Corticoterapia e suas repercussões: a relação

Corticoterapia e suas repercussões
Damiani D, et al.
Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82
Revisão e Ensaio Review and Essay Revisión y Ensaio
Corticoterapia e suas repercussões: a relação custo–benefício
Repercussions of corticotherapy: the cost–benefit ratio
Repercuciones de la corticoterapia: la relación costo–beneficio
Durval Damiani1, Hilton Kuperman2, Vaê Dichtchekenian3, Thaís Della Manna2, Nuvarte Setian4
Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança Prof. Pedro de Alcantara do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Resumo
Revisão bibliográfica a respeito dos mecanismos de ação, efeitos colaterais e principais recomendações ao uso de
corticosteróides. Os corticosteróides estão entre os medicamentos de utilização mais ampla em Medicina e a razão básica
desse uso tão difundido é a extraordinária capacidade antiinflamatória que possuem. Justamente este efeito antiinflamatório
foi por muito tempo não bem compreendido, levando-se em conta o mecanismo clássico, genômico (tipo 1) de ação. Outros
mecanismos como os não genômicos explicam melhor a inibição de fatores envolvidos no processo inflamatório esclarecendo
a razão de seu uso em situações agudas, como pulsoterapia. Evidentemente, uma droga com ações tão variadas, acaba por
provocar um grande número de efeitos colaterais, particularmente intensos nas fases de crescimento, interferindo diretamente
com fatores de crescimento de ação parácrina e autócrina na própria cartilagem de crescimento, como é o caso do IGF-1.
Todo o cuidado na indicação e as normas básicas de uso destes compostos é apresentada, o que pode permitir ao pediatra
uma maior segurança quando da prescrição de uma preparação corticosteróide.
Descritores: Glucocorticóides. Corticosteróides, uso terapêutico. Osteoporose. Crescimento. Hipofunção das glândulas
supra-renais.
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Prof. Livre-Docente da FMUSP
Mestre em Pediatria da FMUSP
Doutor em Pediatria da FMUSP
Profa. Associada da FMUSP
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Corticoterapia e suas repercussões
Damiani D, et al.
Abstract
Bibliographic review on the machanisms of action, side effects, and main indications of glucocorticoids. Due to its
extraordinary antiinflamatory action, the glucocorticoids are among the most prescribed drugs in Medicine. This
antiinflamatory effect has been poorly understood for a long time, since it does not fit into the classic (type 1) genomic
mechanism of action. The nongenomic action of these drugs better explains its interference with inflamatory factors and
make understand its use in acute situations and in pulse therapy. Due to its generalized actions, it is expected numerous
side effects, particularly important in phases of accelerated growth, such in pediatric patients. Glucocorticoids interfere
with the paracrine and autocrine action of growth factors such as IGF-1 on the growth plate. The basis of a correctly
prescription of glucocorticoids is emphasized, in order to minimize their side effects.
Keywords: Glucocorticoids. Adrenal cortex hormone, therapeutic use. Osteoporosis. Growth. Adrenal gland hypofunction.
Resumen
Revisión bibliográfica referente a los conocimientos a respecto de los mecanismos de acción, efectos colaterales y principales
recomendaciones en cuanto al uso de los corticosteroides. Los corticosteroides están entre los medicamentos de utilización más
amplia en medicina y la razón básica de este uso tan difundido es la extraordinaria capacidad antiinflamatoria que poseen.
Justamente este efecto antiinflamatorio fue durante mucho tiempo no muy bien comprendido, no encajándose con el mecanismo
básico clásico genómico (tipo I) de acción. Otros mecanismos como los no genómicos explican mejor la inhibición de factores que
rodean al proceso inflamatorio y se comprende la razón de su uso en situaciones agudas, como la pulsoterapia. Evidentemente
una droga con acciones tan variadas termina por provocar un gran número de efectos colaterales, particularmente en las fases de
desarrollo, interfiere directamente con los factores de acción paracrina y autocrina en el propio cartílago de crecimiento, como es
el caso de IGF-1. Se presenta todo el cuidado en la indicación y las normas básicas de uso, lo que puede permitir al pediatra una
mayor seguridad en lo que respecta a la prescripción de un preparado corticosteroide.
Palabras clave: Glucocorticóides. Corticosteróides, efectos adversos. Corticosteróides, uso terapéutico. Osteoporosis. Crecimiento.
Hipofunción de las glándulas suprarrenales.
