1 - Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Dopamina I
Aula leccionada pela Professora-Doutora Maria Augusta Coelho
Esta aula tem 11 páginas
Ano lectivo 2005/2006
Nós hoje vamos falar... Vocês já falaram da adrenalina, da noradrenalina, e
verificaram que o principal papel das aminas que deram até à data foi um papel
periférico essencialmente a nível cardiovascular, isto para a noradrenalina e para a
adrenalina. Agora falta-nos falar da dopamina. A dopamina até à pouco tempo foi
considerada apenas como precursora mas verificou-se que a própria dopamina
também pode ser um neurotransmissor. Aliás, ao contrário da noradrenalina o que
se passa com a dopamina é que o seu papel é muito mais importante no SNC. É
aquilo que nós vamos agora falar de doenças neurodegenerativas como é o caso do
Parkinson, do Alzheimer, etc. Há alterações das vias dopaminérgicas que explicam a
patofisiologia destas doenças. No entanto, também a nível periférico a dopamina
tem um papel importante. Já vamos ver como.
Aqui temos uma representação de uma sinapse noradrenérgica com o
transporte de tirosina na membrana que é um transporte dependente de sódio e que
pela acção da enzima tirosina hidroxílase forma-se DOPA. Esta dopa a partir de uma
enzima que se chama descarboxílase dos aminoácidos L aromáticos se forma
dopamina. Nos neurónios dopaminérgicos existe também um transportador que
transporta a dopamina para dentro das vesículas e ao contrário deste neurónio que
está aqui representado noradrenérgico não há formação de noradrenalina. Portanto
termina a síntese na dopamina. A dopamina é também da mesma forma acumulada
em vesículas, é da mesma forma libertada, de acordo com o estímulo que leva à
libertação de dopamina para a fenda sináptica que determina a actuação da
dopamina sobre receptores. Aqui sim já temos uma terminação dopaminérgica.
Temos uns tais de receptores que nos permitem conservar dopamina em vesículas e
que à semelhança da noradrenalina depois de libertada na fenda sináptica também
é sujeita a um mecanismo de uptake pré-sináptico que reaproveita a dopamina. Este
transportador é ligewiramente diferente do da noradrenalina. Aqui não está nesta
figura mas já se sabe também que existe um sistema de uptake (assim como para a
noradrenalina nós chamávamos uptake 1 e uptake 2) aqui a dopamina tem
exactamente a mesma cinética da noradrenalina: tem um uptake pré-sináptico e um
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pós-sináptico. O pré-sináptico é mais importante para fazer reciclagem a dopamina.
O pós-sináptico está normalmente associado à metabolização posterior da
dopamina. Assim como para a noradrenalina a metabolização é feita é inicialmente
pela COMT, originando 3MT, o qual sofre posteriormente a acção da MAO,
formando-se HVA. O principal metabolito do organismo humano da dopamina é o
HVA, que pode ser detectado na urina e usado para detectar alterações das vias
dopaminérgicas.
Agora para a dopamina temos:ores tipo D1 e tipo D2 (D1 “like” e D2 “like”).
Todos os receptores da dopamina estão ligados a proteínas G: são receptores
ligados à proteína G iguais àqueles que vimos para a noradrenalina, iguais no
sentido de serem também ligados às proteínas G. Os receptores D1 têm um domínio
citoplasmático longo com um terminal carboxílico que está ali representado e estão
ligados a uma proteína Gs. Atenção que há um erro no vosso livro de texto, que diz
que os receptores D1 estão acoplados a uma proteína Gi, e não Gs. D1 está então
acoplado a uma proteína Gs que dá um aumento do AMPc, há uma hidroliso de
fosfato de inositol com mobilização do cálcio e activação da PKC. Isto são os D1,
que normalmente são pós-sinápticos. Depois temos os tipo D2. Estes tipo D2 já não
estão ligados a uma proteína Gs, estão normalmente ligados a uma proteína Gi ou
Gq, portanto levam a uma diminuição dos níveis AMPc, a uma aumento das
correntes de potássio, e diminuição das correntes de cálcio, com fecho dos canais
de cálcio dependentes da voltagem. Então temos um D1 pós-sinápticos Gs e um D2
pré-sinápticos normalmente inibitório. Existem mais receptores, mas os tipo D1 e D2
são os mais importantes. Existem receptores D1 e D2 no núcleo estriado, daí o seu
importante papel na doença de Parkinson. Os outros também se sabe muito bem a
sua localização que está ali determinada naquela tabela. Não se esqueçam que D1
e D2 são os mais importantes.
