da secreção de paratormônio que, por sua vez,
estimula essas células (RANG, 2003).
A perda óssea parece estar acelerada nos primeiros seis meses de terapia, mas persiste
mais lentamente após esse período. O risco de fratura diminui rapidamente após a
suspensão do GC. A ocorrência de fraturas vertebrais nos usuários de corticóides que
apresentavam densidade mineral óssea normal sugere um mecanismo adicional de
fragilidade óssea no hipercortisolismo, salientando-se que fraturas podem ocorrer em 30
a 50% dos pacientes em corticoterapia crônica (ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
35
3.5 - EFEITOS HEMATOLÓGICOS
A glicocorticoterapia retarda o desaparecimento de eritrócitos e plaquetas, diminuindo os
linfócitos e eosinófilos circulantes e aumento dos neutrófilos, podendo explicar a eficácia
no tratamento de neuropatias, e da anemia hemolítica auto-imune. Podem aumentar a
coagulação sanguínea, acarretando fenômenos trombóticos. Há aumento da fragilidade
capilar. Altas doses de glicocorticóides inibem a proliferação dos fibroblastos, síntese de
fatores do crescimento e proteínas gerais (FUCHS; WANNMACHER, 1992).
3.6 - EFEITOS CARDIOVASCULARES
Os efeitos mais notórios dos CS sobre o sistema cardiovascular resultam de alterações
mineralocorticoides-induzidas na excreção renal de Na+, como conseqüência leva a
hipertensão, vários efeitos adversos, inclusive aterosclerose aumentada, hemorragia
cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) e miocardia hipertensiva (GOODMAN, 2006).
O uso de doses suprafisiológicas de GC está associado ao aumento da incidência de
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca. O risco dessas
complicações é proporcional à dose de GC utilizada e tende a ser maior quando há uso
contínuo comparado ao uso intermitente. Os GC também estão relacionados ao
desenvolvimento da doença vascular periférica. As alterações descritas são mediadas
pelos distúrbios metabólicos causados pelos GC, tais como resistência à insulina,
hiperinsulinemia e aumento da síntese de VLDL-colesterol. Em trabalho recente,
observou-se que a administração de ACTH por 3 semanas a indivíduos com dislipidemia
em corticoterapia prolongada determinou a redução do LDL-colesterol e dos triglicérides e
o aumento do HDL-colesterol. Esses dados reforçam a teoria de que o ACTH suprimido
pela corticoterapia crônica seria uma das causas de alterações lipídicas nesses indivíduos
(ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
3.7 - EFEITOS NO SISTEMA NERVOSO
Os CS por ação nos receptores do cérebro exercem inúmeros efeitos através da
manutenção da pressão arterial, concentração plasmática de glicose e concentrações de
eletrólitos. “Alguns pacientes manifestam euforia, melhora do ânimo, insônia e
hipercinesia, enquanto outros expressam ansiedade e depressão. Podem ocorrer surtos
36
psicóticos e tendência ao suicídio. Há pessoas que se tornam dependentes psicológicas
dos CS, usando-os sem indicação médica precisa.” (CASTRO, 2005).
Muitos pacientes em uso de GC referem uma sensação de bem-estar que parece ser
independente da melhora da doença de base. O desenvolvimento de uma sensação de
euforia não é incomum nesses pacientes e alguns podem apresentar distúrbios
psiquiátricos. História familiar de depressão ou alcoolismo aumenta o risco do surgimento
desses distúrbios com o uso de GC (DAMIAN; DURVAL et al, 2001).
Lítio costuma ser o fármaco de escolha para o manejo e a prevenção de psicopatias
associadas ao uso de GC. As psicoses podem surgir, mas geralmente nos indivíduos que
utilizam doses superiores a 20
mg/d
de
prednisona por
tempo
prolongado.
Hipoalbuminemia parecer ser um fator de risco para a psicose induzida pelos GC
(ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
Pseudo-tumor cerebral raramente tem sido descrito em usuários de GC e, curiosamente,
corticoterapia em altas doses é utilizada para aliviar os sintomas dessa patologia autolimitada (BAVARESCO et al, 2005).
3.8 - AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS
Uma importante função fisiológica dos glicocorticóides é proteger o organismo do dano
causado pelas próprias reações de defesa e pelo produto dessas reações durante o
estresse, podem evitar ou suprimir a inflamação em resposta a múltiplos eventos
incisivos, inclusive estímulos radiantes, químicos, infecciosos e imunológicos (MOREIRA;
CARVALHO, 1996).
Os GC iniciam sua ação a partir do momento em que se ligam a receptores protéicos
específicos. Agem inibindo a resposta inflamatória imune em todos os níveis, incluindo a
migração de neutrófilos e monócitos ao sítio da inflamação, a apresentação do antígeno
pelos macrófagos aos linfócitos e a proliferação e diferenciação dos subtipos de linfócitos
(SOUZA, 1999).
Os GC possuem diversos efeitos deletérios tanto na imunidade inata quanto adquirida,
aumentando a predisposição a processos infecciosos. Esses efeitos incluem a diminuição
da produção de citocinas pró-inflamatórias (prostaglandinas e interleucinas) e da função
fagocítica. O risco do processo infeccioso varia de acordo com a doença de base, local de
tratamento do paciente, uso de terapias concomitantes e o tipo de corticoterapia. É sabido
37
que o risco do processo infeccioso pode ser significantemente diminuído com o uso de
GC de curta ação (prednisona) administrado em dias alternados (CASTRO, 2005).
Infecções atípicas (Herpes zoster) ou com organismos oportunistas (pneumocistis carinii)
são 40 vezes mais freqüentes em pacientes em corticoterapia. Quando associados a
outras drogas imunossupressoras, também pode ocorrer a reativação de uma infecção
latente. Alguns autores sugerem que pacientes com PPD positivo, raios-X de tórax
sugestivo de tuberculose ou história familiar devem receber profilaxia contra tuberculose
antes ou concomitante à corticoterapia (ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
3.8.1- RESPOSTA INFLAMATÓRIA NORMAL
Quando o tecido é lesado, observa-se a liberação de substâncias vasoativas e
quimiotáxicas; conseqüentemente ocorrendo o aumento do fluxo sanguíneo local;
aumento da permeabilidade dos capilares vizinhos; extravasamento de líquidos e
proteínas, inclusive fibrinogênio; coagulação do líquido extracelular e linfático; edema
circundando as células lesadas; marginalização ou pavimentação de leucócitos; migração
(quimiotaxia) dos neutrófilos em direção a área lesada, nas primeiras doze horas, e de
macrófagos a partir da décima hora, aproximadamente; degeneração dos leucócitos com
formação de pus, e finalmente, cicatrização do tecido pela proliferação de fibroblastos e
deposição de tecido fibroso (ZANINI; OGA, 1994).
Entre os mediadores gerados pelas células inflamatórias e tecidos lesados, são
importantes alguns derivados fosfolipídicos e ácidos graxos. Dependendo da célula
inflamatória específica e da natureza do estímulo, as células ativadas geram ácido
aracdônico através de suas vias, vistas na Figura 11. (MOREIRA; CARVALHO, 1996).
38
Figura 11: Ação dos glicocorticóides.
Fonte: MOREIRA; CARVALHO, 1996.
A primeira via envolve a ativação induzida pelo estímulo da fosfolipase A 2, a qual
aumenta a hidrólise do ácido aracdônico a partir da estrutura do glicerol dos fosfolipídios
da membrana. O segundo mecanismo é o metabolismo do fosfatidilinositol pela
fosfolipase C em diacilglicerol e inusitol fosfatos. A seguir, a lípase diacilglicerol cliva o
ácido aracdônico do diacilglicerol. Uma vez gerado o ácido aracdônico, um ácido graxo
poliinsaturado é metabolizado através de duas vias: a cicloxigenação, com a produção
subseqüente de prostaglandinas e tromboxanes, e a lipoxigenação, para formação dos
ácidos monoidroxieicosatetranóico e diidroxieicosantetranóico e leucotrienos (MOREIRA;
CARVALHO, 1996).
3.8.2 - ATUAÇÃO DE DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS
Na categoria de antiinflamatórios se incluem os agentes antimaláricos (cloroquina e
hidroxicloroquina), a cloroquina, os compostos de ouro, a penicilina e os agentes
imunomoduladores
(azotioprina,
glicocorticóides
drogas
e
clorambucil,
antiinflamatórios
ciclofosfamida
não-esteróides,
e
metotrexato),
todas
manifestações do processo inflamatório (FUCHS; WANNMACHER, 1992).
reduzem
os
as
39
Os GC envolvem inúmeros mecanismos na supressão da inflamação. Inibem a produção,
por múltiplas células, de fatores críticos à resposta inflamatória, diminuindo a liberação de
fatores vasoativos e químiotóxicos, secreção de enzimas lipofílicas e proteolíticas e
diminuição do extravasamento de leucócitos nas áreas de lesão e fibrose diminuída
(GOODMAN, 2006).
Existem evidências que os GC estabilizam as membranas lisossômicas, dificultando o
rompimento destas de modo que as enzimas hidrolíticas capazes de digestão celular e do
aumento da extensão do processo inflamatório, bem como substâncias vasoativas, neles
contidas, não sejam liberadas, impedindo a inflamação. “Foi verificado que a agressão
celular segue-se a lise dos lisossomos, com liberação de substâncias que causam
vasodilatação aumento da permeabilidade capilar e infiltração celular proximal” (ZANINI;
OGA, 1994).
