1 Imunossupressão e transplantes: Perspectivas atuais e futuras

1
Imunossupressão e transplantes: Perspectivas atuais e futuras
Immunosuppression and transplantation: Current and future perspectives
1- Marcelo Weinstein Teixeira
2- Cleuza Maria de Faria Rezende
1-Professor Assistente do Departamento de Morfologia e Fisiologia Animal da
Universidade Federal Rural de Pernambuco – DMFA/UFRPE. Doutorando em Ciência
Animal pela Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG.
2-Professora Doutora do Departamento de Medicina Veterinária da Universidade Federal
de Minas Gerais - UFMG.
Resumo
O número de transplantes de órgãos em humanos e animais tem sofrido um
crescimento significativo nos últimos anos, principalmente após o desenvolvimento de
técnicas mais modernas e seguras para a imunossupressão. Outros fatores como o
aprimoramento das técnicas operatórias, progresso na seleção dos doadores e
receptores,
aprofundamento
nos
conhecimentos
dos
mecanismos
de
rejeição,
desenvolvimento de técnicas auxiliares no controle da rejeição e a descoberta de potentes
antibióticos para o controle da infecção, contribuíram com o aumento substancial na
sobrevida do enxerto e do paciente receptor. Porém, complicações como infecção
recorrente, neoplasia, toxicidade dos imunossupressores ou rejeição crônica, ainda
persistem e novas alternativas precisam ainda surgir. O presente estudo pretende rever
os mecanismos de barreiras orgânicas aos transplantes, bem como comentar alternativas
atuais e futuras para minimizar o problema da rejeição.
Palavras-chave: Transplantes, imunossupressão, rejeição.
2
Abstract
The organs transplants number in humans and animals has long-suffering a
significant growth in the last years, mainly after the dependable and most modern
development of techniques for the immunological tolerance. Others factors as the high
quality of the surgical techniques, progress in the selection of the donors and receivers,
deepening in the knowledge of the mechanisms of rejection, development of techniques
you will help in the control from the rejection and the discovery of powerful antibiotics for
the control from the infection, they contributed with the substantial increase in the overlife
of him graft and of the sick receiver.
However, complications as persistent infection,
neoplasia, toxicity of the immunosuppressives drugs or chronic rejection still they persist
and new alternatives are necessary still arise. The present I study intends review the
organic mechanisms of barriers to the transplants, as well as comment future and present
alternatives to minimize the problem from the rejection.
Keywords: Immunossupression, transplantation, rejection.
Introdução
Historicamente, a idéia de se fazer transplantes pode ter sido inspirada na mitologia
grega, quando há séculos acreditava-se em híbridos de homem-animal. Na idade média
existiram relatos de transplantes de dentes, nariz e até membros, mas com resultados
quase sempre desastrosos. Os transplantes nasais eram realizados para corrigir lesões
decorrentes da Sífilis, muito comuns na época, utilizando enxertos de pele do próprio
indivíduo (autoenxerto). As principais contribuições destas primeiras experiências foram
técnicas cirúrgicas, como a descrita por Tagliacozzi em 1596, as quais são até hoje
utilizadas como base das cirurgias plásticas 1.
3
As técnicas modernas de transplantes se baseiam nos princípios da anastomose
vascular introduzidas no começo do século XX e no conhecimento e controle da
imunologia da rejeição, ocorrida nos últimos 50 anos 2. Os maiores índices de sucesso
com transplantes vieram com o advento das drogas imunossupressoras que
revolucionaram o meio médico-científico a partir dos anos 60, com o surgimento da
azatioprina. A azatioprina é um imunossupressor eficaz, mas pouco seletivo, por impedir a
proliferação inespecífica de células ativadas. Após 1975 com o desenvolvimento da
ciclosporina, que interfere na produção das linfocinas, portanto mais específica, houve um
grande salto nas cirurgias para transplantes de órgãos entre humanos, como o rim,
coração e fígado 2,3.