Vamos falar primeiro das acções periféricas da dopamina. Portanto, à periferia
têm imensos receptores dopaminérgicos. E então, o que é que faz a dopamina?
Activando receptores do tipo D1, lembram-se então que os receptores D1 estavam
ligados a um aumento do AMPc, e portanto no sistema cardiovascular levam a uma
vasodilatação, há uma grande distribuição destes receptores tipo D1 em territórios
vasculares alvo muito importantes e são eles: renal, mesentérico, esplénico,
coronário, dos ramos da cerebral média. Reparem, isto pode ser muito importante
numa situação de choque, em que os órgãos alvo mais atingidos numa situação de
anóxia são o rim, o coração e o cérebro. Ora bem, a dopamina tem esta função
importantíssima, isto é, vasodilatação nestes territórios, importantíssimos para a
manutenção da homeostasia. Portanto a activação dos receptores D1 leva a um
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relaxamento destas áreas vasculares, e isto leva, por exemplo em relação a um rim,
a um aumento da taxa de filtração glomerular e a um aumento do fluxo renal e isto é
bastante importante em situações de insuficiência renal aguda. Por outro lado
também estão descritos, e isto é uma coisa relativamente recente, há evidência que
nas células do tubo contornado proximal do rim existem receptores D1. Mais ainda,
estas células dos tubulos renais funcionam como um neurónio no aspecto da
dopamina. Isto porquê? Porque são capazes de captar L-DOPA que é filtrada em
sistema de transporte, e que são capazes de a metabolizar em dopamina, isto
porque existe uma expressão elevadíssima da descarboxílase dos aminoácidos Laromáticos nessas células proximais tubulares. Esta acção no rim é muito
importante: as células tubulares captam L-DOPA e sintetizam dopamina e têm elas
próprias receptores dopaminérgicos. Isto chama-se um sistema autócrino e também
parácrino. A dopamina é capazes de activar receptores D1 nas próprias células que
a sintetizam ou nas células ao lado e aí promovem uma natriurese. Porquê? Porque
inibem dois trocadores importantíssimos: trocador sódio hidrogénio (apical) e
ATPase sódio potássio (basal), de onde resulta inibição da reabsorção de sódio, e
logo um aumento da excreção de sódio, daí o efeito natriurético (tudo isto se passa a
nível do túbulo contornado proximal, que é a fracção onde se absorve mais sódio).
Esta é então uma função muito importante da dopamina e isto são dados muito
recentes. Há ainda evidência que a existência de receptores tipo D2 na mácula
densa levam a uma inibição da secreção de renina, o que pode ser importante em
casos de HTA.
Quando é que nós podemos usar a dopamina? Nas situações de urgência
nunca se dá adrenalina nem noradrenalina, dá-se antes dopamina. Então porquê?