Introdução
É difícil lembrar de alguma droga que tenha tantas
aplicações clínicas quanto os glicocorticóides e talvez
fique mesmo mais simples listar as doenças ou as situações clínicas para as quais nunca se tentou um tratamento com um glicocorticóide do que o oposto. Essa
gama de aplicações desse grupo de hormônios
esteróides deriva do fato de serem os mais potentes
agentes antiinflamatórios conhecidos e tem-se na lembrança casos em que os efeitos verdadeiramente “milagrosos” dos corticóides foram observados. Além do uso
em muitas e em diversas especialidades, os corticóides
são utilizados em preparações variadas, em doses muito diferentes de um caso para outro, por vias diferentes e
por tempo de uso não uniforme, o que torna possível
uma enorme quantidade de efeitos colaterais.
sentam como característica atravessarem a membrana lipoprotéica das células, ligando-se a receptores
citosólicos e exercendo sua ação no interior do núcleo,
onde interagem com o DNA (ação genômica) ou com
outras proteínas implicadas no processo de
transcrição(ação não genômica, específica ou
inespecífica). Um terceiro mecanismo envolvido é de
uma ação também não dependente de genoma, isto é,
não dependente de uma ação intranuclear. Este mecanismo de ação foi observado através dos efeitos “in
vitro” na respiração, na síntese de proteínas e na ação
da Na+ - K+- ATPase e Ca2+- ATPase em timócitos. Este
mecanismo de ação tem importância clínica pois pode
explicar a ação rápida de alguns glicocorticóides, justificando seu uso em corticoterapia “de pulso”1.
Os glicocorticóides (GC) pertencem à classe dos
hormônios esteróides, com um núcleo básico derivado
do colesterol–ciclopentano perhidrofenantreno. O representante natural é o cortisol ou hidrocortisona, um
composto com 21 átomos de carbono. Os GC apre-
A glândula supra-renal, na sua porção cortical
(zona fasciculada) é a responsável pela síntese dos
glicocorticóides e está sob o comando adenohipofisário do ACTH (hormônio adreno-córticotrófico) que, por sua vez, é controlado pelo
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hormônio liberador de corticotrofina hipotalâmica
(CRH) (Figura 1). A secreção de glicocorticóide
apresenta um ritmo circadiano, ou seja, a cada 24
horas (dia), volta-se ao ponto inicial: para um indivíduo com ritmo vigília/sono normal, os níveis mais
elevados de cortisol ocorrem às 8 horas da manhã, atingem 50% desse nível às 16 horas e chegam ao seu ponto mais baixo à meia-noite. Em
situações de estresse, exemplificada por um procedimento cirúrgico do tipo laparotomia, elevamse em 84% os níveis de cortisol em comparação
aos níveis pré-cirúrgicos2.
Mecanismo de ação dos glucocorticóides
Figura 1 – Representação esquemática da regulação da
secreção de cortisol, com as alças de “feed-back” em nível
de hipófise e de hipotálamo.
O mecanismo “clássico” de ação dos GC implica a
ligação do esteróide a receptores citosólicos que,
dimerizados, dirigem-se ao núcleo celular e ligam-se a
regiões promotoras do DNA onde, na maioria das vezes, induzem à transcrição.
No mecanismo de ação tipo 1, os glicocorticóides
ligam-se a um receptor localizado no citoplasma das
células-alvo, através de sua porção carboxi terminal.
O receptor de glicocorticóide (RG) inativado está ligado a um complexo protéico (~330 kDa) que inclui
duas proteínas sensíveis ao calor de 90 kDa (hsp
90), uma imunofilina de 59 kDa e várias outras proteínas. Após a ligação entre o RG e o glicocorticóide,
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ocorre a dissociação das hsp90, expondo dois sinais
de localização nuclear, e permitindo ao complexo
ativado mover-se rapidamente ao núcleo e ligar-se
ao DNA. Dentro do núcleo os receptores de
glicocorticóides formam um dímero que se liga a sítios
de ligação do DNA chamados “elementos de reposta de glicocorticóides” (GRE).
A ligação do esteróide ao GRE costuma levar, mais
freqüentemente, a uma indução na transcrição de
vários genes, dentre eles, os que codificam
lipocortina, vasocortina, endonuclease, ribonucleases, endopeptidases, somatostatina, fator inibidor
de migração, receptores para hormônios e citoquinas
(IL-1, IL-II). No entanto, pode ocorrer também uma
inibição da transcrição gênica . Ocorre que a maioria
das interleucinas e citoquinas, que são induzidas no
processo inflamatório e que são bloqueadas pelos
GC, não apresentam, nas regiões promotoras de
seus genes, os “elementos de resposta aos
glicocorticóides”, que são os locais onde o complexo
GC-Receptor se liga.