Na prática clínica, os transplantes visam preencher falhas ou melhorar um déficit
funcional. A menos que doador e receptor sejam geneticamente idênticos, os antígenos
do enxerto são capazes de provocar resposta imunológica desencadeando a rejeição
4
.
Um transplante pode estimular os vários mecanismos de imunidade celular e humoral,
específicos e não-específicos. Na verdade os linfócitos T são o pivô na rejeição dos
transplantes e muitos dos conhecimentos sobre a fisiologia e função das células T advém
dos estudos dos transplantes. A necessidade de se evitar a rejeição levou ao
desenvolvimento de novas drogas imunomoduladoras e a pesquisas sobre uma maneira
de se induzir tolerância aos tecidos transplantados 1,4 .
O presente estudo pretende rever os mecanismos de barreiras orgânicas aos
transplantes, bem como comentar alternativas atuais e futuras para minimizar o problema
da rejeição.
4
Revisão de Literatura
Transplantes
Os transplantes ou enxertos podem ser classificados de acordo com a sua origem
em: autoenxerto (ou enxerto autólogo), isoenxerto (ou enxerto isólogo), aloenxerto (ou
enxerto homólogo) e xenoenxerto (ou enxerto heterólogo). Enxertos no mesmo indivíduo
(autoenxertos) ou entre animais geneticamente idênticos, como os gêmeos monozigóticos
(isoenxertos), são tolerados pelo receptor por não expressar antígenos estranhos e
conseqüentemente não ativar resposta de rejeição. Enxertos entre animais geneticamente
não idênticos são rejeitados, com uma velocidade que é dependente de onde estão
localizadas as diferenças genéticas. O aloenxerto ocorre entre indivíduos da mesma
espécie, porém geneticamente diferentes. Neste caso as células do aloenxerto
manifestarão aloantígenos que serão reconhecidos como estranhos pelo hospedeiro. A
disparidade genética máxima, porém, se dá entre membros de diferentes espécies
(xenoenxerto), sendo o enxerto rapidamente rejeitado, seja pela presença de anticorpos
IgM naturais no receptor ou pela rejeição rápida mediada por células. Se os problemas
imunológicos do xenoenxerto fossem dominados, a utilização de animais como doadores
poderia aliviar a escassez mundial de órgãos para transplantação 4,5,6.
Tanto doadores vivos quanto cadáveres são utilizados nas cirurgias de
transplantes. Doadores vivos são utilizados quando o organismo puder repor ao doador o
material retirado, como o sangue, medula óssea e fragmento de órgão (e.g. fígado), ou
quando se tratar de órgãos pares (e.g. rim). O conceito de cadáver como doador se
baseia no fato de que os tecidos e órgãos do corpo não morrem todos ao mesmo tempo;
vários deles podem ser retirados após a morte cerebral. A morte cerebral, diagnosticada
por exame físico e eletro-encefalograma (EEG), substituiu nos últimos anos a parada
cardíaca como parâmetro para a doação dos órgãos, por ser segura quanto ao
prognóstico e permitir maior viabilidade dos órgãos doados 4.
5
Apenas recentemente, com o entendimento do fenômeno da rejeição, passou-se a
compreender a razão da maioria dos insucessos em transplantes, provocando a morte do
tecido ou órgão transplantado. A rejeição pode ser prevenida pela seleção do doador
baseada na histocompatibilidade, e com o uso de imunossupressores. A destruição
tecidual associada com a rejeição do transplante decorre da ação de macrófagos ativados
e células citotóxicas T
transplantes.
7
. As células T possuem um papel central na rejeição a
Experimentos
com
roedores
nascidos
com
agenesia
de
timo
congenitamente, ou retirado cirurgicamente ao nascimento, demonstraram que por não
possuir células T maduras os mesmos não apresentavam rejeição aos transplantes.