Porque ela é utilizada nas situações realmente agudas. Ela não é usada como
medicamento nem por via oral porque ela é uma amina e não passa a barreira
intestinal. Depois é também metabolizada muito rapidamente pela MAO. Portanto se
nós administrarmos uma ampola de dopamina, passado 5 min ela já foi toda
metabolizada, já não temos efeito nenhum. E por isso é que se usa dopamina por
infusão, por via entérica nunca, por via endovenosa, e normalmente em infusão. E
vamos usar doses muito baixinhas de dopamina e porque? Porque a dopamina,
embora tenha receptores específicos da dopamina, tipo D1 ou D2, também activa
receptores beta e alfa, aliás com esta afinidade, ou seja, primeiro os receptores
dopaminérgicos, depois beta e depois alfa. Isto é importante porquê? Porque vamos
infundir dopamina nestes doentes e com concentrações baixas de dopamina vamos
ver primeiro os efeitos mediados por receptores dopaminérgicos. Se aumentarmos a
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dose vamos ver também os efeitos mediados pelos receptores beta. E se
aumentarmos ainda mais a dose vamos ter efeitos alfa.
Nas situações agudas de choque os receptores que interessa activar são os
receptores dopaminérgicos. Nestas situações, os vasos dos órgãos alvos
encontram-se
em
vasoconstrição,
importante
inicialmente
para
manter
as
resistências vasculares periféricas para manter um fluxo postural, mas esta
vasoconstrição passa a ser excessiva o que leva a lesões tecidulares por anóxia, do
SNC, no rim e no coração ( a maior complicação do choque é a insuficiência renal
aguda). E então, se a dopamina, em concentrações baixas, leva a vasodilatação
destes territórios, estão a ver que é uma excelente opção para o tratamento do
choque. Mas por exemplo, se tiverem um choque hipovolémico, ou hemorrágico, a
primeira coisa a fazer não é dar dopamina, é antes repor a volemia. As duas coisas
juntas são fundamentais para o êxito da terapêutica do choque. E a dopamina, ao
contrário da NA nesta primeira fase, não altera a frequência cardíaca e portanto as
complicações do choque como as arritmias, taquicardias, nós não o temos com a
dopamina, e temos essa vantagem de resguardar a perfusão renal. E por isso é que
nós também a utilizamos quando há risco de necrose tubular aguda (uma das
complicações do choque e que leva a IRA ). Portanto, não se esqueçam nunca, o
que é que a dopamina faz ao rim? Aumenta o débito sanguíneo, aumenta a taxa de
filtração glomerular, e provoca natriurese, aumenta a excreção fraccional de sódio.
Ainda a nível periférico, no aparelho digestivo a dopamina reduz o tono
esofágico e reduz a motilidade intestinal, sendo estas acções mais exuberantes ao
nível do aparelho digestivo proximal (esófago, estômago e intestino proximal). As
acções da dopamina são muito reduzidas no cólon. Como é que a dopamina
provoca estas acções inibitórias no tubo digestivo? Porque existem receptores D2
nas terminações colinérgicas que levam a uma inibição da libertação de Ach. Vocês
lembram-se que a Ach era estimulatória a nível do aparelho digestivo. A dopamina,
pelos tais receptores D2 que estão a nível pré-sinátpico nas terminações
colinérgicas, levam a uma inibição da libertação de Ach, e dessa forma reduz todo
este trânsito proximal.
Por
outro
lado
também
existem
receptores
D2
nas
terminações
noradrenérgicas e que também têm efeito de inibição da libertação de NA.
Para além da dopamina, da qual já falámos dos efeitos terapêuticos, temos
outros fármacos que também actuam nos receptores dopaminérgicos. O
FENOLDOPAM, não é muito selectivo porque também é um agonista alfa 2, o que
não é mau para a situação em que ele vai ser utilizado. E este agonista D1, o
Fenoldopam, está indicado para a utilização em crises de HT grave – HT maligna -
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em que já há lesão dos órgãos alvo, quando muitas vezes numa crise hipertensiva
não se consegue controlar o doente com os vasodilatadores que nós temos, usamos
este fármaco que foi aprovado recentemente para o controlo destas crises de HT. É
um fármaco que tem uma farmacocinética não muito boa, no sentido em que não é
absorvido por via oral, tem uma semi-vida muito curta (cerca de 1h), e portanto deve
ser administrado por via parentérica (endovenoso), e é utilizado para o controlo da
crise e tem a vantagem de ter a semivida curta, pelo que se tivermos complicações
cardiovasculares podemos remover rapidamente o fármaco. Vocês vão ver que em
crises agudas é bom que os fármacos que vão ser administrados aos doentes
tenham uma semivida curta, para podermos rapidamente anular o seu efeito caso
seja necessário, pois as situações agudas são normalmente muito instáveis.
