Neuropeptídeos orexigênicos e anorexigênicos

Prof. Marcos Sorgine – [email protected]
Substâncias orexigênicas: estimulam o apetite. Diminuem após alimentação.
Substâncias anorexigênicas: inibem o apetite. Aumentam após alimentação.
Neuropeptídeos orexigênicos e anorexigênicos
Do ponto de vista da regulação da fome/saciedade, o hipotálamo é provido de duas populações de
neurônios: os orexígenos, que secretam basicamente o neuropeptídeo Y e o AgRP (agouti related
protein); e os anorexígenos, que secretam o CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina) e
o -MSH (hormônio estimulador de melanocortina), derivado do POMC (pró-ópio-melanocortina).
Uma série de sinais em resposta à ingestão ou à privação de alimentos é capaz de se ligar a
receptores nessas duas populações de neurônios, de forma a regular a ingestão de alimentos.
O peptídeo relacionado a Agouti (AgRP) é um neuropeptídeo produzido no cérebro pelo neurônio
AgRP/NPY. Ele só é sintetizado na presença de NPY na parte ventromedial do núcleo arqueado do
hipotálamo. AgRP e NPY aumentam a fome (são orexigênicos) e diminuem o gasto energético. O
neuropeptídeo Agouti é um dos mais potentes estimuladores de apetite. AgRP é antagonista de
receptores de melanocortina (MCR-3 e MCR-4). Esses receptores, MCR-3 e MCR-4, estão
diretamente ligados ao metabolismo e controle de peso corporal. Esses receptores são ativados por
α-MSH (hormônio estimulador de melanocortina), um produto do metabolismo de POMC.
Peptídeos CART parecem ter uma importante função na regulação da homeostase energética e
interagem com vários circuitos centrais do apetite. A expressão de CART é regulada por diversos
peptídeos hormonais periféricos envolvidos na regulação do apetite, incluindo leptina, CCK e
ghrelina.
Leptina: anorexigênico.
Produzida pelos adipócitos.
A existência desse fator circulante, que aumenta com os estoques de energia e age no cérebro para
inibir a ingestão de alimentos, foi descoberta após a identificação de mutações genéticas em um
gene que foi denominado gene obese (ob). Baseado nesses estudos foi sugerido que a mutação ob
estava relacionada à diminuição da produção de um fator circulante que inibia o apetite. Assim, o
fator circulante, produto do gene ob, foi chamado leptina (do grego leptos que significa magro),
porque este mostrou ser capaz de diminuir o peso corporal e a massa de tecido adiposo quando
injetado em camundongos que não o produziam.
No experimento mais notável envolvido na caracterização do papel da leptina, observou-se que,
quando se ligavam os sistemas circulatórios de dois animais (um camundongo obeso portador do
gene mutante [camundongo ob/ob] e um outro normal), o animal obeso perdia peso. A leptina,
presente no sangue de um camundongo normal, fez com que animal obeso que não produzia leptina
emagrecesse.
A descoberta da leptina tem ajudado a esclarecer o papel dos adipócitos como sistema endócrino e
de que modo ocorre a sinalização para a ingestão ou não de alimentos, bem como, a regulação do
metabolismo energético.
A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalização desta no hipotálamo,
estimulando a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como POMC (Proopiomelanocortina) e
CART (Transcrito Regulado por Cocaína e Anfetamina) geram uma sensação de saciedade,
diminuindo a ingestão de alimentos. Os neuropeptídeos anorexigênicos, por sua vez, inibem a
síntese de neuropeptídeo Y (NPY) e de AgRP (neuropeptídeo Agouti), que estimulam a ingestão de
alimentos.
Entretanto, contraditoriamente, obesos expressam mais leptina. Em altas concentrações séricas, a
leptina não consegue atuar devido à resistência que se estabelece contra este hormônio que acaba
limitando seu efeito anoréxico. A administração deste hormônio não é alternativa viável de
tratamento, justamente em função da resistência que é resultante de altas concentrações séricas.
GHrelina: orexigênico.
Sintetizado pela região fúndica do estômago.
A administração de GHrelina em ratos leva ao aumento da ingesta alimentar, com consequente
aumento de peso. No período pós prandial os níveis séricos de GHrelina ficam diminuídos.
O núcleo arqueado do hipotálamo é o maior sítio regulador da ingestão alimentar e do peso
corporal, contendo neurônios orexígenos e anorexígenos. Os neurônios orexígenos liberam o NPY e
o AGRP. A GHrelina estimula a liberação destes peptídeos que são potentes estimuladores do
apetite.
A GHrelina é um poderoso estimulador da liberação do hormônio de crescimento (GH).
No entanto, em sujeitos obesos os níveis de GHrelina são baixos e sua concentração pós-prandial
não se modifica em reposta à ingestão alimentar ou jejum. As razões pelas quais os indivíduos
obesos não apresentam mudança nos níveis plasmáticos de ghrelina após a ingestão alimentar ainda
não são claras. Pode-se especular que este fato possa ser uma conseqüência do nível elevado de
leptina.
Uso de antagonistas de GHrelina? Ligadores de GHrelina? Vacina anti-GHrelina? É ativada na
forma acetilada, portanto inibidores da acil-transferase gástrica podem ser um caminho?
Colecistocinina (CCK): anorexigênico
Produzida pelas células I no duodeno em resposta a presença do quimo (aminoácidos e gorduras,
principalmente) no início do intestino. Controla contração da vesícula biliar, secreção de enzimas
pancreáticas e saciedade.
CCK age sobre seus receptores no nervo vagal (CCK-A) sinalizando assim ao hipotálamo. Animais
que não expressam esse receptor mesmo tratados com altas doses de CCK não diminuem a ingestão
alimentar.
Uso de agonista do CCK-A? Testes interrompidos na fase II por não apresentar perda de peso
significativa.
Peptídeo YY (PYY): anorexigênico
Sintetizado nas células L do intestino em resposta a alimentação. Responde principalmente a
proteínas da dieta.
Age sobre receptores do nervo vago sinalizando para a redução da ingestão de alimentos ao
hipotálamo.
Camundongos que não expressam PYY comem mais e engordam. A suplementação desses
camundongos com PYY reverte o quadro. De modo interessante, a suplementação de camundongos
normais (que expressam PYY) resultou em diminuição da ingestão de alimentos. Infelizmente, a
suplementação de PYY por via nasal em humanos não resultou em perda de peso satisfatória, sendo
o teste interrompido em fase II.
O uso de agonistas dos receptores hipotalâmicos de PYY em fase I e II mostraram grande redução
de peso. A co-administração de PYY levou a redução significativa da ingestão de calorias.
O melhor conhecimento da complexa rede de hormônios e neurotransmissores que atuam na
regulação da ingestão alimentar quem sabe propiciará melhores alternativas no tratamento
da obesidade humana.