Os GC são potentes antiinflamatórios. Inibem a síntese das prostaglandinas através da
indução da síntese de uma proteína específica, a lipocortina, que inibe por sua vez a
fosfolipase A, bloqueando a liberação da ácido araquidônico dos fosfolipídios. Estes
bloqueiam não apenas a síntese de prostaglandinas, radicais livres e tromboxanos, como
também bloqueia as enzimas cicloxigenase. Alguns efeitos terapêuticos produzidos
podem ser devido à inibição da formação dos leucotrienos (SOUZA, 1999).
Por serem potentes antiinflamatórios e de grande utilidade clínica tornou-se estas
substâncias entre os agentes mais prescritos, embora desenvolvam efeitos adversos
dependendo das doses em tratamento prolongado (DALE, 1991).
3.9 - EFEITOS OCULARES
Pode ocorrer aumento da pressão intra-ocular, sobretudo em pacientes geneticamente
predispostos ou que apresentem glaucoma de ângulo aberto. Os diabéticos e os míopes
também são mais sujeitos a esse distúrbio. O glaucoma já pode surgir na primeira
semana do início da corticoterapia. Usual, mais não invariavelmente, reverte com a
supressão do tratamento. Cataratas subcapsulares irreversíveis podem ser induzidas por
uso sistêmico ou tópico prolongado, necessitando de monitorização cuidadosa dos CS
nos pacientes (DIAS, 1999).
3.10 - EFEITOS NO SISTEMA GASTRINTESTINAL
Os GC induzem a produção de ácido clorídrico pela mucosa gástrica aumentando o risco
de úlcera péptica, gastrite e sangramento gastro-intestinal. Em um estudo com 477
40
portadores de artrite reumatóide em corticoterapia prolongada, 7,5% apresentaram úlcera
péptica. Este efeito é menor que o relacionado aos antiinflamatórios não hormonais
(AINH), considerando-se um efeito sinérgico entre eles. O uso isolado de GC não requer
profilaxia contra sangramento gastro-intestinal, mas seu uso em combinação com
aspirina ou outros AINH é indicação para a necessidade de medicação preventiva
(ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
3.11 - EMPREGO NO TRATAMENTO DO CÂNCER
Os GC são empregados no tratamento de uma variedade de tumores em combinação
com agentes citotóxicos, por exercerem efeitos inibitórios sobre a proliferação de
linfócitos e com base em seu efeito sobre o metabolismo do cálcio e sua capacidade de
reduzir a pressão intra-craniana. Devido a este último efeito, são bastante utilizados para
reduzir o edema nos pacientes com tumores cerebrais metastáticos ou primários. Isso se
refere principalmente a dexametasona, que é o fármaco glicocorticóide mais utilizado
como adjuvante na quimioterapia. Os GC representam uma classe importante em muitos
outros tipos de cânceres, como linfomas e leucemia mielóide, onde a dexametasona
também diminui a proliferação linfocitária, sendo este fármaco um grande aliado durante
o tratamento de pacientes com leucemia (BAVARESCO et al, 2005).
O efeito do GC sobre o tumor não é somente benéfico, sendo inclusive, bastante
controverso. Por isso, nos últimos anos, vários estudos foram desenvolvidos e continuam
sendo realizados para verificar o real efeito destes fármacos sobre as células tumorais
(DIAS; DIAS, 1999 apud GORMAN et al, 2000).
O real efeito dos GC sobre cada tipo de tumor é muito particular. Dependendo da
localização do tumor e de suas peculiaridades, a terapia com GC pode ser, tanto
benéfica, como pode interferir na eficácia do tratamento com quimioterápicos clássicos.
Logo, antes de se administrar fármacos glicocorticóides concomitantemente com agentes
neoplásicos, deve-se ter conhecimento dos efeitos destes sobre o tumor, e ser avaliada a
relação custo-benefício, a fim de que o tratamento seja realizado de forma a oferecer ao
paciente os melhores resultados, com o mínimo de efeitos adversos e a mínima
diminuição da eficácia de outros medicamentos que ele possa estar utilizando
(BAVARESCO et al, 2005).
41
3.12 - EFEITOS NA PRESSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Hipertensão arterial desenvolve-se em 70-80% dos pacientes com Síndrome de Cushing
endógeno e em 15-20% em indivíduos em uso crônico de corticosteróides, e os
mecanismos básicos para que isso ocorra são a retenção salina e o aumento da
reatividade vascular. Em relação à hiperatividade vascular contribui nesse sentido a ação
na musculatura lisa vascular e das células endoteliais, o aumento da atividade de
substâncias vasoativas, dentre as quais catecolaminas, e a supressão da síntese e/ou
ação de vasodilatadores endógenos que, somados a ação direta em nível cardíaco,
resultam em elevação dos níveis pressóricos (NICHOLS; FAIÇAL, 1998).
Outro mecanismo envolvido na fisiopatologia da hipertensão arterial é o sistema reninaangiotensina-aldosterona. Nesse eixo, os corticosteróides atuam aumentando os níveis
da renina 326 e dos substratos da renina 314 e, somados a isso, existe um incremento da
atividade da enzima conversora responsável pela geração de angiotensina II
(FRIEDLAND, 1977).
3.13 - EFEITOS DOS GLICOCORTICÓIDES SOBRE O CRESCIMENTO
Dentre os vários efeitos provocados pelos GC, o impacto no crescimento é digno de nota.
Crianças que tomam GC por longos períodos e em doses altas apresentam,
invariavelmente, comprometimento estatural. Isto é compreensível quando recordamos o
efeito catabólico desses compostos, mas vários outros pontos de ação atuam
prejudicando o crescimento. O prejuízo é maior em fases de crescimento acelerado,
como dos 5 aos 7 anos e no estirão pubertário. Apesar de agudamente os GC
estimularem a secreção de GH, seu uso crônico bloqueia em vários pontos o crescimento
normal (DAMIANI et al, 2001):
1. Aumentam o tônus somatostatinérgico, reduzindo a secreção hipofisária de hormônio de
crescimento;
2. Os Gc provocam redução dos receptores de hormônio de crescimento, tanto no fígado
quanto no próprio osso (down regulation). Este efeito pode ser avaliado pela dosagem da
proteína ligadora de hormônio de crescimento (GHBP) que é o próprio domínio
extracelular do hormônio de crescimento;
3. Os níveis séricos de IGF-I (fator de crescimento insulino-símile, produzido sob a ação dos
GC) curiosamente encontram-se normais, mas sua ação biológica encontra-se reduzida.
Isto é devido a um aumento de proteínas transportadoras (IGFBPs) e à presença de
42
substâncias com capacidade inibidora de IGF-I, uma das quais pode ser a própria IGFBP2;
4. Supõe-se que a própria ação parácrina e autócrina do IGF-I secretado na placa de
crescimento possa estar comprometida e isto tornaria difícil a reversão desses efeitos, já
que o efetor final está comprometido.
4 - GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS
Modificações químicas nos esteróides naturais levam às alterações essenciais para a
atividade biológica dos diferentes GC sintéticos. A configuração delta–4, 3–ceto–11–beta,
17–alfa 21–triidroxil está presente em todos os esteróides naturais e sintéticos (Figura
12).
Figura 12: Estrutura do cortisol, cortisona e os glicocorticoides sinteticos + prescritos na
prática clínica.
Fonte: ROMANHOLI; SALGADO, 2007.
Prednisona, o GC mais utilizado na prática clinica, é a prednisolona com um radical 11–
ceto no local 11–beta–hidroxi. É uma molécula inativa que precisa ser convertida em
prednisolona no fígado para se tornar ativa. Outras modificações na molécula da
43
prednisolona também produzem outros GC com potências biológicas diferentes. A adição
do grupo 6–alfa–metil na molécula da prednisolona origina a metil prednisolona que é 5
vezes mais potente que o cortisol (KOROLKOVAS, 1988).
A adição de um átomo de flúor na posição 9–alfa de hidrocortisona produz a
fludrocortisona, que possui uma atividade glicocorticóide 12 vezes maior que o cortisol e
uma atividade mineralocorticóide 125 vezes maior que o cortisol (ROMANHOLI;
SALGADO, 2007).
A adição do grupo 16–alfa–metil na molécula delta–1–fludrocortisona produz a
dexametasona, que apresenta uma potência glicocorticóide 30 vezes maior que a
hidrocortisona, porém com atividade mineralocorticóide desprezível (KOROLKOVAS,
1988).
A betametasona é uma dexametasona com um radical 16–beta–metil e não alfa–metil,
possuindo atividade GC semelhante à dexametasona e normalmente é utilizada sob a
forma de aerosol (DIAS, 1999).
A triamcinolona é uma dexametasona com um grupo 16–alfa–hidroxil e não metil e
geralmente é utilizada em terapias tópicas (ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
Deflazacort é um análogo da prednisolona oxazilínico inativo que é convertido em um
metabólito 21–desacetil, com efeito antiinflamatório semelhante à prednisolona, porém
com menor efeito no metabolismo de carboidratos e ósseo (KOROLKOVAS, 1988).
4.1 - FARMACOCINÉTICA
O cortisol sérico circula ligado à CBG (cortisol binding globulin) e à albumina, e parte do
cortisol ativo circula ligada aos eritrócitos.
Os GC sintéticos possuem uma afinidade muito baixa à CBG e aos eritrócitos; sendo
assim, 2/3 ligam-se fracamente à albumina e 1/3 circula sob a forma livre. Esta
característica possibilita que os GC sintéticos apresentem uma meia-vida mais longa que
o cortisol. A meia-vida dos GC sintéticos varia para cada indivíduo de acordo com a idade
genética e a influência de outras drogas (Tabela 2). Nos idosos, a meia-vida dos GC é
mais prolongada (ROMANHOLI; SALGADO, 2007).
44
Tabela 2: As caracteristicas farmacocinéticas e de potencia biologica dos diversos
glicocorticoides
Fonte: ROMANHOLI; SALGADO, 2007.