FENOLDOPAM é usado em crises de HA grave quando já há um défice de
perfusão nos órgãos alvo. E isto porquê? Exactamente por isso, porque provoca
vasodilatação em território cerebral, nas coronárias e no rim.
Também temos outro que é a DOPEXAMINA que também é agonista D1 e D2,
é um fármaco não muito receptivo porque actua também em receptores beta2 e que
tem sido utilizado apenas em situações de insuficiência cardíaca congestiva e em
algumas situações de choque. Também é administrado por via para-entérica.
Temos até agora três compostos: dopamina, FENOLDOPAM e DOPEXAMINA.
Estes são os fármacos que nós utilizamos perifericamente para o aparelho
cardiovascular. Em relação aqueles efeitos que nós estávamos a falar da dopamina
no aparelho digestivo, se a dopamina é inibitória no aparelho digestivo proximal (em
princípio nós não queremos inibir o tónus dado pela acetilcolina) em princípio o
efeito terapêutico vai ser antagonistas D2 (os D2 são os que estão nos terminais
colinérgicos do sistema digestivo). E são usados como? São usados como aquilo
que nós chamamos em gastrenterologia de pró-cinéticos que promovem a
motilidade do aparelho digestivo. E são eles a METOCLOPRAMIDA, que é um
antagonista D2 e por isso é utilizado como pró-cinético. Este fármaco é administrado
em ampolas de PRIMPERAN. Mas em que situações é que queremos aumentar a
motilidade intestinal? Em casos de vómitos ou parésia. Nestas situações é que
vamos utilizar antagonistas D2. Mas a METOCLOPRAMIDA não é só um
antagonista D2, também é agonista 5-HT4 e antagonista 5-HT3, vamos ver para
semana o que é. Mas mais importante que isso é que a METOCLOPRAMIDA
atravessa a barreira hemato-encefálica, e como vocês vão ver os receptores D2 são
muito importantes para o movimento, e por isso podem achar muito estranho que
quando dão uma ampola de PIMPERAM a uma criança ela fica muito bem dos
vómitos mas passa a ter movimentos anormais e uns trémulos e os pais não
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percebem e acham que é uma crise de epilepsia, e isso tem haver com o facto da
METOCLOPRAMIDA passar a barreira hemato-encefálica e fazer bloqueio dos
receptores D2, os doentes com Parkinson têm menos dopamina e se bloquearmos
os receptores D2 vamos ter um “doente Parkinsónico”.
Depois temos dois compostos, a CLEBOTRIBE e a DOMPERIDONA, mas
vamos focar a nossa atenção na DOMPERIDONA. Ela também é muito utilizada,
vocês já ouviram falar do Motilium, que também é para aumentar esta motilidade
intestinal.
E
qual
é
a
vantagem
da
DOMPERIDONA
em
relação
à
METOCLOPRAMIDA? É que não atravessa a barreira hemato-encefálica e por isso
não vamos ter aqueles efeitos a nível central, e ela apenas é selectiva para os
receptores D2 e é por isso mesmo bem mais utilizada que a METOCLOPRAMIDA.
Ambas podem ser dadas por via oral.
E estão arrumadas as acções periféricas da dopamina.