Verificou-se que, ao lado da ação genômica dos GC,
pode haver ação por interação proteína/proteína, sem
interação com o DNA. Neste mecanismo de ação (tipo
2), não há ligação com os GREs. Os glicocorticóides
ativam a proteína ativadora-1 (AP-1), um fator de transcrição composto de dímeros da família de proteínas
Jun e Fos (poderia haver interação com outros fatores
nucleares, como por exemplo, Kapa/B). Isto leva, mais
freqüentemente, à inibição da transcrição de vários
genes envolvidos nas respostas inflamatória e/ou imune como citoquinas, sintetase do óxido nítrico, ciclooxigenase, fosfolipase A-2, elastase, colagenase,
ativador de plasminogênio. Quando os níveis dos
glicocorticóides caem, ocorre uma dissociação rápida
destes com os receptores intranucleares, com parada
da resposta transcricional. Como os glicocorticóides são
responsáveis pela síntese de macromoléculas, pode
levar algumas horas a dias para que os seus efeitos se
façam presentes. Por outro lado, a duração das ações
dos glicocorticóides pode prolongar-se até algum tempo após a queda de seus níveis3-5 (Figura2). A ligação
do GC com receptores de diferentes capacidades de
interação quer com proteínas, quer com o próprio DNA,
responde pelas diferentes potências das várias preparações esteróides.
Por outro lado, sabe-se que algumas das ações
dos GC são muito mais rápidas para serem
explicadas por este mecanismo clássico: quando
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se trata choque séptico com doses maciças de GC
(geralmente metilprednisolona), ou quando se emprega pulso-terapia aguarda-se um período curto
(30 minutos) para se avaliar se algum efeito foi observado e, em caso negativo, repete-se a dose.
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Ora, este tempo é insuficiente para que este mecanismo clássico esteja funcionante. Tais observações foram conduzindo à procura de algum outro mecanismo de atuação dos GC, diferente desse modelo clássico.
Figura 2 – Representação esquemática dos mecanismos de ação (Tipo 1 e Tipo 2) dos glicocorticóides. GC- glicocorticóide;
Hsp 90- proteína de choque térmico; RG-receptor de glicocorticóide; GRE-elementos de resposta a glicocorticóides3.
O efeito antiinflamatório
A resposta antiinfamatória ocorre por ação local, tanto na fase precoce (edema, dilatação capilar, migração de leucócitos, atividade fagocitária,
quanto na fase tardia do processo inflamatório
(proliferação capilar e de fibroblastos, deposição
de colágeno e cicatrização). Alguns mecanismos
explicam a inibição deste processo:
do assim edema intracelular com conseqüente
destruição da célula;
1. Redução da exsudação dos leucócitos e outros constituintes celulares do plasma, reduzindo assim o edema;
Os glicocorticóides podem suprimir a inflamação pelo aumento da síntese de várias proteínas antiinflamatórias, entre elas a lipocortina-1,
que tem um efeito inibitório na fosfolipase A inibindo a produção de mediadores lipídicos, tais
2. manutenção da membrana celular, evitan74
3. estabilidade dos lisossomos, evitando assim a liberação de enzimas que digeririam os
constituintes celulares, prolongando a resposta
antiinflamatória.
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como leucotrienos, prostaglandinas e fator
ativador de plaquetas.
Os glicocorticóides inibem, pelo mecanismo
de ação tipo 2, a transcrição de várias citoquinas
que são relevantes na resposta inflamatória,
como IL-1, IL-2, IL-6, IL-11, TNF-a e quimoquinas que atraem as células inflamatórias ao
local de inflamação (incluindo IL-8 e eotaxina).Os glicocorticóides inibem a ação da
sintetase do ácido nítrico, enzima cuja indução
por citoquinas pró-inflamatórias pode aumentar
a produção de ácido nítrico. A inibição desta
enzima leva a uma diminuição do fluxo
sangüíneo e da exsudação plasmática. Os
glicocorticóides inibem a indução do gene
codificador do COX-2 (Ciclo-Oxigenase 2) em
monócitos, além de inibir a transcrição de uma
forma de fosfolipase A 2 induzida por citoquinas.
Os glicocorticóides reduzem a ativação,
proliferação e a sobrevivência de eosinófilos e
linfócitos T, além de bloquear a liberação de várias citoquinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,IL-13, GSMCSF), que são importantes no recrutamento e
sobrevivência de células envolvidas no processo inflamatório. Este processo leva à morte celular programada ou apoptose. O mecanismo
molecular de indução de apoptose pelos
glicocorticóides é incerto. Por outro lado os
glicocorticóides diminuem a apoptose e aumentam a sobrevida de neutrófilos. Ao mesmo tempo, os glicocorticóides inibem o acúmulo de
neutrófilos nos sítios da inflamação. Em relação
às células envolvidas na resposta inflamatória
em si, os glicocorticóides inibem a liberação de
citoquinas de macrófagos. A indução da apoptose
de eosinófilos é medida pela eosinopenia6.