Em contraste com a fraca afinidade pela CBG, os GC sintéticos apresentam elevada
afinidade pelos seus receptores (tipo II). A afinidade da prednisolona e triamcinolona é 2
vezes maior que a do cortisol, enquanto que a metil-prednisolona chega a ser 11 vezes
maior. A prednisona possui baixa afinidade pelos receptores de GC, conseqüentemente
seu efeito glicocorticóide é desprezível sendo necessária sua conversão à prednisolona
para sua ação, semelhante ao que ocorre com a cortisona, que deve ser convertida a
cortisol pela 11–beta–hidroxiesteróide desidrogenase.
4.2 - POTÊNCIA BIOLÓGICA E DURAÇÃO DA AÇÃO
Tanto a afinidade do esteróide pelo receptor de GC quanto a sua farmacocinética não são
preditores fiéis da potência biológica de cada GC. Essa é influenciada por outros fatores
como: eficiência e taxa de absorção pela circulação sistêmica e o seu respectivo
metabolismo. As características farmacocinéticas e de potência biológica dos diversos GC
são descritas na Tabela 1. Interações com outras drogas também podem ser observadas
(Tabela 3).
45
Tabela 3: Interações entre diversas drogas e os diferentes glicocorticóides
Fonte: ROMANHOLI; SALGADO, 2007.
Os GC orais são absorvidos geralmente em 30 minutos; já os tópicos variam sua
absorção de acordo com diversos fatores (região de aplicação, veículo utilizado, oclusão
do local, idade do paciente).
A taxa de absorção dos GC parenterais varia bastante, assim como aqueles
administrados por via intra-articular.
46
5 - PRINCIPAIS PATOLOGIAS ASSOCIADAS À CORTICOTERAPIA PROLONGADA
Os corticóides constituem terapêutica de escolha em diversas especialidades médicas,
no entanto, seu uso é uma questão relativa ao risco / benefício, sendo essenciais ao
tratamento de pacientes com doenças crônicas, para reduzir o quadro, porém, devendose manter a posologia para redução de efeitos colaterais e dosagens reduzidas, não
comprometendo a função hormonal da supra-renal. Com todos os riscos causados pelos
corticóides, o mesmo apresenta seus aspectos positivos, por se tratar de um potente
antiinflamatório, muito utilizado na prática clínica, devido à sua eficácia terapêutica (DIAS,
1999).
Infelizmente, pacientes em uso de corticóides podem apresentar efeitos colaterais
indesejáveis, especialmente quando altas doses da medicação e longo tempo de
tratamento são requeridos (SILVA, 2006).
Um tempo curto de tratamento ou o uso de doses relativamente baixas da medicação
raramente resultam em qualquer um dos efeitos colaterais listados no Quadro 1. Contudo,
quando a dose utilizada do corticóide aumenta ou prolonga-se a sua aplicação, os riscos
de efeitos indesejáveis aumentam consideravelmente. Em tratamentos prolongados, a
administração da medicação em dias alternados é válida, sendo também importante a
aplicação da dose no período da manhã, mimetizando o ritmo circadiano do corticóide
endógeno (SILVA, 2006).
47
Quadro 1: Efeitos colaterais do tratamento com esteróides
Fonte: SILVA, 2006.
A utilização prolongada dos corticosteróides leva à Síndrome de Cushing iatrogênica,
caracterizada pela desfiguração cosmética (moon face, giba dorsal, estrias), ganho de
peso com acúmulo de gordura centripetamente, redução da tolerância a carboidratos,
fragilidade vascular, pele fina, miopatia e fraqueza muscular, hipertensão arterial,
osteoporose, maior suscetibilidade a infecções, alterações psiquiátricas, e outros. A maior
diferença desta síndrome exógena, em relação ao hipercortisolismo endógeno, constitui
na maior ação mineralocorticóide existente neste último, resultando em mais hipertensão
arterial e, ocasionalmente, hipocalemia e hirsutismo e/ou virilização, principalmente
quando secundário a tumores adrenais (FAIÇAL; UEHARA, 1998).
48
5.1 - SÍNDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)
Essa desordem é causada por qualquer condição que produza uma elevação nos níveis
dos GC. Existem quatro possíveis causas de excesso de cortisol (Figura 13). Na prática
clínica, a maioria das causas da síndrome de Cushing resulta da administração de GC
endógenos. As outras três causas de hipercortisolismo podem ser classificadas como
síndrome de Cushing endógena (ROBBINS, 2005):
Doenças primárias do eixo hipotalâmico-hipofisário associadas com hipersecreção de
ACTH.
Hipersecreção de cortisol por um adenoma, carcinoma ou hiperplasia nodular da
supra-renal.
A secreção ectópica da ACTH por uma neoplasia não-endócrina.
Figura 13: Representação esquemática das várias formas de síndrome de Cushing
ilustrando as três formas endógenas, assim como a forma mais comum, a exógena
(iatrogênica). ACTH, hormônio adrenocorticotrópico.
Fonte: ROBBINS, 2005.
O quadro pode ser ocasionado pelo uso continuado de cortisona ou seus derivados,
conhecidos como antiinflamatórios esteróides. Estas substâncias são empregadas para o
tratamento de uma série de doenças, e provoca a síndrome de Cushing como efeito
colateral. Dependendo da dosagem empregada e do esteróide sintético utilizado, os
49
sinais e sintomas sempre irão ocorrer. Em algumas ocasiões estes efeitos colaterais
ocorrem sem que o paciente perceba ou os relacione com as medicações que está
usando. Esta situação ocorre, por exemplo, com a utilização de medicamentos para
problemas de pele ou para problemas respiratórios (LIBERMAN, 2003).
Além do quadro associado ao uso de cortisona, a síndrome de Cushing pode ser
provocada por doenças da glândula supra-renal e da hipófise. Estas doenças, em geral,
são decorrentes de tumores benignos (adenomas) da supra-renal e da hipófise. Na
supra-renal podem ocorrer também tumores malignos. Mais raramente a síndrome de
Cushing é provocada pela produção de substâncias estimuladoras da supra-renal por
tumores malignos ou abdominais (CZEPIELEWSKI, 2001).
Os principais sintomas são o aumento de peso, com a gordura se depositando no tronco
e no pescoço, preenchendo a região acima da clavícula e a parte de trás do pescoço,
local onde se forma um importante acúmulo denominado de "giba". A gordura também se
deposita no rosto, na região malar "maçãs do rosto", onde a pele fica também
avermelhada,
formando-se
uma
face
que
é
conhecida
como
de
"lua-cheia"
(CZEPIELEWSKI, 2001).
Ocorre também afilamento dos braços e das pernas com diminuição da musculatura, e,
conseqüente, fraqueza muscular que se manifesta principalmente quando o paciente
caminha ou sobe escadas. A pele vai se tornando fina e frágil, fazendo com que surjam
hematomas sem o paciente notar que bateu ou contundiu o local, pele escurecida com
equimoses e estrias violáceas > 2 cm de largura conforme Figuras 14 e 15 (LIBERMAN,
2003).
Sintomas gerais como fraqueza, cansaço fácil, nervosismo, insônia e labilidade emocional
também podem ocorrer. Nas mulheres são muito freqüentes as alterações menstruais e o
surgimento de pêlos corporais na face, no tórax, abdômen e nos braços e pernas
(CZEPIELEWSKI, 2001).
Como grande parte dos pacientes desenvolve hipertensão arterial e diabetes, podem
surgir sintomas associados ao aumento da glicose e da pressão arterial tais como dor de
cabeça, sede exagerada, aumento do volume urinário, aumento do apetite e visão
borrada (RANG, 2001).
Quando ocorre aumento importante dos pêlos, pode ocorrer também o surgimento de
espinhas (acne) na face e no tronco, e nas mulheres pode surgir mudança na voz, queda
50
do cabelo semelhante à calvície masculina e diminuição das mamas. Esses sintomas se
associam com tumores de supra-renal (CZEPIELEWSKI, 2001).
Figura 14: Estrias em paciente com Síndrome de Cushing ACTH-dependente.
Fonte: CZEPIELEWSKI, 2001.
.
Figura 15: Estrias cutâneas na Síndrome de Cushing secundário ao uso de esteróides
Fonte: CZEPIELEWSKI, 2001.
A síntese das principais manifestações clínicas da síndrome de cushing iatrogênica são
demonstradas na Figura 16. Os efeitos menos freqüentes, relacionados com a dose e
com a duração do tratamento, são mostrados entre parênteses (RANG, 2001).
51
Figura 16: Efeitos do excesso prolongado de glicocorticóides: Síndrome de Cushing Iatrogênica.
Fonte: RANG, 2001.
De evolução lenta, as manifestações iniciais da síndrome de Cushing, assim como ocorre
com outras anormalidades endócrinas, podem ser bem sutis. Os estágios iniciais da
desordem podem apresentam em maior proporção obesidade e fácies de lua cheia,
conforme Tabela 4 (ROBBINS, 2005).
52
Tabela 4 - Principais Características da Síndrome de Cushing e sua Freqüência
Aproximada.
Aspectos Clínicos
Percentagens
Obesidade central (em torno do
85-90%
tronco e parte superior do dorso)
Fáceis em lua cheia
85%
Fraqueza e cansaço
85%
Hirsutismo
75%
Hipertensão
75%
Pletora
75%
Intolerância a glicose/diabetes
75/20%
Osteoporose
75%
Anormalidades neuropsíquicas
75-80%
Anormalidades no ciclo menstrual
70%
Estrias cutâneas (lateral da porção
50%
inferior do abdômen)
Fonte: ROBBINS, 2005.