Agora vamos falar das acções da dopamina a nível do SNC que são as mais
importantes. Nós temos três funções muito importantes para a dopamina. Por um
lado, o controlo do movimento e isso é feito por uma via bem conhecida de todos
vocês, a via nigro-estriada, ou seja neurónios dopaminérgicos produzem dopamina e
estão na substância negra e que comunicam com o estriado, e quando há
desregulação desta via nós temos o Parkinson. Por outro lado sabemos que temos
neurónios dopaminérgicos nesta região ventro-tegmentar e que tem projecções para
o sistema límbico, e parece que quando isto está alterado de alguma forma, há
alteração do humor e da cognição e por isso surgem síndromes como são as
psicoses (ex: esquizofrenia). Temos ainda uma função importante da dopamina no
hipotálamo, que é a produção de prolactina, que em casos de desregulação pode
levar à hiperprolactinemia.
Eu gostaria de falar de 4 doenças degenerativas: o Parkinson, doença de
Huntington, esclerose lateral amnioproteica(?) e Alzheimer. Em termos de
patofisiologia, o que é que há de errado com estas patologias? Quer a doença de
Parkinson, quer a doença de Huntington, são doenças de movimento e há sempre
perda de neurónios nos núcleos da base, o que vai resultar em alterações de
movimento, já vamos ver exactamente como. A doença de Alzheimer não tem nada
haver com núcleos da base, há sim perda de neurónios no hipocampo e nas
projecções para o neo-estriado, havendo alterações importantes da memória e da
cognição. E por outro lado existe a tal doença em que há perda dos neurónios
motores que leva a uma perda muscular e isto é a esclerose lateral aminoproteica.
Todas estas doenças são relativamente prevalentes e com o envelhecimento da
população aumenta a prevalência.
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A professora mostrou uma imagem onde mostrou a localização do tálamo e
dos núcleos da base e da substância negra onde estão os neurónios
dopaminérgicos que na doença de Parkinson vão ser profundamente perdidos. Para
haver doença de Parkinson, para haver sintomas, é necessário que mais de 80%
dos neurónios da via nigro-estriada estejam inoperantes. O que é que acontece na
doença de Parkinson? Estão a ver aqui 3 níveis, o córtex (que é a parte mais
importante para controlar o movimento, nós agora não estamos a falar de neurónio
motor mas de controlo de movimento, que é muito importante no Homem), o estriado
e a substância negra. E aquilo que acontece no Parkinson, é que a via
dopaminérgica é esta via: é a via dopaminérgica que une a parte compacta da
substância negra ao estriado. Pensem, nós temos neurónios que estão localizados
entre a substância negra e o núcleo estriado; na substância negra estes neurónios
estão na parte compacta e não na reticular. Como é que nós reconhecemos um
doente com Parkinson? São essencialmente 4 os sintomas: bradicinésia (lentificação
dos movimentos); rigidez muscular em roda dentada; tremor em repouso, em contar
moedas e marcha (passos rápidos mas pequenos, com dificuldades em ultrapassar
obstáculos). Reparem que eu pus no slide parkinsonismo e não doença de
Parkinson. E porquê? Porque o parkinsonismo é o aparecimento destes sintomas,
destes sinais, enquanto que para dizermos que um doente tem Parkinson é muito
importante a clínica, o doente pode ter aqueles sintomas todos e não ter doença de
Parkinson,
pode
ser
um
Parkinson
iatrogénico
provocado
por
fármacos,
nomadamente aquele de que estivemos a falar, a METOCLOPRAMIDA, tal com o
HALOPERIDOL, é um antagonista dopaminérgico. E vocês perguntam porque é que
não falei há bocado do HALOPERIDOL… porque a METOCLOPRAMIDA é usada
essencialmente ao nível das acções periféricas e o HALOPERIDOL que é um
antagonista D1 e D2 é usado para o tratamento da esquizofrenia. E como é que
vamos tratar um doente com Parkinson? Esta é uma via muito simplificada.