A escala de potência antiinflamatória
das várias preparações glicocorticóides
A Tabela 1 lista os principais compostos GC de
uso clínico e apresenta as relações de potência
antiinflamatória, bem como a meia vida biológica
desses vários preparados. Esta ordem de potência
baseia-se no mecanismo clássico, genômico. Verifica-se que os mais potentes compostos são a
betametasona e a dexametasona, enquanto os menos potentes são os compostos naturais cortisona e
hidrocortisona (cortisol). Quando as potências vistas pelo mecanismo não genômico, são comparadas, a dexametasona é o mais potente, seguido
da metilprednisolona, da prednisona e, curiosamente, a betametasona figura com a menor potência. Mesmo a metilprednisolona, que num mecanismo clássico é tão potente quanto a
prednisona, aqui é muito mais potente que a
prednisona (2 vezes e meia) (Tabela 2).
Tabela 1 - Quadro comparativo das várias preparações glicocorticóides, suas meia-vidas biológicas, doses equivalentes em miligramas, levando-se em conta o mecanismo de ação clássico.
Equivalências antiinflamatórias (mecanismo clássico, genômico)
Corticosteróide
Ação Curta
Cortisona
Hidrocortisona
Meia vida biológica (h)
Potência equivalente (mg)
8-12
8-12
25
20
Ação intermediária
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Triancinolona
18-36
18-36
18-36
18-36
5
5
4
4
Ação Longa
Dexametasona
Betametasona
36-54
36-75
0,75
0,6
75
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Tabela 2 - Hierarquia de várias preparações glicocorticóides levando-se em conta o mecanismo de ação não
genômico (tipo 3)1.
Potência de glicocorticóides – Efeitos não genômicos inespecíficos (não clássicos)
Dexametasona
Metilprednisolona
Prednisolona
Betametasona
1,2
1,0
0,4
0,2
Efeito dos glicocorticóides
A razão por que os GC produzem tantos e tão variados efeitos colaterais decorre das numerosas ações
metabólicas que esse grupo de drogas produz. No
metabolismo de hidratos de carbono, os GC
antagonizam várias ações periféricas da insulina, tendo potencial diabetogênico: aumentam a resistência à
insulina diminuindo a utilizaçào periférica de glicose e
promovendo a neoglicogênese (produção de glicose a
partir de substratos como aminoácidos, o que implica
um importante efeito catabólico). Já no nível hepático,
o GC promove a deposição de glicogênio e, neste efeito, é semelhante à insulina.
Com relação ao metabolismo lipídico, seu efeito agudo é de ativar a lipólise mas, a longo prazo, promove
uma redistribuição característica do tecido adiposo que
confere ao paciente o clássico aspecto de obesidade
centrípeta (fácio-escápulo-truncal), com ganho de peso.
tos é uma pronunciada osteopenia e osteoporose,
tanto mais intensa quanto mais acelerado for o período de crescimento : adolescentes em fase de
estirão são mais prejudicados por tais efeitos e
meninas são mais afetadas que meninos.
Quanto ao equilíbrio hidro-eletrolítico, algumas preparações GC são poderosas retentoras de sódio e
perdedoras de potássio, graças a um efeito
mineralocorticóide. Os compostos naturais, como o
cortisol, tendem a apresentar tal efeito de maneira mais
intensa do que os compostos sintéticos como a
dexametasona e a betametasona, que praticamente
carecem de ação mineralocorticóide. Tais aspectos
devem ser lembrados quando diante de pacientes que
têm dificuldades de lidar com volume, como é o caso
de cardiopatas ou nefropatas. Pela espoliação de volume que provocam, ocorre ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona.
Já no metabolismo protéico, os GC apresentam
uma dualidade de ações, dependendo da dose administrada ou do nível sérico atingido: em doses fisiológicas os GC atuam como agentes anabolizantes, incorporando proteína, mas em doses farmacológicas
são francamente catabólicos, promovendo intenso
desgaste protéico que, clinicamente, traduz-se por uma
pele frágil, friável, fraqueza muscular intensa com redução de massa muscular e desgaste da matriz óssea implicando em mau desempenho estatural em
crianças em fase de crescimento.
Com relação aos componentes do sistema
hematopoiético, os corticóides tendem a aumentar os
níveis de hemoglobina e o número de hemácias
circulantes. Na série branca, observa-se uma
neutrofilia através da liberação da medula óssea para
a corrente sanguínea, diminuição da renovação da
circulação e aumento da liberação da parede do
endotélio (‘pool” marginal) para a circulação (“pool”
circulante). Além disso, ocorre uma eosinopenia,
linfopenia e monocitopenia7.