Porém, ao inocular células T de um animal de mesma linhagem, a capacidade de rejeitar
enxerto pôde ser restituída. Na realidade, os anticorpos causam danos ao enxerto e os
macrófagos estão envolvidos nas reações inflamatórias no tecido enxertado; no entanto,
nem células B (produtoras de anticorpos) nem macrófagos possuem um papel suficiente
ou necessário na rejeição e estas células dependem da ação das células T,
especialmente na rejeição primária 2.
O estudo da rejeição de enxertos de pele em camundongos levou à descoberta dos
complexos principais de histocompatibilidade (MHC), que atuam na apresentação de
antígenos aos linfócitos. Estas moléculas são classificadas em duas classes (I e II) e têm
participação importante no mecanismo de atuação dos linfócitos T. Os linfócitos T
envolvidos na rejeição só reconhecem peptídios do doador em associação com os
antígenos MHC presentes no enxerto 4,7,8 .
A rejeição hiper-aguda, a qual pode ocorrer nas primeiras 24 horas após o
transplante, é mediada por anticorpos anti-doador pré-formados no receptor e pelo
complemento, ou pode ocorrer até cinco dias após, sendo mediada por ativação de
células T sensibilizadas. Rejeição aguda ocorre em uma semana ou mais e está
associada à resposta imunomediada de células T do receptor contra o enxerto.
6
Finalmente, a rejeição crônica está associada com o declínio gradual da função do
enxerto, que resulta da ação de fatores humorais, complexos imunes, reação celular lenta
e recorrência de doença. A rejeição não deve ser vista como um fenômeno de tudo ou
nada, mas como um processo gradual 1,2.
A despeito do marcante progresso na clínica dos transplantes de órgãos nas duas
últimas décadas, problemas significativos ainda precisam ser resolvidos. Esses problemas
incluem rejeição, infecção oportunista, neoplasias, complicações metabólicas e toxicidade
das drogas imunomediadoras 9. Portanto, torna-se imperativo que novos modelos de
tolerância sejam experimentados, incluindo a associação de métodos e drogas no intuito
de minimizar os efeitos colaterais de ambos 9,10.
Imunossupressão
As terapias imunossupressoras têm apresentado uma rotina crescente, tanto na
Medicina Veterinária quanto na Medicina Humana. Estes métodos são empregados
principalmente no tratamento de doenças auto-imunes, nas reações de hipersensibilidade
e nos casos de transplantes de órgãos e tecidos. Apesar do índice crescente de
transplantes e a concomitante utilização de agentes imunossupressores, tem se
observado sensível redução na morbidade e mortalidade de pacientes submetidos à
medicação continuada, o que comprova os avanços obtidos nesta área 12.
Os métodos disponíveis para a inibição das respostas imunes podem ser
classificados
em
imunossupressão
dois
grupos
específica.
A
principais,
imunossupressão
imunossupressão
inespecífica
inespecífica
se
baseia
e
em
procedimentos (e.g. radiação X), utilização de anti-inflamatórios esteróides (e.g.
prednisona) e drogas citotóxicas (e.g. azatioprina) que inibem a divisão celular de um
modo inespecífico, reduzindo as respostas de células sensíveis a antígenos. Essa
abordagem é um tanto precipitada e relativamente perigosa, já que também se pode
7
danificar severamente outras populações celulares, diminuindo as possibilidades de
defesa do organismo 11.
A imunossupressão específica é dirigida ao bloqueio seletivo e reversível da
atividade do sistema imune, principalmente no que tange à atividade das células T. Um
dos fatos mais importantes no desenvolvimento de alotransplantes foi o aparecimento de
agentes imunossupressores potentes e mais seletivos. Apesar dos efeitos benéficos
comprovados destas novas drogas, o custo proveniente da aplicação continuada nos
pacientes tem prejudicado a popularização das mesmas 11,12.