5.2 - OSTEOPOROSE
Osteoporose é a doença óssea metabólica mais freqüente, sendo a fratura a sua
manifestação clínica. É definida patologicamente como "diminuição absoluta da
quantidade de osso e desestruturação da sua micro arquitetura levando a um estado de
fragilidade em que podem ocorrer fraturas após traumas mínimos" (Figura 17). É
considerada um grave problema de saúde pública, sendo uma das mais importantes
doenças associadas com o envelhecimento (ROBBINS, 2005).
O remodelamento ósseo é um processo contínuo de retirada de osso para o sangue e
formação de osso novo, ocupando 20 a 30% do esqueleto a cada momento. Através do
53
remodelamento, o tecido ósseo substitui células velhas por novas (o que ocorre em todos
tecidos) e o organismo pode dispor de elementos importantes que são armazenados nos
ossos, como o cálcio. Os osteoclastos são as células responsáveis pela reabsorção
durante o remodelamento. (KEISERMAN, 2001).
No início de cada ciclo de remodelamento os osteoclastos escavam o osso, formando
lacunas na sua superfície e cavidades no seu interior. Após cerca de duas semanas os
osteoclastos são deslocados pelos osteoblastos que em um período aproximado de três
meses preenchem a área absorvida com osso novo (KEISERMAN, 2001).
Figura 17: Representação do osso com a osteoporose.
Fonte: BALESTRO, 2007.
Até aproximadamente 30 anos de idade a quantidade de osso reabsorvido e reposto é
igual. A partir daí, inicia-se um lento balanço negativo que vai provocar, ao final de cada
ativação das unidades de remodelamento, discreta perda de massa óssea. Inicia-se,
portanto, um lento processo de perda de massa óssea relacionada com a idade osteoporose senil - no qual, ao longo de suas vidas, as mulheres perderão cerca de 35%
de osso cortical (fêmur, por exemplo) e 50% de osso trabecular (vértebras), enquanto os
homens perderão 2/3 desta quantidade (KEISERMAN, 2001).
A osteoporose, com o conseqüente risco de fraturas, constitui, provavelmente, uma das
principais limitações da terapia em longo prazo com GC. Os Glicocorticóides influenciam
o osso através da regulação do metabolismo do cálcio e do fosfato e através de seus
54
efeitos sobre a síntese de colágeno pelos osteoblastos e degradação do colágeno pela
colagenase. Os GC modificam a transcrição dos genes mediada pela vitamina D 3 nos
osteoblastos (RANG, 2001).
Os GC usados geralmente são os de vida média curta e intermediária como a
hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona, deflazacort e triamcinolona.
O deflazacort, corticóide de terceira geração, tem menos efeitos secundários sobre o
metabolismo ósseo, o crescimento e os hidratos de carbono (SIADO, 2000).
5.3 - OSTEONECROSE
O infarto do osso e da medula óssea é um evento relativamente comum e pode ocorrer
na cavidade medular da metáfise ou diáfise e na região subcondral da epífise. Todas as
formas de necrose óssea resultam de isquemia. Entretanto, os mecanismos que
produzem isquemia variam e incluem (1) interrupção vascular mecânica (fratura), (2)
corticosteróides, (3) trombose e embolismo (bolhas de nitrogênio no disbarismo), (4)
lesão vascular (secundária a vasculite, radioterapia), (5) aumento da pressão intra-óssea
com compressão vascular e (6) hipertensão venosa. Apesar de as doenças associadas
aos infartos ósseos serem diversas, em muitos casos a causa de necrose é incerta
(ROBBINS, 2005).
Além de fratura, a maioria dos casos de necrose óssea é idiopática ou ocorre após
administração de corticosteróides. A fisiopatologia dos infartos ósseos induzidos por
esteróides é obscura. Os infartos se seguem ao uso de altas doses de esteróides durante
curtos períodos, administração de baixas doses por longos períodos e mesmo infiltrações
intra-articulares (ROBBINS, 2005).
A osteonecrose é uma complicação relativamente comum da terapia com glicocorticóide
(LANE; LUKERT, 1998 apud GOODMAN, 2006). A cabeça do fêmur é afetada mais
freqüentemente; todavia, esse processo também pode acometer a cabeça do úmero e a
parte distal do fêmur. A dor e a rigidez articulares são habitualmente os primeiros
sintomas, devendo-se considerar esse diagnóstico em pacientes tratados com GC que
desenvolvam repentinamente dor no quadril, nos ombros ou nos joelhos. Em geral, a
osteonecrose progride, acabando por exigir a substituição da articulação na maioria dos
pacientes acometidos (GOODMAN, 2006).
55
5.4 - CATARATA
Catarata é a opacidade da lente natural do olho, tanto localizada como generalizada no
cristalino. Geralmente atua de maneira progressiva. Inicia-se com diminuição da acuidade
visual e o uso de recursos ópticos, seja óculos ou lentes de contato, não melhorado a
visão de quem tem a doença (ROBBINS, 2005).
A catarata pode ser observada na pupila, que se torna esbranquiçada. Além de causar
diminuição da visão, as pessoas podem observar imagens duplas, confusão para ver e
distinguir cores, alteração freqüente do grau de óculos, muita dificuldade para a leitura e
visão pior com luminosidade do sol. Pode ocorrer bilateralmente e ainda é a maior causa
de cegueira no mundo, atingindo milhões de pessoas. A catarata pode ser congênita
(mais rara) ou adquirida, que é a forma mais freqüente (TOVO, 2006).
As cataratas adquiridas, em geral, ocorrem em pessoas acima dos 60 anos e também
são conhecidas como cataratas senis. Traumas oculares, uso de corticoesteróides,
inflamações intra-oculares, exposição excessiva à radiação ultravioleta e diversas
doenças associadas, como o diabetes, por exemplo, são causas conhecidas. Dietas
alimentares ainda são fonte de pesquisa (TOVO, 2006).
As cataratas constituem uma complicação bem estabelecida da terapia com
glicocorticóides e estão relacionadas tanto com a dose quanto com a duração da terapia.
As crianças parecem correr particularmente esse risco. A interrupção da terapia pode não
levar à resolução completa da catarata, que pode progredir, apesar da redução ou da
interrupção da terapia. Os pacientes submetidos a terapia a longo prazo com
glicocorticóides, com doses de 10-15 mg/dia ou mais de prednisona, devem ser
submetidos a exames periódicos com lâmpada de fenda, a fim de detectar a ocorrência
de cataratas subcapsulares posteriores induzidas pelos GC (GOODMAN, 2006).
5.5 - DIABETES SECUNDÁRIO
Diabetes é um distúrbio do metabolismo da glicose (um tipo de açúcar) que causa uma
elevação dos seus níveis não sangue (hiperglicemia) ocasionando complicações a curto e
em longo prazo (SBD, 2006).
56
Várias são os fatores ou doenças que tem a capacidade de levar o indivíduo a um estado
diabético, podemos citar (SBD, 2006):
Doença pancreática: pancreatectomia (retirada cirúrgica do pãncreas), pancreatite
(inflamação do pâncreas), hemocromatose (acúmulo de ferro no pâncreas) e etc;
Doenças endócrinas com secreção excessiva de hormônios que prejudicam a ação da
insulina (acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma);
Medicações podem causar ou desencadear diabetes por dificultar a ação da insulina ou
por diminuir a sua produção. As medicações mais frequentemente associadas são os
glicocorticóides (cortisona) e aquelas utilizadas no tratamento da SIDA (Síndrome da
imunodeficiência adquirida);
Diabete gestacional - intolerância à glicose que se inicia durante a gravidez e
desaparece após o término da mesma.
Os GC estimulam a gliconeogênese e inibem a captação de glicose pelas células,
resultando em hiperglicemia, glicosúria e polidipsia; a síndrome de Cushing é uma causa
importante da diabetes secundário (ROBBINS, 2005).
5.6 - OBESIDADE
A obesidade é uma síndrome com várias causas, caracterizada por um excesso de tecido
gorduroso e pode ser classificada em várias modalidades. Para que essa definição tenha
aplicação prática, é necessário baseá-la em critérios matematicamente definidos. Para
isso existe o Índice de Massa Corpórea (IMC), hoje aceito como padrão de medida
internacional para obesidade (BALLONE, 2003).
A forma de cálculo para IMC é a divisão do peso (em kg) da pessoa por sua altura,
elevada ao quadrado (em m²). A classificação da categoria, de acordo com o IMC é
demonstrado no Quadro 2.
57
CATEGORIA
IMC
Desnutrição
Abaixo de 14,5
Abaixo do Peso
até 20
Peso Normal
20 - 24,9
Sobrepeso
25,0 - 29,9
Obeso
30,0 - 39,9
Obeso Mórbido
40 e acima
Quadro 2: Classificação da categoria de acordo com o IMC.
Fonte: BALLONE, 2003.
Quanto à circunstância em que ocorre segundo Sandra Gasparini, pode-se classificar a
obesidade em (BALLONE, 2003):
1. obesidade de longa data - indivíduos obesos desde criança; é a forma de mais difícil
tratamento e entre as causas existe a predisposição genética (herança familiar) e a
hiperalimentação precoce;
2. obesidade da puberdade - aparece na puberdade, é predominante em mulheres, tem
como causas angustias e ansiedades desta fase da vida e alterações orgânicas;
3. obesidade da gravidez - na gravidez e no pós parto, também por fenômenos
psíquicos e/ou orgânicos;
58
4. obesidade por interrupção de exercícios - comum em esportistas que ingerem
grandes quantidades de calorias e param de fazer exercícios, ou seja, deixam de gastálas;
5. obesidade secundaria a drogas - alguns medicamentos como os corticóides, os
antidepressivos e os estrógenos podem induzir a um ganho de peso;
6. obesidade após parar de fumar - a explicação é que a nicotina aumenta o gasto
calórico por sua ação lipolítica; também é responsável por perda de apetite;
7. obesidade endócrina - apesar da população leiga ter outro ponto de vista, a
obesidade Endócrina aparece em somente 4% das obesidades. Aqui se incluem doenças
da tireóide, do pâncreas e da supra-renal.