No sistema músculo-esquelético, os GC reduzem
os osteoblastos e aumentam a atividade osteoclástica, com perda de massa óssea. Reduzem
a absorção intestinal de cálcio, antagonizando os
efeitos da vitamina D, promovem calciúria e levam
a um hiperparatireoidismo secundário, com aumento
do paratormônio. O efeito final desta série de even-
Os efeitos psiquiátricos e comportamentais devem
ser lembrados quando utilizamos GC. Aparentemente,
tais efeitos ocorrem em pessoas predispostas e podem
incluir alterações de humor, cognição, padrões de sono
e percepção sensorial. Depressão, euforia, mania e
verdadeiros quadros psicóticos podem ser observados
sob uso de GC. No hipocampo, podem provocar redu-
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zida regeneração axonal e apoptose de células
hipocampais, o que deve exigir um acompanhamento
atento de todo paciente em uso crônico e em doses
altas de GC.
O efeito imunossupressor é uma característica dos
GC e é a razão do seu uso em certas condições em
que se deseja tal efeito. Os linfócitos T são mais suscetíveis aos GC do que os linfócitos B. Diminuem o aporte
de leucócitos aos sítios inflamados, inibem a resposta
proliferativa de monócitos e sua diferenciação a
macrófagos, inibem a produção de interleucinas inflamatórias, quimoquinas, moléculas de adesão e estimulam as interleucinas antiinflamatórias, como a IL-10.
Isto confere a este grupo de compostos sua propriedade antiinflamatória tão potente.
Os glicocorticóides e o leite materno
O uso de prednisona, triancinolona e betametasona
pode ser feito em mães que amamentam. Por outro
lado, não é considerado seguro o uso de dexametasona
e deflazacort. Em relação a metilprednisolona, pode ser
utilizado desde que a dose seja baixa (menos que 8
mg/dia) e a criança seja amamentada após 4 horas da
tomada do corticóide. Não se conhece o efeito da
hidrocortisona sobre o leite materno8.
A grande indicação de corticoterapia
Se o assunto corticóide é capaz de gerar tanta controvérsia, um ponto fica bem estabelecido: sua indicação é incontestável como terapêutica substitutiva em
pessoas que deixaram de ter sua produção de cortisol
normal. Mesmo assim, os esquemas de administração podem ser variáveis, com defensores deste ou
daquele modo de administração. A própria dose fisiológica de GC por muito tempo foi considerada mais
elevada do que os 6-8 mg/m+/dia de hidrocortisona
aceitos atualmente9.
Em todas as outras indicações, estar-se-á sempre diante da questão custo x benefício, devendose pesar cuidadosamente o que se pode obter de
efeitos benéficos com o uso de uma droga com
tantos efeitos colaterais.
Quando se decide utilizar GC terapeuticamente,
vários fatores devem ser lembrados, que interferem
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nos seus efeitos colaterais:
A) tipo de preparação a ser utilizada;
B) via de administração;
C) dose;
D) esquema de administração (contínuo x dias al
ternados);
E) tempo de uso;
F) idade e sexo do paciente;
G) doença de base para a qual se indica a terapêutica
GC; algumas doenças de base pré-existentes
condicionam determinados efeitos colaterais. Por
exemplo, um paciente com gastrite, se usar GC terá
maior probabilidade de desenvolver úlcera gástrica
do que um paciente que não tenha essa predisposição básica;
H) a real indicação de uso, ou seja, não existiria outra
droga, com menos efeitos colaterais, que poderia
substituir o GC?
Quando se leva em conta a via de administração,
algumas vias são sabidamente menos propensas a
causar efeitos colaterais que outras: o uso de corticóides
inalatórios, se bem que, na dependência da dose e da
preparação, podem apresentar algum grau de absorção, provoca muito menos efeitos colaterais do que o
uso por via oral ou parenteral. Num estudo conduzido
por Kannisto et al.10 (2000) analisando 75 crianças asmáticas concluiu-se que 25% delas apresentava leve
supressão adrenal e todas elas recebiam doses moderadas de corticóides inalatórios (200 µg/dia de
fluticazone e 400 µg/dia de budesonida ). No entanto,
se os corticóides inalatórios representam uma evolução no tratamento de doenças como a asma, não se
pode inferir que outra doença, tratada eficientemente
com GC por via oral ou parenteral, tenha o mesmo resultado terapêutico se a opção for a via inalatória. De
forma análoga, não se pode inferir que se uma doença
for adequadamente tratada com GC dados diariamente, o mesmo efeito será obtido em esquema de dias
alternados. Ainda, o tipo de preparação pode, mesmo
em doses antiinflamatórias equivalentes, propiciar resultados clínicos diversos.