Dentre os mais utilizados podemos citar:
Ciclosporina (Sandimmun)
Se trata de um polipeptídeo derivado de duas espécies de fungo (Tolyplocadium
inflatum e Cylindrocarpon lucidum). A ciclosporina atua no bloqueio da transdução de
sinais e impede a produção de interleucina (IL-2) e interferon pelas células T
10
. Ao que
parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos durante a fase G0 ou G1 do ciclo celular e
inibe a liberação de linfocinas pelas células T ativadas
11,12
. Embora a ciclosporina possa
ser usada isoladamente, normalmente é utilizada associada a outras drogas tal como a
azatioprina e/ou prednisona, permitindo a redução das dosagens individuais devido ao
sinergismo entre as drogas. Dentre os efeitos colaterais destaca-se a hipertensão arterial
refratária, diabetes, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade e edema gengival. As nefropatias
merecem atenção especial, pois a ciclosporina pode causar vasoconstrição das arteríolas
pré-glomerulares levando a hipoperfusão glomerular. Portanto, a monitorização do nível
sangüíneo da ciclosporina é importante na determinação da dosagem de manutenção da
droga. As neoplasias decorrentes dos tratamentos imunossupressores também ocorrem
com a ciclosporina e suas combinações 12.
8
Tacrolimus (FK 506, Prograf)
É um antibiótico macrolídeo isolado da cultura de um microorganismo
Streptomyces tsukunaensis, com mecanismo de ação semelhante a ciclosporina. O
tracolimus inibe diretamente a calcineurina impedindo a liberação da interleucina-2
responsável pela ativação dos linfócitos T
11,13
. Como resultado desta ação molecular, a
droga inibe especialmente a resposta imune mediada por células. Os efeitos colaterais do
tracolimus se assemelham aos da ciclosporina, que em pacientes humanos tem causado
hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes e hiperplasia gengival. Nos animais ainda
são necessários estudos específicos, devido à menor incidência de tratamentos em longo
prazo. A maior queixa nos animais tem sido relacionada aos efeitos nefrotóxicos em cães
13,14
.
Jiang e Kobayashi (1999)10, em trabalho comparativo entre ciclosporina A e
tracolimus (FK 506), citaram que ambos bloqueiam as vias de transdução do sinal cálcio
dependente do receptor das células T, inibindo a ativação das mesmas. Observações
mais recentes mostram que apesar do efeito semelhante, as duas drogas possuem um
padrão de imunossupressão diferente quando testados in vitro. Tracolimus é 10 a 100
vezes mais potente que a ciclosporina A na inibição da produção de IL2, proliferação de
células T e produção de outras citocinas in vitro. Este experimento comprovou a eficácia
de ambas as drogas, revelando superioridade do tracolimus com relação a ciclosporina
dose-dependente.
Tracolimus pode ser associado a outras drogas, diminuindo a dose individual e
melhorando a resposta do paciente, devido ao sinergismo entre a drogas. Pascual et al.
(2003)15 estudaram a eficácia de dois regimes de imunossupressão em transplantes de
rim em humanos; o primeiro com tracolimus e corticóides e o segundo acrescentando
azatioprina ao protocolo. Os autores concluíram que a azatioprina associada ao protocolo
9
com tracolimus e corticóides não trouxe benefícios para evitar a rejeição nos transplantes
renais em humanos.
Micofenolato Mofetil (MMF, Cellcept)
Constitui um imunossupressor cujo mecanismo de ação decorre da inibição da
síntese das purinas através da “via de novo”, que é indispensável para a proliferação dos
linfócitos T e B 5. Além de prevenir a rejeição, esta droga tem sido benéfica também nos
casos de rejeição aguda, e na diminuição da dose de outros agentes imunomoduladores
quando a estes associada
16,17
. Esta possibilidade tem ajudado a diminuir o efeito
nefrotóxico dos inibidores da calcineurina. Em humanos os principais efeitos colaterais do
MMF são a anemia, leucopenia e distúrbios gastrintestinais, que podem determinar a
descontinuação do uso da droga 18. Em animais não há relato de utilização dessa droga.