5.7 - INFECÇÕES
Em virtude de seus múltiplos efeitos na inibição do sistema imunológico e da resposta
inflamatória, os GC também estão associados a maior suscetibilidade a infecções e risco
de reatividade da tuberculose latente. Na presença de infecções reconhecidas de alguma
importância, os GC só devem ser administrados quando absolutamente necessários e
concomitantemente com terapia antimicrobiana ou antifúngica apropriada e eficaz
(GOODMAN, 2006).
Segundo Damiani et al (2001), os GC possuem maior suscetibilidade a infecções do tipo:
infecções virais (varicela), infecções bacterianas (estafilococo, proteus, pseudômonas e
salmonella),
reativação
(estrongiloidíase,
da
tuberculose,
toxoplasmose
e
pneumositose,
amebíase),
infecções
infecções
parasitárias
fúngicas
(aspergilose,
candidíase, criptococose).
As infecções causadas por S. stercoralis tendem a cronicidade, com décadas de
evolução e podem desencadear hiperinfecções em pacientes imunocomprometidos, com
aqueles que sofrem SIDA, câncer, diabetes, alcoólicos, que levam a infecções
bacterianas secundárias, as quais às vezes são fatais. Tais infecções freqüentemente se
associam com tratamento com corticosteróides. Recentemente se tem estabelecido que
os esteróides mimetizem um hormônio do parasito relacionado com a migração, o que
leva o desenvolvimento de larvas infectantes no intestino do hospedeiro. Por isso é
necessário descartar a infecção com S. stercoralis mediante uma série consecutiva de
59
provas de Baerman, antes de estabelecer qualquer protocolo de tratamento com
corticosteróides (HERNÁNDEZ, 2000).
5.8 - MANIFESTAÇÕES PSIQUIÁTRICAS
As manifestações psiquiátricas decorrentes do uso de GC são conhecidas, porém muitas
vezes é difícil avaliar se constituem efeito colateral da terapia ou são efeitos da própria
doença de base (SATO, 2001).
As alterações mentais induzidas por GC mais freqüentes são a labilidade emocional, a
ansiedade, a distração, a insônia, a depressão, a perplexidade, a agitação, a alucinação
visual e auditiva, a alteração intermitente de memória, o distúrbio da imagem corporal, a
apatia e a hipomania. Na literatura, a freqüência desses efeitos varia de 13% a 62%, com
média em torno de 27%. Como regra geral, manifestações menos importantes como
insônia, depressão, hipomania ou euforia, confusão e problemas de memórias são
queixas freqüentes em pacientes em uso de GC. Entretanto, manifestações mais graves,
como a psicose, são raras. A média de incidência de psicose induzida por GC em várias
doenças é estimada em torno de 5,7%, mas parece ser bem maior em pacientes com
LES (Lupus Eritematoso Sistêmico) e pênfigo (SATO, 2001).
5.9 - ÚLCERAS PÉPTICAS
Existem consideráveis controvérsias sobre a associação entre úlceras pépticas e terapia
com GC. A possível ocorrência de hemorragia e de perfuração nessas úlceras e seu
início insidioso transformam as úlceras pépticas em problemas terapêuticos graves e a
estimativa do grau de risco causado pelos CS tem sido objeto de muito estudo (SILVA,
2006).
Um relato indica que a maioria dos pacientes que desenvolveram sangramento
gastrintestinal durante o tratamento com CS também receberam antiinflamatórios nãoesteróides, que reconhecidamente promovem a ulceração; por conseguinte, o papel
patogênico dos CS permanece aberto a polêmicas (GOODMAN, 2006).
Todavia, é prudente ser especialmente vigilante quanto à possível formação de úlceras
pépticas em pacientes que recebem terapia com CS, sobretudo quando administrados
concomitantemente com antiinflamatórios não-esteróides (GOODMAN, 2006).
60
6 - DESMAME DA CORTICOTERAPIA
Duas situações são extremamente delicadas ao manusearmos os CS: seus efeitos
colaterais e a chamada “síndrome de retirada”, consistindo em sinais e sintomas
decorrentes da diminuição ou retirada total do CS (FAIÇAL; UEHARA, 1998).
A introdução da corticoterapia implica, durante seu uso, na ocorrência dos efeitos
colaterais acima descritos; entretanto, sua suspensão é, também, dois eventos: a
síndrome de retirada e a insuficiência adrenocortical secundária (supressão do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal – HHA). A síndrome de retirada é caracterizada por anorexia,
letargia, náuseas, artralgias, fraqueza, perda de peso, descamação da pele e febre,
sendo marcada pela integridade do eixo HHA, estabelecido por vários índices, além de se
documentar a ausência de recrudescência da doença de base (FAIÇAL; UEHARA, 1998).
A suspensão da terapia com CS envolve várias decisões difíceis. É importante lembrar
que o problema mais freqüente na suspensão de esteróides consiste na exarcebação da
doença subjacente para a qual foram prescritos os esteróides. Existem várias
complicações associadas à interrupção dos esteróides. A complicação mais grave da
suspensão de um esteróide, a insuficiência supra-renal aguda, resulta da interrupção
demasiado rápida dos corticosteróides após terapia prolongada, quando o eixo HHSR foi
suprimido. Existe uma variação significativa entre os pacientes no que concerne ao grau
e à duração da supressão da supra-renal após terapia com CS, dificultando a definição
do risco e determinado paciente. Muitos pacientes recuperam-se da supressão do eixo
HHSR induzida por CS em várias semanas a meses. Entretanto, em alguns indivíduos, o
tempo de recuperação pode estender-se por 1 ano ou mais (GOODMAN, 2006).
Uma dose única de GC, mesmo uma grande dose, é praticamente isenta de efeitos
prejudiciais e é pouco provável que uma terapia de curta duração (até 1 semana) na
ausência de contra-indicação específica seja deletéria. À medida que a duração da
terapia com GC aumenta além de 1 semana, verifica-se um aumento, relacionado com o
tempo e com a dose, na incidência de efeitos incapacitantes e potencialmente letais.
Exceto nos pacientes que recebem terapia de reposição ou de substituição, os GC não
são específicos nem curativos; na verdade, proporcionam alívio em virtude de suas ações
antiinflamatórias e imunossupressoras. Por fim, a interrupção abrupta dos GC após
terapia prolongada está associada a um risco significativo de insuficiência supra-renal,
que pode ser fatal (GOODMAN, 2006).
61
Os mecanismos pelos quais a síndrome de retirada ocorre ainda são desconhecidos;
entretanto, duas hipóteses são possíveis: 1) variação da concentração sérica devido à
mudança de altas para baixas doses de GC, induzindo sintomatologia semelhante à
insuficiência adrenal secundária; ou 2) relativo grau de resistência aos GC cursando com
status hipocortisolêmico (FAIÇAL; UEHARA, 1998).
Segundo Faiçal; Uehara (1980), a classificação para síndrome de retirada foi
caracterizada em quatro subtipos, respectivamente, como:
Tipo I – evidências clínicas, bioquímicas e hormonais da supressão do eixo HHA,
demonstradas de maneira rigorosa;
Tipo II – recrudescência dos sintomas da doença de base pela qual a
corticoterapia foi instalada, com normal resposta do eixo HHA;
Tipo III – presença dos sintomas característicos da síndrome, porém com resposta
normal do eixo HHA e sem recrudescência da doença de base e cujos sintomas
melhoram com o retorno da administração do GC acima da dose fisiológica (25mg de
cortisona ou equivalente). Esse tipo pode ser definido como dependência, seja esta física
ou psicológica;
Tipo IV – presença de demonstrada insuficiência do eixo HHA, porém sem
sintomas da síndrome ou da doença de base.
Desse modo, a situação do paciente no momento da retirada do CS será extremamente
variável, dependendo do esquema e da duração da terapia medicamentosa (FAIÇAL;
UEHARA, 1998).
Faiçal; Uehara (1998) propôs um esquema de retirada que se baseia na recuperação do
eixo, testada por estímulo com ACTH, como pode ser visto na Figura 18:
62
Figura 18: Algoritmo de retirada ambulatorial de corticosteróides
Fonte: DAMIANI et al, 2001.
Quando se decide utilizar GC terapeuticamente, vários fatores devem ser lembrados, que
interferem nos seus efeitos colaterais (DAMIANI et al, 2001):
A) Tipo de preparação a ser utilizada;
B) Via de administração;
C) Dose;
D) Esquema de administração (contínuo X dias alternados);
E) Tempo de uso;
F) Idade e sexo do paciente;
G) Doença de base para a qual se indica a terapêutica GC; algumas doenças de base préexistentes condicionam determinados efeitos colaterais. Por exemplo, um paciente com
gastrite, se usar GC terá maior probabilidade de desenvolver úlcera gástrica do que um
paciente que não tenha essa predisposição básica;
H) A real indicação de uso, ou seja, não existiria outra droga, com menos efeitos colaterais,
que poderia substituir o GC?
Quando se leva em conta a via de administração, algumas vias são sabidamente menos
propensas a causar efeitos colaterais que outras: o uso de CS inalatórios, se bem que, na
dependência da dose e da preparação, podem apresentar algum grau de absorção,
provoca muito menos efeitos colaterais do que o uso por via oral ou parenteral (DAMIANI
et al, 2001).