As várias preparações para uso inalatório apresentam afinidades ao receptor de GC diferentes
e as porcentagens de absorção sistêmica são também diferentes o que, de certa forma, condiciona
efeitos de supressão de eixo hipotálamo-hipófiseadrenal diferentes. Mesmo com o uso de
corticóides inalatórios, deve-se dar atenção a
queixas oculares, encaminhando os pacientes à
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avaliação oftalmológica. Deve-se monitorar a velocidade de crescimento, que pode ser negativamente afetada por tais compostos. Um cuidado
especial deve ser dado ao metabolismo ósseo,
que pode ser afetado mesmo com doses baixas
de GC inalatórios.
Num trabalho realizado por Toogood et al.11 (1998),
com 58 voluntários normais que receberam doses crescentes de budesonida inalatória por um período de 14
dias, pode-se observar o crescente bloqueio de eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) com o progredir das
doses (Tabela 3).
Tabela 3 – Porcentagem de pacientes que se apresentam com inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com o uso
crescente de doses de budesonida.
Porcentagem do grupo com valores subnormais durante uma dose de estudo de budesonida
(14 dias em cada dose) (n=58)11
Dose diária (mg)
0
0,4
0,8
1,6
2,8
Cortisol sérico
às 8h <
7,6 µg/dL
12
14
19
19
24
Cortisol livre urinário
menor que
1,45 µg/24 horas
46
57
73
80
80
Princípios básicos da terapéutica
glicocorticóide
As diretrizes que se seguem não se aplicam somente
aos glicocorticóides, mas a toda terapêutica médica em
que todas as medidas devem ser tomadas para evitarem-se ao máximo, efeitos colaterais. A seguir, são transcritas as recomendações de Collins e Byyni12 (1980):
1. A corticoterapia deve ser usada somente quando o
diagnóstico foi estabelecido e quando ou tras formas
de terapia ao paciente foram utilizadas sem sucesso;
2. considerar o prognóstico e determinar a severidade
da doença;
3. pesar a relação risco / benefício da corticoterapia;
4. administrar uma dose apropriada ao paciente avaliando a resposta continuamente, isto é, usar a menor dose desejada para que se obtenha um máximo efeito terapêutico;
6. a corticoterapia aplicada por poucos dias (até
duas semanas), geralmente é isenta de complicações, exceto em doses elevadas;
7. excetuando a insuficiência supra renal, a administração de corticóides não é curativa, nem
etiológica, mas apenas paliativa à custa de seus
efeitos antiinflamatórios, não se recomendando fazer teste terapêutico;
8. quando a corticoterapia se prolonga por semanas ou
meses e a dose administrada excede à recomendada na terapêutica de substituição, pode ocorrer supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;
9. sempre que possível utilizar corticóides em
dias alternados.
Efeitos colaterais da corticoterapia
5. uma única dose de corticóide, mesmo em elevada
quantidade, não acarreta prejuízo ao paciente (importante em situações de emergências);
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Como os glicocorticóides tem ações sistêmicas, seus
efeitos colaterais também atingem vários órgãos e sis-
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temas. A seguir são resumidos estes efeitos8,13-15:
14. Ações sobre o leite materno.
1. Complicações oftálmicas: aumento da pressão intraocular, glaucoma, infecções bacterianas e fúngicas,
exacerbação da queratite herpética.
Dentre os efeitos colaterais acima, assume particular importância para o pediatra os que afetam o feto,
em situações em que se usa GC para evitar ou minimizar
os efeitos virilizantes da hiperplasia congênita de supra-renal e a interferência sobre o crescimento, visto
que a faixa etária pediátrica, como que “por definição”,
é caracterizada pelo crescimento estatural.
2. Complicações do sistema nervoso central:
“pseudotumor cerebral”, distúrbios do comportamento e psíquicos (insônia, nervosismo, euforia).
3. Complicacações hematológicas: neutrofilia,
linfopenia, eosinopenia e monocitopenia; púrpuras.
4. Complicações gastrintestinais: úlcera pépticas,
pancreatite, hepatomegalia, aumento do apetite.
5. Complicações músculo–esqueléticas: miopatia,
osteoporose, fraturas, necrose asséptica do osso.
6. Complicações renais: nefrocalcinose, nefrolitíase
e uricosúria.
7. Complicações cardiovasculares: hipertensão
(mais comum), infarto do miocárdio, acidente
vascular cerebral.
8. Alterações na distribuição da gordura e pele: aspecto “cushingóide”, acne, hirsutismo, atrofia de pele
(uso de corticóides tópicos).
9. Suscetibilidade a infecções: infecções virais (varicela), infecções bacterianas (estafilococo,
proteus, pseudomonas e salmonella), reativação
da tuberculose, pneumocitose, infecções parasitárias (estrongiloidíase, toxoplasmose e
amebíase), infeções fúngicas (aspergilose,
candidíase, criptococose).