Sirolimus (Rapamicina, Rapamune)
É um antibiótico macrolídeo do fungo Streptomyces higroscopicus encontrado na
ilha Rapa Nui. Penetra livremente nas células, unindo-se à mesma imunofilina do
tracolimus (FKBP12). Este complexo sirolimus-FKBP12 não inibe a calcineurina, mas
bloqueia o sinal de transdução de uma proteína denominada mTOR (mammalian target of
rapmycin) essencial para a proliferação de linfócitos. Alguns estudos demonstram que o
sirolimus pode substituir a ciclosporina em pacientes estáveis, bem como permitir a
retirada precoce do esteróide em transplante renal de humanos
19
. Em estudos recentes
foi observado que a associação tracolimus-sirolimus é muito eficaz e promissora,
principalmente no transplante de ilhotas pancreáticas em humanos 20.
O sirolimus não é nefrotóxico, mas pode causar trombocitopenia, anemia,
hiperlipidemia e leucopenia dose-dependente.
10
Drogas em estudo
São drogas que estão em fase de teste clínico e se somarão ao arsenal de
imunossupressão nos próximos anos 20,21:
FTY 720: altera o trânsito de linfócitos no sangue periférico através do seqüestro
nos gânglios linfáticos, determinando a linfopenia.
SDZ-Rad (Everolimus): inibidor do mTOR com características semelhantes ao
sirolimus.
ERL 080 (Micofenolato sódico): nova formulação do micofenolato com liberação
entérica, que diminui os efeitos gastrointestinais colaterais.
Compath 1H: anticorpo monoclonal humanizado anti-CD25 que produz provável
tolerância através da depleção de linfócitos, determinada por reação de fixação do
complemento. Tem sido usado em duas doses logo após o transplante, associado a
monoterapia com a ciclosporina ou com o sirolimus, como imunossupressão de
manutenção.
Outras terapias imunossupressoras
No intuito de conseguir uma imunossupressão mais seletiva e menos tóxica, temse buscado procedimento complementar para manejo da imunossupressão, mantendo a
resposta humoral do receptor intacta. Agentes químicos, anticorpos e substâncias
biologicamente ativas estão sendo testadas e incluídas no protocolo da imunossupressão.
Dentre eles:
Globulina antitimócito (ATG) e Globulina anlinfócito (ALG)
São úteis quando usadas concomitantes à terapia imunossupressora, para diminuir
a dosagem das mesmas e conseqüentemente sua toxicidade. A utilização de ATG e ALG
11
no controle da rejeição proporciona aumento comprovado nos níveis de sobrevivência dos
enxertos e sobrevida dos pacientes.
A utilização de globulinas antilinfocitárias e antitimocitárias associadas a agentes
imunossupressores têm causado um maior e mais duradouro efeito imunossupressor,
porém pode predispor a depressões perigosas nos pacientes debilitados. Reações
adversas podem ocorrer com soro heterólogo, incluindo anafilaxia, náuseas ou
glomerulonefrite induzida por reação antígeno-anticorpo 8.
Medula óssea
Mathew et al. (2003)
22
avaliaram o efeito de infusão de medula óssea do doador e
soro antitimócito associada com imunossupressores, no prolongamento da sobrevivência
de transplantes renais em cães. Todos os cães receberam soro timócito anti-cães de
coelhos, prednisona, azatioprina e ciclosporina; um grupo recebeu também medula óssea
do doador e outro não. Os resultados demonstraram que esta associação de drogas pode
prolongar a sobrevivência de transplantes renais e que a adição do transplante de medula
pode prolongar ainda mais a ausência de resposta imune. Apesar da resposta satisfatória
dos imunossupressores na sobrevivência de rins transplantados em cães, a adição do
soro antitimócito e o subseqüente transplante de medula óssea podem prolongar ainda
mais estes efeitos.