63
7 - CONSIDERAÇÕES FINAIS
Infelizmente não dispomos de um medicamento que seja sempre eficaz, pelo que temos
de recorrer às diversas terapêuticas alternativas disponíveis. Até encontrarmos esse
medicamento que se mostre eficaz os corticóides poderão dar uma ajuda importante no
controle da situação.
Há controvérsias, no entanto, no tratamento medicamentoso com corticosteróides, uma
vez que os mesmos atuam diretamente nas células imunológicas, debilitando todo o
sistema auto-imune, que torna o organismo susceptível às enfermidades, agravando o
estado das patologias, modificando à qualidade de vida dos pacientes, os quais devem
tomar total conhecimento da droga/medicamento que irá fazer uso (ANEXO B). A decisão
de iniciar a terapia com corticosteróides sempre requer uma cuidadosa consideração dos
riscos e benefícios em cada paciente, por isso a necessidade de algumas orientações
(ANEXO C e ANEXO D).
As doses administradas e o tempo de tratamento devem ser reduzidos ao máximo, por
agirem inespecificamente atuando em diversas partes do organismo e propiciarem o
desenvolvimento dos efeitos indesejáveis. Tais dosagens devem ser individualizadas,
dependendo das respostas terapêuticas de cada paciente, embora clinicamente para
qualquer patologia e em qualquer paciente, a dose adequada para conseguir certo efeito
terapêutico é determinada através de tentativa e erro, devendo ser periodicamente
reavaliada, à medida que a atividade da doença subjacente se altere ou que surjam
complicações da terapia.
Para se tentar obter a melhor relação risco/benefício, a orientação geral para a
corticoterapia é que se utilize a menor dose eficaz pelo menor tempo. Nos casos de uso
crônico, a utilização de GC em dias alternados deve ser sempre tentada. Deve-se dar
preferência ao uso de preparado de corticosteróide de ação mais curta, que causa menor
depressão do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal, e pode ser suspensa caso se
observem efeitos colaterais. A potência antiinflamatória dos diversos preparados de GC é
bastante variável, devendo-se tomar cuidado para se fazer a substituição de um
preparado por outro.
Os corticosteróides, amplamente utilizados por médicos generalistas e de diferentes
especialidades, são drogas com alto potencial de morbi-mortalidade, desde que não
64
adequadamente manuseados. Por isso, sempre ao introduzir esses medicamentos,
devemos ter em mente os seguintes princípios: utilizá-los o menor tempo possível,
existência de outra alternativa terapêutica menos deletéria, associação com outra droga
que diminua as doses necessárias dos corticosteróides, o esquema em dias alternados é
viável como opção e, por último, prevenir efeitos colaterais se o indivíduo já é suscetível.
Ressaltando que é preciso investigar antecedentes pessoais e familiares do paciente,
conforme demonstrado no ANEXO A.
Embora discrepâncias entre atividade antiinflamatória e potências antiproliferativas
descritas em estudos experimentais sejam de grande interesse terapêutico e incentivo
para o desenvolvimento de novas drogas, é difícil crer que com os GC sintéticos hoje
disponíveis tenhamos obtido as drogas ideais para tratamento
com GC.
O
desenvolvimento de compostos com potência antiinflamatória semelhante aos atuais GC,
mas com redução dos efeitos colaterais, como agonistas seletivos do receptor do GC que
modulem diferencialmente as atividades de transativação e transpressão do GC deverão
ser o alvo da pesquisa farmacêutica.
A necessidade de esclarecimento da classe médica quanto à medicação, a qualidade de
vida torna-se evidente na prevenção e manutenção da mesma, evitando-se as patologias
que venham a desenvolver em organismos susceptíveis. Uma vez estabelecidas tais
patologias, faz-se necessário o manejo destas complicações da corticoterapia (ANEXO
G).
65
REFERÊNCIAS
ALHEIRA, V. F.; BRASIL, A. M. O papel dos glicocorticóides na expressão dos
sintomas de humor - uma revisão. Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul,
v.27 n.2 Porto Alegre maio/ago. 2005.
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Disponível
em:
68
ANEXO A - GUIA PARA CORTICOTERAPIA
COLABORAÇÃO DO DR. SERGIO LECOMPTE
. Antecedentes
. Protocolo para monitorização
. Orientações para paciente em corticoterapia
Antes de iniciar uma terapia com corticóides se deve ter em conta perguntar para o
paciente os seguintes antecedentes:
Pessoais:
- Infecções Fúngicas (Candidíase)
- Episódios de Herpes a repetição
- Hipertensão Arterial Sistêmica
- Tuberculose (Tosse ou Febre crônica)
- Historia de Hiperlipidemias
- Historia de Osteoporose
- Cirurgia Previa ou Programadas que possam levar a ou incluam Anastomose Intestinal
- Historia de Transfusão de sangre ou uso de Drogas (suspeita de Hepatite C)
- Historia Previa de Glaucoma (principalmente de angulo aberto) ou Cataratas
- Cálculos Renais
- Parasitismo Intestinal
- Suspeita de Necrose Avascular de Fêmur
- Toma algum medicamento (AINES, Digoxina).
Familiares:
- Tuberculose
- Diabetes Mellitus
- Hipertensão Arterial
- Hiperlipidemias Familiares
69
ANEXO B - ESCLARECIMENTO AO PACIENTE QUE INICIARÁ TERAPÊUTICA
PROLONGADA COM CORTICOSTERÓIDE
* Você vai iniciar um tratamento para a sua doença que inclui o uso de corticóides.
* Os corticóides são medicamentos usados na medicina há mais de 30 anos e
representam
uma
opção
para
o
tratamento
de
várias
doenças.
* Corticóides são drogas que têm ação similar a alguns hormônios do seu organismo e
agem diminuindo a atividade de algumas doenças inflamatórias.
* Os corticóides, quando usados por um longo período apresentam efeitos adversos que
você e seu médico terão de manejar.
* Os efeitos adversos dos corticóides são relacionados com a dose e a duração do
tratamento, portanto, logo que a sua doença permitir, seu médico vai se esforçar para
diminuir a dose de corticóides que você está usando, e, se possível, suspender o seu
uso.
* Caso não seja possível suspender o seu uso, vão ser propostas medidas de
reabilitação,
rotinas de
atividades
físicas,
dietéticas
e
associação
de
outros
medicamentos com ação semelhante que possibilitem a menor dose possível de
corticóides.
* Aconteça o que acontecer NUNCA suspenda o tratamento sem procurar orientação
médica. A suspensão repentina faz você correr risco de vida!
* Não falte às consultas de controle, há exames laboratoriais e avaliações físicas que são
necessárias para a sua segurança durante o tratamento. Se perder a consulta –
remarque-a.
* Você deve tomar os comprimidos SEMPRE pela manhã (6-9h), independente do
número de comprimidos. Só o seu médico pode autorizar a divisão da dose durante o dia.
* Você deve tomar os seus comprimidos junto com o café da manhã, ou leite, sem perder
o efeito.
* Atenção quanto à dose dos comprimidos. A PREDNISONA ou METICORTEN se
apresenta em comprimidos de 5 e 20mg, o DEFLAZACORT ou CALCORT se apresenta
como 6 e 30mg – NÃO CONFUNDA OS COMPRIMIDOS!.
70
* Avisar seu médico caso precise tomar vacinas, usar outros remédios ou realizar
procedimentos cirúrgicos ou dentários.
* As pessoas que tomam corticóides têm mais dificuldade de enfrentar situações de
estresse ou emoções muito fortes.
* As doenças comuns: gripe, rubéola, catapora, infecções de pele têm um comportamento
diferente nas pessoas que usam corticóides, devendo ser prevenidas.
* As doenças comuns demoram mais para resolver quando se toma corticóide, porque ele
diminui as defesas do organismo.
* Avise aos parentes e pessoas próximas que está tratando com corticóides, e, se
possível, repasse as orientações a eles.
* Você pode ganhar peso durante o tratamento. Siga as recomendações dietéticas.
Recomendações Dietéticas:
1. Levar uma dieta rica em Proteínas (Carnes idealmente brancas e bem passadas,
Feijão, Lentilhas).
2. Levar uma dieta rica em Potássio (Banana, Tomate, Espinafre, Laranja, Limão)
3. Levar uma dieta rica em Cálcio (Leite ou Iogurte Desnatado, Queixo Ricota ou de
Minas). São necessários 2 copos de leite desnatado por dia para reposição de cálcio e
prevenção da osteoporose.
4. Tomar Refeições freqüentes (nunca em exagerada quantidade).
5. Evitar tomar Café, Álcool, Chá Preto, Chimarrão, e comidas muito condimentadas ou
picantes.
6. Evite fumar cigarro, charuto ou cachimbo.
71
Recomendações físicas:
1. Exercícios físicos diários de baixo impacto – caminhar 30 min. por dia em terreno
plano, nadar, bicicleta. De acordo com as limitações físicas que seu médico impor. Para
fortalecer os músculos e ativar os ossos na prevenção da osteoporose, bem como no
controle da hiperglicemia, diabetes, pressão alta, obesidade e colesterol.
2. Exposição do dorso ao Sol, 15 min. por dia (pode ser com o protetor solar), para
sintetizar Vitamina D e evitar osteoporose.