10. Complicações metabólicas: retenção de sódio e
edema, alcalose hipocalêmica, hipocalcemia, resistência à insulina, hiperlipidemia.
11. Alterações no crescimento.
12. Síndrome de retirada do corticóide: dor de cabeça,
anorexia, náuseas, vômitos, fraqueza, mal-estar,
fadiga, prostração, mialgia, artralgia, descamação
de pele, febre baixa, perda de peso, irritabilidade,
depressão e insônia (um a cinco dias após a retirada do corticóide).
13. Alterações no feto.
Efeitos dos glicocorticóides sobre o crescimento
Dentre os vários efeitos provocados pelos
glicocorticóides, o impacto no crescimento é digno
de nota. Crianças que tomam GC por longos períodos e em doses altas apresentam, invariavelmente, comprometimento estatural. Isto é compreensível quando recordamos o efeito catabólico desses compostos, mas vários outros pontos de ação
atuam prejudicando o crescimento. O prejuízo é
maior em fases de crescimento acelerado, como
dos 5 aos 7 anos e no estirão pubertário . Apesar
de agudamente os GC estimularem a secreção de
GH, seu uso crônico bloqueia em vários pontos o
crescimento normal:
1. Aumentam o tônus somatostatinérgico, reduzindo a
secreção hipofisária de hormônio de crescimento;
2. Os GC provocam redução dos receptores de
hormônio de crescimento, tanto no fígado quanto
no próprio osso (down regulation). Este efeito pode
ser avaliado pela dosagem da proteína ligadora de
hormônio de crescimento (GHBP) que é o próprio
domínio extra-celular do hormônio de crescimento;
3. Os níveis séricos de IGF-I (fator de crescimento insulino-símile, produzido sob a ação dos
GC) curiosamente encontram-se normais, mas
sua ação biológica encontra-se reduzida. Isto
é devido a um aumento de proteínas transportadoras (IGFBPs) e à presença de substâncias
com capacidade inibidora de IGF-I, uma das
quais pode ser a própria IGFBP-2;
4. Supõe-se que a própria ação parácrina e autócrina
do IGF-I secretado na placa de crescimento possa
estar comprometida e isto tornaria difícil a reversão
desses efeitos, já que o efetor final está comprometido16 (Figura 3).
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Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82
Corticoterapia e suas repercussões
Damiani D, et al.
Figura 3 – Representação esquemática dos pontos de ação dos glicocorticóides com potencial interferência no crescimento linear.
Abu et al.17 (2000) recentemente demonstraram
pela primeira vez a presença de receptores de
glicocorticóides (GRa) no osso humano in situ, o
que sugere que algumas das ações dos GC no osso
sejam mediadas por tais receptores.
alta de 8 UI/m2. Estes resultados levantam a possibilidade de atenuação dos efeitos deletérios do GC no
crescimento e devem ser confirmados em outras situações patológicas.
A questão que se faz é se será possível reverter ou,
ao menos, atenuar os efeitos adversos dos GC sobre o
crescimento, em crianças que têm indicação de uso
por longo prazo e em doses supressoras (e são várias
as situações clínicas em que esta indicação existe). Num
trabalho realizado com adolescentes transplantados de
rim, em quem se administrava doses altas de GC,
Tonshoff et al.16 compararam um grupo de 18 adolescentes que passaram a receber hormônio de crescimento (GH) concomitantemente ao GC, com um grupo que não fazia tal suplementação. Ao final de 2 anos
de tratamento, o grupo tratado com GH apresentou um
crescimento de 15,7 ± 5,1 cm, comparado ao grupo
não tratado com GH, que apresentou 5,8 ± 3,4 cm. Curiosamente, a melhora do padrão de crescimento17 ocorreu tanto com a dose de 4UI/m2 como com a dose mais
Os glicocorticóides e o feto
80
Há muito se discutem os eventuais efeitos indesejáveis de glicocorticóides administrados na gestante e
novamente a literatura apresenta resultados contraditórios. Esta questão assume uma importância particular na indicação de uso em mães que tenham probabilidade de terem um filho com hiperplasia adrenal congênita e que, se for do sexo feminino, tenderá a sofrer
virilização progressiva durante a gestação. Acresça-se
a isso o fato de que tal tratamento, para ser eficaz, precisa ser iniciado muito cedo, por volta de 4 semanas de
gestação. A preparação que tem sido usada é a
dexametasona e há relatos conflitantes na literatura com
relação aos resultados, com grupos afirmando que os
resultados são muito bons e evitam ou diminuem a
Corticoterapia e suas repercussões
Damiani D, et al.
Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82
necessidade de cirurgia corretiva da genitália externa18,19, enquanto que outros grupos, muito cautelosamente, enfatizam o fato de tal terapêutica ainda ter um
caráter experimental e só dever ser realizada em hospitais-escola, com estreita monitorização de mãe e
feto20. Os corticóides não fluorados (cortisona, cortisol,
prednisona, prednisolona) passam pouco a barreira
placentária. Já os fluorados (betametasona,
dexametasona), no entanto, ultrapassam-na bem e
devem ser utilizados pela mãe com cautela. O gradiente de concentração materno-fetal é de 10 para 1 para
cortisol e prednisolona e de 2-3 para 1 para
betametasona e dexametasona. Recém-nascidos cujas
mães receberam altas doses de corticóides devem ser
monitorizados quanto a sinais de insuficiência adrenal21.
Até que trabalhos com resultados finais mais convincentes sejam publicados, aconselha-se a conduta mais
cuidadosa preconizada por Seckl e Miller 20.
Esquema de retirada de glicocorticóides
Quando se propõe um esquema de retirada de
GC parte-se do princípio de que o eixo hipotálamohipófise-adrenal esteja suprimido. Aceita-se que o
uso de GC por até sete dias, em qualquer dose,
permite uma retirada abrupta pois o eixo tem plenas condições de recuperação. A partir daí, é aconselhável imaginar-se que o eixo possa estar suprimido e a retirada deva ser lenta.
Um outro ponto a ser considerado é o aspecto
endocrinológico x a doença de base. Pensando-se exclusivamente sob o ponto de vista endócrino, reduzin-
do-se abruptamente qualquer dose de GC à dose fisiológica (6 a 8 mg/m2/dia de hidrocortisona por via endovenosa ou 10 a 15mg/m2/dia por via oral) ou, em situações de estresse, a três vezes o fisiológico, estar-se-á
suprindo as necessidades básicas de GC sem causar
problemas de insuficiência adrenal. No entanto, não se
pode esquecer que os GC devem ter sido administrados para uma determinada doença de base e esta, geralmente, recrudesce se a retirada for abrupta. Assim,
os esquemas de retirada de GC contemplam ambos
os aspectos, o endócrino e o da doença de base. É por
esta razão que se propõe uma retirada mais rápida
quando se está bem acima da dose fisiológica e, no
momento em que se entra na faixa de dose fisiológica,
gradua-se a retirada permitindo-se, assim, que as glândulas supra-renais possam ser progressivamente mais
estimuladas por ACTH endógeno e recuperem seu
trofismo e sua capacidade de produção de esteróide.
O esquema abaixo tem sido utilizado na Unidade de
Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança e pode
ser assim representado:
Dose de prednisona
Ritmo de retirada
1
>20mg/dia
/4 da dose a cada 4 dias
entre 10 e 20mg/dia
< 10mg/dia
2,5 mg por semana
2,5 mg a cada 2 semanas
Kountz22 (1997) propôs um esquema de retirada
que se baseia na recuperação do eixo, testada por
estímulo com ACTH, como pode ser visto no
algoritmo abaixo:
Algoritmo para retirada ambulatorial de corticóides
1 – Diminuir gradualmente a dose até chegar a 5mg/dia ou em dias alternados, de prednisona.
Após 4 semanas,
→
→
2 – Estímulo com ACTH (0,25mg IM) e dosagem de cortisol em 30 min
2b. Se < 6µg/dL e/ou
Cortisol < 20 µg/dL
2a. Se < 6µg/dL e/ou
Cortisol < 20 µg/dL
3 – Continuar retirada lenta
Resposta normal
3a. Sem
→
→
Teste do ACTH
3b. Com
Suspender
Manter e reavaliar
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Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82
Em algumas situações, com a retirada do GC ocorre um quadro sindrômico, caracterizado por letargia,
anorexia, náusea, perda de peso, descamação de
pele, febre, artralgia, cefaléia, vômitos, mialgia,
hipotensão, taquicardia, hipotermia, hipoglicemia, que
se reverte com o aumento da dose do GC. Tal
Corticoterapia e suas repercussões
Damiani D, et al.
síndrome é conhecida como “síndrome da retirada
do glicocorticóide” e sempre que se manipulam as
doses de GC deve-se dar atenção para essa possibilidade. Outras vezes poderá ocorrer um quadro
clínico compatível com insuficiência supra-renal, principalmente em situações de estresse.
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Endereço para correspondência:
Prof. Dr. Durval Damiani
R. Bela Cintra 2117, apto 9, Cerqueira César
CEP 01415-002 – São Paulo – SP – Brasil
Fax: (11) 3064-0012
E-mail: [email protected]
Recebido para publicação: 04/10/2000
Aceito para publicação: 15/12/2000
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