Imaginem agora uma situação normal, nós temos um neurónio da via dopaminérgica
nigro-estriada que liberta dopamina num neurónio GABAérgico (estriado). Este
neurónio GABAérgico vai para o córtex. Esta dopamina vai ter uma acção inibitória a
nível do GABA. E depois temos ali vias mais pequenas com neurónios que libertam
acetilcolina e que são estimulantes. Reparem que numa situação nomal há um
equilíbrio entre o efeito inibitório da dopamina sobre o GABA e o efeito estimulante
da acetilcolina sobre o GABAérgico (inibitório). Reparem, no fundo a dopamina inibe
um inibitório, portanto facilita esta via (e há maior estimulação do córtex). A
acetilcolina estimulando este inibitório aumenta a actividade inibitória para o córtex.
Na doença de Parkinson, esta via está com lesão, esta via acetilcolinérgica está
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mais predominante e portanto há maior actividade do neurónio GABAérgico. Assim,
no Parkinson, vamos utilizar dois tipos de estratégias terapêuticas: uma é aumentar
tudo o que seja dopamina, e a outra é bloquear a acetilcolina, vamos utilizar
bloqueadores dos receptores muscarínicos. Uma forma de aumentar a quantidade
de dopamina é aumentando os percursores, neste caso L-dopa. L-dopa continua a
ser a forma mais eficaz de tratar os doentes com Parkinson. E vocês lembram-se
que a L-dopa é ela própria metabolizada pela descarboxílase dos aminoácidos
aromáticos em dopamina. Vocês agora estão a pensar, o doente agora tem
Parkinson e temos que aumentar os níveis de dopamina no SNC, então vamos dar
L-dopa, mas nós temos de pensar o que é que vai acontecer à L-dopa quando a
damos por via oral. A nível periférico há descaboxílase por todo o lado, portanto ao
darmos L-dopa por via oral, nem 1gr chega ao SNC porque é tudo descarboxilado
perifericamente e vai haver formação de dopamina periférica e vamos ter problemas
com esta dopamina periférica: vamos ter vómitos, hipotensão.
Portanto, chegamos à conclusão que se calhar a L-dopa sozinha, não é muito
boa ideia. Então o que é que vocês faziam? Nós temos que fazer chegar a L-dopa
ao cérebro mas ela é metabolizada rapidamente pela descarboxilase a nível
periférico. Vamos então dar um inibidor da descarboxilase, que não passe a barreira
hemato-encefálica. E são eles a BENZERAZIDA e a CARBIDOPA. E é por isso que
no mercado não existe L-dopa sozinha, porque, pelo menos para a doença de
Parkinson não tem interesse. São dadas doses fixas de L-dopa e BENZERAZIDA ou
L-dopa e CARBIDOPA (esta última associação é a mais utilizada em Portugal).
Agora, qual é o nosso problema? Chegou a L-dopa ao SNC, formou logo
dopamina, o problema está que a própria L-dopa também é metabolizada pela
catecol-O-metil-dopa (COMT) em 3-O-metildopa. Este 3-O-metildopa, para além de
estar descrito que os doentes com Parkinson que têm níveis de 3-O-metildopa
aumentados têm pior prognóstico, não se sabe porquê, mas a verdade é que a 3-Ometildopa compete com L-dopa no transporte dos aminoácidos na barreira hematoencefálica. Ou seja, vocês estavam a dar L-dopa, estavam a dar inibidor da
descarboxilase CARBIDOPA, impedindo a formação de dopamina à periferia, mas
há formação de 3-O-metildopa, que é o derivado da L-dopa. É então por isso que
hoje em dia se passou a associar à administração de L-dopa um inibidor da COMT.
Estes inibidores são o TOLCAPONE e o ENTACAPONE. Qual é o problema do
TOLCAPONE? Tem uma capacidade de absorção muito má, por isso é utilizado o
ENTACAPONE. Atenção, que eles têm uma vantagem também, é que inibem a
COMT periférica e passam para a barreira hemato-encefálica. A COMT é, como se
lembram, uma enzima que inibe a formação de dopamina. Vamos não só inibir a
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formação de 3-O-metildopa como também vamos inibir a formação de 3metoxitiramina, portanto, agora temos tudo para aumentar a L-dopa.