Anticorpos monoclonais
Anticorpos monoclonais promovem uma maior concentração de moléculas de
anticorpo reativo quando comparado a frações de antiglobulina policlonal.
Anticorpos bloqueadores da interleucina são anticorpos monoclonais que
bloqueiam a fixação da interleucina-2 no receptor do linfócito ativado, impedindo a sua
proliferação. Esta ação é semelhante à das drogas inibidoras de calcineurina. A
12
associação destes anticorpos ao esquema de imunossupressão por drogas tem diminuído
o índice de rejeição aguda em transplantes renais de humanos.
Células-tronco e sua aplicação clínica
Recentemente descobriu-se que as células-tronco (células-mãe), comumente
encontradas durante o desenvolvimento embrionário, também estão presentes em muitos
tecidos adultos nos quais atuam como células de reposição quando ocorre lesão tissular.
Possuem também a capacidade de se diferenciar quando implantadas em outros tecidos.
As células embrionárias, isoladas da camada profunda dos blastocistos jovens de um
grande número de espécies animais, inclusive o homem, parece constituir uma fonte ideal
para o transplante de células. Isto porque em condições apropriadas podem reproduzir-se
indefinidamente in vitro, diferenciando-se em tecidos de valor terapêutico 23.
Mais
recentemente,
células
isoladas
de
tecidos
adultos
(mesenquimal,
hematopoiético e nervoso) têm apresentado algumas das propriedades das células
embrionárias, particularmente a capacidade de diferenciar-se em vários tipos de tecidos,
como o pancreático, hepático, cardíaco e nervoso. Portanto, o transplante destas células
constitui a mais promissora terapêutica para doenças como a cirrose hepática, o diabetes
mellitus, a doença de Alzheimer, a insuficiência cardíaca e o infarto agudo do miocárdio
23
.
Considerações finais
A imunossupressão deve ser administrada mediante avaliação imunológica do
paciente, visto que pacientes muito deprimidos podem apresentar complicações como
aplasia medular, infecções e determinados tipos de câncer como Sarcoma de Kaposi,
câncer de pele e do sistema linfático
24
. Os mesmos autores citaram ainda que o
13
monitoramento imunológico pré e pós-transplante ajudam no ajuste da terapia
imunossupressora diminuindo a incidência de complicações.
Marcén et al. (2003)
25
, estudaram a prevalência de câncer em pacientes humanos
submetidos a transplante renal. Observaram que a incidência de neoplasias foi 10% maior
que a observada na população sadia com a mesma idade. O câncer de pele foi o mais
observado (46% dos casos), seguido pelo Sarcoma de Kaposi (8%) e outros tipos (45%).
Quando protocolos de imunossupressão foram comparados, houve maior incidência nos
pacientes que tomaram azatioprina (10%) e ciclosporina A (11%), e menor incidência para
os tratados com tracolimus (2%).
Conclusão
Nos últimos 20 anos, o aparecimento das drogas imunossupressoras específicas
proporcionou um progresso significativo na clínica dos transplantes de órgãos, diminuindo
sobremaneira a morbidade e mortalidade dos pacientes transplantados
26
. A associação
de drogas imunomoduladoras e as manobras para aumentar a tolerância do receptor têm
também contribuído neste sentido. Porém, complicações como infecção, neoplasia ou
rejeição crônica ainda persistem, e novas alternativas precisam surgir.
Referências
1. Park JB.; Lakes RS. Biomaterials – an introduction. New York: Plenum Press; 1992.
2. Tizard IR. Imunologia Veterinária – uma introdução. 6ª ed. São Paulo: Roca; 2002.
3. Starz TE, Hakala TR, Rosenthal JT, et al. The Colorado – Pittsburgh cadaveric renal
transplantation study with cyclosporin. Transplant Proc 1983;15:2459-63.