72
ANEXO
C
-
PROTOCOLO
PARA
MONITORIZAÇÃO
DA
TERAPIA
COM
CORTICÓIDES
AVALIAÇÃO INICIAL:
Pressão Arterial
Peso
Exame Oftalmológico (Slit-Lamp)
Laboratoriais:
Raios X Tórax
Tuberculina (> 5 risco)
Eletrólitos: Sódio Potássio Magnésio Ca Iônico
EPF (Pesquisa de Strongilóides)
Exames Urinários: EQU - Urocultura - Cálcio Urinário
Perfil Lipídio: Colesterol Total - LDL - HDL - Triglicérides
Provas Função Renal: Creatinina - Uréia
Provas Função Hepática: Bilirrubinas- TGO - TGP - GGT - Fosfatase Alcalina - Albumina TP - TTP
Glicemia Jejum
VDRL
Hemograma + Plaquetas + VSG
Densitometria Óssea (Mulheres)
Curva de Crescimento (Crianças)
PRIMEIRO MES:
Pressão Arterial
Peso
Dados Clínicos (Anamnese e Exame Físico)
Laboratórios: Eletrólitos: Sódio - Potássio - Magnésio - Ca Iônico - Glicose em Jejum Hemograma + Plaquetas + VSG - Perfil Lipídeo: Triglicérides
CADA 3 MESES:
Pressão Arterial
Peso
Dados Clínicos (Anamnese + Exame Físico)
Laboratórios: Eletrólitos: Sódio Potássio Magnésio Ca Iônico EPF Glicose Jejum
73
Hemograma + Plaquetas + VSG Perfil Lipídeo: Triglicérides
Curva Crescimento (Crianças)
CADA 6 MESES:
Pressão Arterial
Peso
Dados Clínicos (Anamnese + Exame Físico)
Repetir Exames Laboratoriais do 1ero Mês.
Exame Oftalmológico (Slit-Lamp)
Curva Crescimento (Crianças)
ANUALMENTE:
Pressão Arterial
Peso
Dados Clínicos (Anamnese + Exame Físico)
Repetir Exames Laboratoriais do 1ero Mês
Exame Oftalmológico (Slit-Lamp)
Curva Crescimento (Crianças)
Densitometria Óssea (Mulheres)
Rx Tórax
ANTES DE SUSPENDER O TRATAMENTO:
Níveis de Cortisol Matutinos.
EM CASO DE PULSOTERAPIA INTRAVENOSA:
Monitorização Cardíaca Eletrólitos e Glicose Diários
74
ANEXO D - ORIENTAÇÕES PARA OS PACIENTES EM TRATAMENTO COM
CORTICÓIDES
Recomendações Gerais:
- Não suspender o tratamento (sem perguntar antes a seu medico).
- Nunca esquecer assistir a sua avaliação medica de controle e lembre que deve realizar
exames laboratoriais freqüentemente (isto faz parte importante do seu tratamento).
- Os comprimidos derem se devem tomar as 8 h. da manhã (independente do numero de
comprimidos).
Obs.: Em algumas situações especiais o medico pode indicar a toma dos comprimidos
em vários horários.
- Os comprimidos se encontram em valores de 5 e 20 mg e poderia receber a dose em
combinação dos anteriores o só com algum deles.
- A medicação pode ser tomada com alimentos e não perde seu efeito.
- Não fazer uso de vacinas para Gripe sem perguntar antes para seu Medico.
- Evite contato com pessoas que tenham Infecções Virais (ej: Sarampo, Varicela,
Rubéola).
- Se você vai realizar algum procedimento Dentário ou Cirúrgico deve avisar antes para
seu medico o uso do medicamento.
- Não pode usar outras medicações sem antes não advertir do seu tratamento ao medico
que receito.
Recomendações Dietéticas:
O uso de corticóides pode alterar o metabolismo normal de alguns nutrientes da
alimentação pôr isso deve tentar seguir as seguintes instruções:
75
-Levar uma dieta rica em Proteínas (Carnes idealmente brancas e bem passadas, Feijão,
Lentilhas).
-Levar uma dieta rica em Potássio (Banana, Tomate, Espinafre, Laranja)
-Levar uma dieta rica em Cálcio (Leite ou Iogurte Desnatado, Queixo Ricota ou de Minas).
-Tomar Refeições freqüentes (nunca em exagerada quantidade).
-Evitar tomar Café, Álcool, Chá Preto, Chimarrão, e comidas muito condimentadas ou
picantes.
-Evite fumar cigarro, charuto ou cachimbo.
Recomendações Médicas:
Em caso de apresentar alguns dos seguintes sintomas deve informar na consulta ou
consultar no mais breve possível para o seu medico:
- Febre, sudorese noturna, tos, escarro.
- Alegria ou tristeza exagerada sem motivo.
- Dor muscular, pontos dolorosos nos ossos, dor nas costas.
- Ardência no estômago, sangre nas fezes ou fezes muito escuras (quase pretas).
- Câimbras musculares, sede excessiva, aumento excessivo nas de urinar no dia.
- Comichão vaginal ou saída de secreções infreqüentes.
- Dor no peito, falta de ar, e inchação das pernas.
- Vômito, Náuseas, Dores nas Juntas, Irritabilidade ou Alterações do Comportamento.
Em caso de apresentar alguns dos seguintes sintomas deve procurar um Posto de Pronto
Socorro ou Assistência Medica Imediata:
- Dor Abdominal Forte
- Sangrado nas Fezes
76
- Febre e Calafrios persistentes
- Gripe que não resolve rapidamente (mas de 1 semana).
- Dor de Cabeça Forte
- Palpitações
- Dor no Peito
Recomendações Físicas:
Pôr enquanto se encontra fazendo terapia com corticóides seus ossos poderiam
encontrar-se mais fracos por isso em caso de estar acostumado a fazer algum tipo de
exercícios pode continuar estes, mas os exercícios a realizar devem ser de baixo impacto
para
prevenir
possíveis
fraturas.
(exemplo: caminhar).
Não esqueça a importância de seguir estas recomendações para evitar problemas com o
uso desta medicação. Se possível mantenha informados a todos os seus familiares de
estas orientações assim como também possíveis complicações acerca do uso da sua
medicação.
77
ANEXO E - PROTOCOLO DO MANEJO DE PACIENTES SOB CORTICOTERAPIA
SISTÊMICA PROLONGADA
COLABORAÇÃO DO DR. HÉLIO AMANTE MIOT
Seleção dos pacientes: a) Inclusão: Corticoterapia sistêmica com duração prevista para
mais de 2 meses.
Dose >5mg de prednisona/dia
Pacientes com programação de cursos breves (>7dias e <2 meses) portadores de
comorbidades como :
Diabetes mellitus Hipertensão arterial sistêmica
Insuficiência renal Osteoporose/fraturas
Insuficiência Cardíaca Hiperparatireoidismo
HIV + Insuficiência hepática
Dislipidemias Síndromes consulptivas
Doença péptica Anastomose intestinal
Glaucoma Herpes vírus
Tireoidopatia Micoses profundas/Tuberculose
b) Indicações e Contra-indicações: Sob grande critério médico.
Potência relativa e ação mineralocorticóide dos principais corticóides usados:
Principais efeitos adversos do uso de corticosteróides sistêmicos
* Alterações hidroeletrolíticas: Hipopotassemia, hipomagnesemia, retenção de sódio e
água.
* Edema
* Ganho de peso
* Hipertensão arterial sistêmica
* Aumento da resistência à insulina: Hiperglicemia com hiperinsulinemia
* Resposta imune debilitada: Predisposição a infecções oportunistas, maior tempo de
convalescença, zoster.
* Disseminação de infecções localizadas: herpes simplex, micoses profundas,
estrongiloidíase e sepse.
* Possível risco de úlceras pépticas
* Miopatias: dor, câibras, atrofia, astenia, miosite
* Neutrofilia, linfocitopenia
* Catarata subcapsular posterior, glaucoma
78
* Osteoporose / fraturas
* Necrose asséptica de ossos
* Alteração do crescimento: fechamento precoce das epífises ósseas nas crianças
* Redistribuição da gordura: habitus Cushingóide, hiperlipidemia
* Hipoproteinemia: Redução da síntese
* Fragilidade cutânea e capilar: Púrpura de Bateman, equimoses, estrias violáceas
* Acne, hirsutismo, hiperpigmentação
* Alterações de ordem psiquiátrica: psicose por corticóide, euforia e depressão
* Bloqueio do eixo da supra-renal: Incapacidade de reagir a situações de estresse,
choque
Retirada da terapia:
* Insuficiência adrenal aguda
* Exacerbação da doença subjacente
* Síndrome de retirada (febre, mialgia, artralgia, mal-estar)
* Síndrome do Pseudo-tumor cerebral: Cefaléia e sinais localizatórios ao exame
neurológico
79
ANEXO F - REGRAS BÁSICAS DA CORTICOTERAPIA SISTÊMICA
1) Evitar o início da corticoterapia sistêmica, se iniciar, que o uso seja o mais breve possível;
se não for breve, que seja na dose mais baixa possível; se não conseguir baixar a dose,
associar drogas poupadoras. Mas SEMPRE, fazer as devidas profilaxias descritas
adiante.
2) SEMPRE tentar usar o DEFLAZACORT.
3) Tentar optar por corticóides tópicos e associar drogas poupadoras de corticóide.
4) Os efeitos adversos são proporcionais a dose e a duração do tratamento.
5) A prednisona oral tem pico de efeito em 1,5 a 2h e permanece agindo por 1,25-1,5
dias.
6) A dose fisiológica se situa entre 5 e 10mg (7,5mg em média) de prednisona em
adultos. Sendo convencionado que doses acima de 0,5mg/kg/d (40mg em média)
alcancem clinicamente efeito imunossupressor. Não parece haver vantagem clínica,
diante dos efeitos adversos crescentes, doses maiores que 1,2mg/kg/d de prednisona.
Porém,
em
casos
graves
pode-se
usar
até
2mg/kg/d
de
prednisona.
Quando doses maiores forem requeridas deve-se considerar a hipótese de pulsoterapia.