Porque é que não damos um inibidor da MAO? Bem, vocês já viram que não é
muito bom andarmos a inibir a MAO, pelo menos a MAO-A, pois não? Porque os
efeitos das catecolaminas, da noradrenalina, é muito. A MAO-A não. Em
compensação actuamos na MAO-B. Para que vocês saibam, existem inibidores
selectivos da MAO-B, que são considerados os fármacos que talvez nos levem a
aumentar a nossa tirosina, e porquê? Porque no metabolismo da dopamina pela
MAO, metabolismo esse mais importante pela MAO-B, verifica-se que há formação
de metabolistos altamente tóxicos dentro da célula, aliás porque é que as células
dopaminérgicas são susceptíveis, não é? Se 10% da população com mais de 65
anos tem problemas de Parkinson, é porque esta via dopaminérgica tem realmente
alguma susceptibilidade. E o que acontece é que os metabolitos intermediários
desta metabolização da dopamina são tóxicos e como tal começa-se a tentar evitar
este metabolismo oxidativo grave da dopamina. Então existem imensos estudos
sobre utilização de inibidores da MAO-B, não só para o Parkinson, mas também
para aumentar a nossa cognição. E quem são os inibidores da MAO? A
PARDOZINA(?) é mais MAO-A, não é? Há um que se chama ROSAGILINA. Em
suma, não podemos dar L-dopa sozinha. Tem que ser sempre associada a um
inibidor da descarboxilase. Este não passa a barreira hemato-encefálica. Hoje em
dia foi introduzido um inibidor da COMT porque inibe a formação de 3-O-metildopa
que compete com L-dopa para passar a barreira hemato-encefálica. Só queremos
que a L-dopa passe a barreira hemato-encefálica, ora, se não tivermos a COMT
inibida há um maior desvio metabólico para a 3-O-metildopa que compete nessa
passagem. Inibindo-se as duas temos formação de dopamina.
Qual é então o tratamento farmacológico? Já falámos da L-dopa. Mas queria
chamar-vos a atenção para um problema da L-dopa. Eu disse-vos que a L-dopa é de
longe o fármaco mais eficaz que nós temos para a doença de Parkinson. Não sei se
têm ideia mas a doença de Parkinson se for deixada evoluir sem tratamento leva
normalmente a uma evolução de 10-15 anos. É uma evolução relativamente
benigna, o doente acaba por morrer por complicações da sua bradicinésia, o doente
como está parado muito tempo, imobilizado, passa a ter pneumonias, problemas
cardiovasculares, que não são consequência directa do Parkinson. A mortalidade e
morbilidade do Parkinson devem-se às complicações da imobilização. E lembrem-se
que a cognição do Parkinson não é alterada. Hoje em dia conseguimos prolongar a
vida de um doente com Parkinson para aí para 25 anos, isto se for detectado cedo.