4. Lasmar EP, Lasmar MF. Perspectivas atuais e futuras em transplantes de órgãos.
Prática Hospitalar 2003;5:29.
5. Platt JL. Xenotransplantation. New risks, new gains. Nature 2000;407:27.
6. Gartner LP, Hiatt JL. Tratado de histologia. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan; 1999.
14
7. Mathews KA, Holmberg DL, Johnston K, et al. Renal allograft survival in outbred
mongrel dogs using rabbit anti-dog thymocite serum in combination with
immunosuppressive drug therapy with or without donor bone marrow. Veterinary surgery
1994; 23:347:357.
8. Monaco AP. Methods of inducing immunological tolerance to tissue allografts and
xenografts. Immunomethods 1993;2,159-170.
9. Jiang H, Kobayashi M. Differences between cyclosporin A and tracolimus in organ
transplantation. Transplantation Proceedings 1999;31,1978-1980.
10. Kahan BD, Kirken RA, Stepkowiski SM. New approaches
immunosupression. Transplantation proceedings 2003;35,1621-1623.
to
transplant
11. Pirch JD, Miller J, Deierhoi MH, et al. A comparison of tracolimus (FK506) and
cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. Transplantation
1997;63:977.
12. Morris RE. Mecanisms of action of new immunosppressive drugs. Ther drug monit
1995; 17:564.
13. Vicenti F, Jensi KS, Filo R, et al. A long-term comparison of tracolimus (FK 506) and
cyclosporine in kidney transplantation: evidence for improved allograft survival at five
years. Transplantation 2002;73:775.
14. Pascual J, Segoloni M, Molina MG. Comparison between a two-drug regimen with
tracolimus and steroids and a triple one with azathioprine in kidney transplantation: results
of a European trial with 3-year follow up. Transplantation Proceedings 2003;35:1701-1703.
15. Miller J, Mendes R, Pirsh JD, Jeusik S.C. Dose-Ranging Kidney transplant Study
Group. Micophenolate mofetil (MMF) in cadaveric renal transplant recipients.
Transplantation 2000;69:875-880.
16. Allison AC, Eugni EM, Solinger WM. Mycophenolate mofetil: Mecanisms of action and
effects in transplantation. Transplant Rev 1993;7:129.
17. Ducloux D, Fournier V, Vautrin CB, et al. Mycophenolate mofetil in renal transplant
recipients with cyclosporine associated nephrotoxicity. Transplantation 1998;65:15041506.
18. Vella JP, Sayegh MH. Maintence pharmacological immunosuppressive strategies in
renal transplantation. Postgrad. Med. J. 1997;73:386.
19. Kahan BD, Kaplan B, Lorber MI, et al. RAD in de novo renal transplantation.
Comparison of three doses on the incidence and severity of acute rejection.
Transplantation 2001;71:400.
20. Vincent F, Kirkman R, Lights, et al. Interleukin-2-receptorblockade with daclizumabto
prevent acute rejection in renal transplantation. N Engl J Med 1998; 338:161.
15
21. Mathew JM, Garcia-Morales RO, Carreno M, et al. Immune responses and their
regulation by donor bone marrow cells in clinical organ transplantation. Transplant
immunology 2003;11:307-321.
22. Strom T. Stem cells: a replenishable source of cellular transplants. Proceedings of a
Transplant Odissey 2001;237.
23. Masri MA, Camel G, Barbari A, Stephan A. Immunosupressive therapy in renal
transplant patients according to pacient immunological status. Transplantation
proceedings 1997;29:2951-2952.
24. Marcén R, Pascual AM, Tato JL. Influence of immunosupression on the prevalence of
cancer after kidney transplantation. Transplantation Proceedings 2003;35:1714-1716.
25. Starzl TE, Murase N. Immunological tolerance: one of biology’s most intriguing
mysteries. Baylor University Medical Center proceedings 1999;12:4.