7) Devem ser administrados em dose única diária, com alimento, entre 6 e 9h. Doses
fracionadas no dia são mais eficientes, porém estão relacionadas com mais efeitos
adversos. Doses em dias alternados (ainda que altas) são mais bem toleradas.
8) São seguros cursos curtos (até 5-7dias) de doses altas com interrupção súbita, sem
regressão. Cursos de até 14 dias, apesar de alterarem o eixo hipofisário, são de rápida
recuperação (1 semana) se suspensos abruptamente. A inibição do eixo hipofisário está
mais relacionada com o tempo de tratamento do que com as doses usadas.
9) Na vigência de infecções (bacterianas/fúngicas) não é necessária a interrupção da
corticoterapia, desde que a cobertura antibiótica ou antifúngica seja adequada.
Eventualmente se necessita prolongar o tempo de uso de antibióticos.
10) Os corticóides sistêmicos são excretados (1%) no leite materno, e são drogas FDA
Classe C para a gravidez.
80
11) Em períodos de estresse (parto, cirurgias, emoções fortes) deve-se aumentar
transitoriamente a dose de corticóide (com ação mineralocorticóide), por inabilidade do
eixo ACTH/adrenal responder ao estresse.
12) Não é preconizado o uso de profilaxia para doença péptica em indivíduos
assintomáticos (ver Informações adicionais no final desse protocolo). A sintomatologia
emergente do uso crônico deve ser avaliada pela especialidade. Nos usuários
concomitantes de AINH, usar omeprazol 20-40mg/d. Hidróxido de alumínio depleta
fosfato, corroborando com o dano ósseo do corticóide.
13) A redução da estatura correlaciona com a desmineralização óssea da coluna e
compressão radicular.
14) A regressão da dose deve ser feita lentamente, em intervalos de 7 a 14 dias, com
redução que pode variar de 10 a 30% da dose, de acordo com a doença e o tempo de
uso. Ao terminar o curso de 5mg de prednisona, pode ser suspenso.
15) Doses em dias alternados causam menor dano nos níveis glicêmicos e pressóricos.
81
ANEXO G - MANEJO DAS COMPLICAÇÕES DA CORTICOTERAPIA SISTÊMICA
PROLONGADA:
* Cefaléia: A medida periódica da pressão arterial pode avisar precocemente da oscilação
dos níveis pressóricos e a terapia adequada deve ser instituída pelo cardiologista. Devese procurar sinais de localização neurológica e a caracterização adequada da cefaléia,
visto que as cefaléias tipo tensão e enxaqueca são largamente mais freqüentes e devem
ser primeiramente abordadas com medidas de “biofeedback”, psicoterapia de apoio,
conscientização familiar e Tylenol 750mg 1 comp. VO até de 6/6h se dor. A persistência
dos sintomas deve ser avaliada pelo clínico/neurologista.
* Acne: A acne induzida por corticóides é de dificílimo manejo. Somente a exclusão da
terapia consegue fazer remitir as erupções. A abordagem dermatológica deve ser
agressiva para o controle das lesões
* Alteração de comportamento: Deve ser avaliada pelo psiquiatra.
* Alterações hidroeletrolíticas e edema: A dieta hipossódica é indicada para TODOS os
usuários de corticóide. A hipopotassemia deve ser prevenida com alimentos ricos em
potássio e/ou associação de Slow K 1 comp. VO 2-3x/d, avaliando perdas
gastrointestinais (diarréia, vômito ou sondas). O uso de diuréticos tiazídicos associados
com poupadores de potássio (Moduretic?) pode ser considerada. A hipopotassemia
resistente a essas medidas deve ser referenciada ao clínico/nefrologista e considerada a
hipótese de nefrite intersticial perdedora de potássio.
O edema deve ser avaliado pelo clínico do ponto de vista cardiológico, nefrológico e
quanto a hipoproteinemia.
* Catarata: A indicação do melhor momento para a facoemulsificação cabe ao
oftalmologista
* Dermatoses agravadas por corticoterapia: Psoríase e Dermatite atópica pioram no
momento da retirada do corticóide. Cabe a intensificação do tratamento tópico e a
consideração da introdução de terapia sistêmica (PUVA, Acitretin, Ciclosporina A,
Zafirlukaste, Talidomida). As dermatoses infecciosas devem ser tratadas com os agentes
indicados em doses plenas e, geralmente, por um período mais prolongado.
82
* Diabetes Mellitus: O controle glicêmico na vigência de corticoterapia é muito difícil. A
intensificação da atividade física, da dieta hipocalórica (carboidratos), e o uso de
hipoglicemiantes pode não ser suficientes. A insulina deve ser considerada precocemente
pelo clínico/endocrinologista nos casos em que as medidas acima não forem efetivas.
* Dislipidemia: Apesar da dieta e atividades físicas pode persistir a hiperlipidemia, o uso
de hipolipemiantes deve ser indicado pelo clínico/endocrinologista.
* Doença de refluxo: Não há evidências que o corticóide cause refluxo, entretanto o
fracionamento das refeições, a postura ereta após 2h das refeições, e o uso de
medicamentos prócinéticos pode auxiliar, como Prepulsid 10mg VO 2-3x/d.
* Dor epigástrica: Indica avaliação gastroenterológica. Pode-se iniciar terapêutica
antiulcerosa até definição do quadro com Losec 40mg/d VO pela manhã.
* Estrias: A prevenção das estrias com dieta hipocalórica rigorosa e hipossódica é a
maneira mais eficiente de lidar com esse risco. A quimioesfoliação com Ácido Retinóico
0,05% ou ATA 30% têm resultados melhores quanto mais precocemente instituídos. O
uso de laser de CO2 tem apresentado bons resultados.
* Glaucoma de ângulo aberto: A terapêutica tópica ocular ou cirúrgica devem ser
indicadas pelo oftalmologista.
* Gravidez: É extremamente desaconselhável engravidar sob uso de corticoterapia. A
gestante deve ser referendada ao obstetra para que seja abordada no pré-natal como
gravidez de alto risco.
* Hipertensão Arterial sistêmica: A dieta hipossódica e atividades física deve ser orientada
a TODOS os usuários de corticoterapia sistêmica , e intensificadas nos pacientes
hipertensos. A medida periódica da pressão arterial pode avisar precocemente da
oscilação dos níveis pressóricos e a terapia adequada deve ser indicada pelo
clínico/cardiologista.
* Micoses superficiais: São indicadas as medidas de higienização e manutenção das
áreas afetadas secas e ventiladas. Uso incondicional de terapia sistêmica associada a
tópica
por
tempo
prolongado.
Alta
recidiva.
Zoltec 150mg VO 1x/semana por 4 semanas associado a Icaden creme 1-2x/d nas lesões
até a cura clínica.
83
* Miopatia: A constatação de miopatia induzida por corticóides é uma situação crítica que
obriga a redução da dose, e deve ser abordada criteriosamente junto com o clínico no
sentido de estabelecer o diagnóstico correto e também na redução da dose e introdução
(se necessário) de drogas poupadoras de corticóide.
* Candidíase oral: Bochechos de água bicarbonatada, seguido por solução de nistatina
(Micostatin gotas). A persistência da infecção ou extensão pela orofaringe e esôfago
indica terapia sistêmica com Zoltec? 100-200mg/d VO até a resolução completa do
quadro.
* Obesidade: A dieta hipocalórica, hipossódica e os exercícios físicos são indicados para
TODOS os pacientes. O uso de anorexígenos ou regimes especiais deve ser indicado
pelo clínico/endocrinologista.
* Onicomicose: É decepcionante a resposta terapêutica da onicomicose sob uso de
corticoterapia sistêmica, necessita períodos mais longos de tratamento, além da alta taxa
de
recidivas.
Sempre
fazer
o
exame
micológico
com
cultura.
O esquema proposto para onicomicose por dermatófitos é: Lamsil 250mg VO DU por 34meses, associado ao creme de Lamisil em oclusão noturna e a limpeza periódica
mecânica da região distrófica da unha.
* Osteoporose /fratura: A profilaxia com Terapia de Reposição Hormonal, Vitamina D,
Cálcio, Sol e atividade física, bem como afastamento do fumo e álcool é indicada para
TODOS os pacientes. Pacientes com densitometria óssea situados abaixo do primeiro
desvio padrão da normalidade devem iniciar terapia para osteoporose com bifosfonados,
indicada pelo ortopedista/reumatologista/clínico. As fraturas devem ser prevenidas pelos
médicos com orientações do risco, e devem ser manejadas pelo ortopedista.
* Processo infeccioso específico: Deve ser tratado precoce e agressivamente, esforços
para o isolamento etiológico (cultura/sorologia) da infecção, com a orientação do
clínico/infectologista o uso de antibioticoterapia empírica e internação, se indicada.
Afastar tuberculose, infecções oportunísticas e micoses profundas.
* Zoster: Deve ser abordado como paciente imunossuprimido, ou seja, internação
hospitalar, isolamento de contato, Aciclovir 10mg/kg/dose EV em 3x/dia (Clearance de
creatinina >50ml/min.) ou 2x/d (Clearance >20 e <50ml/min.) por 10 dias ou até quando
estiverem surgindo novas vesículas.
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* Cuidados tópico contra infecção bacteriana: limpeza com água boricada 3% fria 3x/d,
seguida
de
curativo
com
Bactroban
creme
nas
lesões
abertas.
A analgesia pode ser iniciada com Tylex 7,5 a 30mg 4x/d VO. A persistência da dor ou
falha
*
na
terapêutica
Atenção
deve
para
ser
referenciada
pneumonia
Afastamento rigoroso do contato com gestantes.
ao
terapeuta
por
antálgico.
VZV.