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Porque é que isto é importante? Porque se por um lado a L-dopa é muito
eficaz, tem problemas na sua utilização crónica. E verificou-se que os doentes,
vários anos após o tratamento com L-dopa, passam a ter uma situação a que nós
chamamos off ou, posteriormente, on-off. E então o que é que é off? É aqueles
doentes que após tomarem L-dopa, cerca de uma ou duas horas ficam muito bem,
mas passando esse ciclo da L-dopa, o doente cai numa acinésia profunda, numa
lentidão profunda ainda pior do que estava inicialmente. O doente passa a ter um dia
com picos, a isso é que se chama sinais de off. O doente pára, desliga e isso vai-se
agravando ao longo do tempo que o doente está a fazer a terapêutica, começa a
surgir vários anos, 5 ou 6 anos depois do inicio do tratamento para o Parkinson. Mas
quando isto está muito evoluído ainda acontece uma coisa pior. Enquanto numa fase
inicial eles beneficiam muito da ingestão de L-dopa, têm 1 ou 2 horas de actividade
boa, só depois é que caiem em depressão, posteriormente passa a ter fenómenos
de discinésia quando toma L-dopa, movimentos anormais, coreiformes, tipo Coreia
de Hungtinton. E portanto passa a ser mau administrar L-dopa pelo seu efeito na
actividade muscular, com movimentos anormais que o impedem de realizar a sua
rotina. E a seguir vem o tal off, que é o desligar, o doente fica prostrado com
dificuldade de realizar movimentos e isto é uma complicação que não acontece em
todos os doentes, mas que acontece em muitos dos doentes que têm Parkinson e
que estão a tomar L-dopa há muito tempo. Não se sabe ainda muito bem se isto tem
a ver com o doente ou se tem a ver a L-dopa, porque há alguns casos que estão
descritos com ela e sem ela. Mas a verdade é que a maioria dos casos aparecem
em doentes que estão a tomar L-dopa. E portanto hoje em dia a ideia tem sido reter
o inicio do tratamento com L-dopa, que nós sabemos ser muito eficaz, para mais
tarde. E portanto, por exemplo, um doente que nos aparece com 55, 60 anos e ainda
está bastante bem vamos tentar outro fármaco, que vamos já ver qual é, e depois,
só 2 ou 3 anos depois quando aquele fármaco já não está a fazer efeito é que
iniciamos a L-dopa, para tentarmos ter o mais tarde possível estas complicações
tardias do tratamento com L-dopa.
Já falámos dos tais inbidores da descarboxílase que são dados com a L-dopa
que não passam a barreira hematoencefálica. Os inibidores da COMT, são dados
para inibir a COMT, ou seja, inibem a formação de 3-metil-dopa que compete com a
L-dopa, e que passam a barreira hematoencefálica. Os tais inibidores da MAO B,
que se calhar nós vamos começar todos a tomar a partir dos 40 ou dos 50 para
ficarmos todos muito bem, para inibir os stresses oxidativos no SNC. Não se deve
dar juntamente L-dopa e inibidores da MAO. Reparem, vai aumentar muito a
formação de aminas, pois reparem que a L-dopa é também um precursor da
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noradrenalina. Se dermos um inibidor da MAO junto podemos ter problemas a nível
cardiovascular.
Portanto dois fármacos que são dados por via oral e portanto o seu interesse
terapêutico tem a ver exactamente com o tentar inibir esse tal stress oxidativo, tentar
reverter a evolução da doença, atrasar o inìcio da sintomatologia.
Temos de aumentar a dopamina. Outra forma é então usar agonistas da
dopamina. E então cá temos nós. Agonistas da dopamina que são muito utilizados
para a doença de Parkinson. O doente jovem que nos aparece com doença de
Parkinson, nós começamos normalmente a terapêutica com um agonista da
dopamina. Lembrem-se sempre que a L-dopa deve ser dada o mais tarde possível,
apesar de ser de longe a mais eficaz. Por isso é que se costuma dizer a “lua de mel
da L-dopa”, pois um doente quando inicia o tratamento com a L-dopa parece que
ficou bem para sempre, mas passado algum tempo começa a ter os tais problemas.
Antimuscarínicos. Percebem agora porquê dos antimuscarínicos, depois
daquela imagem que vos mostrei. Nós temos agora ali uma via que está
predominante, de acetilcolina. E muitos dos sintomas, principalmente os sinais
positivos, como o trémulo, a rigidez, são devidos à Ach. E por isso é que nós vamos
utilizar estes antimuscarínicos, que vocês já ouviram falar quando falaram da Ach,
para o tratamento da doença de Parkinson.
Maria João, Patrícia, Raquel; Turma 12
Dopamina I
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