As leucemias no Brasil

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hematologia
As leucemias no Brasil
C
OMO SE SABE, O TERMO LEUCEMIA REFERE-SE A UM
GRUPO DE DOENÇAS COMPLEXAS E DIFERENTES
ENTRE SI QUE AFETAM A PRODUÇÃO DOS GLÓBULOS
Arquivo pessoal
brancos. Os principais tipos são a leucemia mieloide
crônica, a leucemia linfoide crônica, a leucemia
mieloide aguda e a leucemia linfoide aguda.
Foram estimados cerca de 351 mil casos novos
e 257 mil óbitos por leucemia no mundo para o ano
de 2008. Segundo a publicação Estimativas do
Câncer 2012, do Instituto Nacional de Câncer José
Alencar Gomes da Silva (INCA), são esperados no
Brasil 8.510 novos casos de leucemia, sendo 4.570
casos novos em homens e 3.940 em mulheres. Esses
valores correspondem a um risco estimado de 5
casos novos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100
mil mulheres.
Sem considerar os tumores da pele não melanoma, a leucemia em homens é a quinta neoplasia
mais frequente no Norte (3/100 mil) do Brasil. No
Nordeste (4/100 mil), ocupa a oitava posição, no
Centro-Oeste (5/100 mil), a décima, e nas regiões
Sul (6/100 mil) e Sudeste (5/100 mil), a 11a. Para
as mulheres, é a sétima mais frequente no Norte
(3/100 mil) e a décima nas regiões Centro-Oeste
(4/100 mil) e Nordeste (3/100 mil), enquanto no
Sudeste (4/100 mil) e no Sul (5/100 mil), é a 12a e
a 13a mais incidente, respectivamente.
Nelson Hamerschlak
* Especialista em hematologiahemoterapia com atuação em
transplantes de medula óssea.
Doutor pela Universidade de
São Paulo. Coordenador médico
do Instituto Einstein de
Oncologia e Hematologia.
Presidente da Sociedade
Brasileira de Hematologia e
Hemoterapia (gestão 1990).
Contato:
[email protected]
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Leucemia mieloide crônica (LMC)
A leucemia mieloide crônica (LMC) é caracterizada por uma anormalidade genética adquirida,
que foi chamada de cromossomo Philadelphia (por
ter sido descoberta na Universidade da Pensilvânia,
em 1960); foi a primeira doença neoplásica em que
se caracterizou uma alteração cromossômica. Até o
ano 2000, sua principal forma de tratamento era o
transplante de medula óssea, e dados de instituições brasileiras mostram que a sobrevida global em
cinco anos era de 59% dos pacientes. A partir do
ano 2000, o mesilato de imatinibe se tornou
disponível no Brasil, inicialmente para pacientes refratários ou intolerantes ao interferon e mais tarde
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como medicamento de primeira linha. Vários centros de tratamento no Brasil participaram de estudo
com acesso expandido ao imatinibe mesmo antes
de sua utilização comercial no Brasil. Hoje, a droga
é utilizada em primeira linha e disponível a pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS). O estudo
IRIS demonstrou que, após mais de dez anos, os resultados são surpreendentes, o que levou especialistas como o dr. Kantarjian, do MD Anderson, a
usar a expressão “cura funcional”. Dados do Brasil
mostram mais de 90% de sobrevida global.
São disponíveis também as medicações dasatinibe (Sprycell) e nilotinibe (Tasigna) para segunda
linha. Publicação da Latin America Leukemia Net
(LALNET), com ampla participação de centros
brasileiros de tratamento, mostrou que mais de 90%
dos médicos tiveram acesso ao imatinibe como
primeira linha e que 42% tiveram acesso às drogas
de segunda linha, em 2010. Essas medicações necessitam de educação adequada dos pacientes para
que mantenham a aderência ao tratamento e realizem exames hematológicos, citogenéticos e moleculares periódicos, de acordo com cronograma estabelecido. Dados da Associação Brasileira de
Linfomas e Leucemias (ABRALE), enviados para
publicação, mostram que a introdução dos inibidores de tirosino-quinase melhorou a qualidade
de vida dos pacientes brasileiros, que ainda necessitam ser mais bem informados e, de uma forma
geral, mais bem controlados com exames laboratoriais, principalmente citogenéticos e moleculares.
Laboratórios de referência são disponíveis aos pacientes e aos médicos.
Leucemia linfoide crônica (LLC)
Na leucemia linfoide crônica (LLC), as alterações em nível de DNA também produzem crescimento descontrolado das células linfocitárias na
medula óssea, levando a um número aumentado de
linfócitos no sangue. Esse aumento de células na
medula óssea não impede a produção de células
normais, como ocorre na leucemia linfoide aguda,
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explicando o curso insidioso da doença e a sua descoberta, geralmente, em pacientes submetidos a
exames médicos e laboratoriais rotineiros. Essa é
uma doença de predominância acima dos 50 anos,
aumentando sua incidência com o passar dos anos.
Observa-se maior prevalência familiar. Sabe-se que
o risco de aparecimento da doença é três vezes mais
frequente entre parentes de primeiro grau do que
entre pessoas não relacionadas entre si.
O tratamento atual da LLC depende do estado
físico (status performance) do paciente. De modo
geral, aos pacientes com condições físicas adequadas, a primeira linha de tratamento recomendada é o FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe), enquanto para aqueles com comprometimento do estado clínico ou idade avançada, o clorambucil, uma droga com mais de 50 anos, com ou
sem rituximabe, tem sido utilizada. Infelizmente,
os pagamentos no sistema público de saúde não
contabilizam o rituximabe no tratamento desses pacientes. Através de estudos clínicos disponíveis no
Brasil, encontramos pacientes em tratamento com
lenalidomida, ofatumumabe e várias composições
com rituximabe, permitindo que uma parcela significativa se beneficie de tratamentos modernos. O
campath também está aprovado para segunda linha
em nosso país.
Na LLC, os estádios de Rai e Binet são ainda
usados como prognósticos, e o grupo da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) já em 2000
comparou resultados de uma série de pacientes a
partir desses dois sistemas, concluindo que o índice
de Binet foi superior no grupo de pacientes
brasileiros. No entanto, hoje temos carência em
serviços privados e públicos na realização de testes
prognósticos, como o ZAP 70, estado mutante de
cadeia de imunoglobulina, e testes de FISH específicos para alterações cromossômicas. Destes, destacamos o FISH para alterações do cromossomo 17,
que tem implicações não somente prognósticas,
mas também terapêuticas. A agência nacional da
saúde ainda não incluiu esses testes no seu rol de
procedimentos. Uma excelente iniciativa de se criar
um registro desse tipo de leucemia no Brasil não
contou com adesão dos diversos serviços, por uma
série de dificuldades.
Leucemia mieloide aguda (LMA)
A leucemia mieloide aguda (LMA) caracterizase pelo crescimento descontrolado e exagerado das
células indiferenciadas chamadas “blastos”. Além
disso, existe um bloqueio na fabricação das células
normais, havendo uma deficiência de glóbulos vermelhos (anemia), plaquetas (plaquetopenia) e
glóbulos brancos (neutropenia). Ocorre na infância,
adolescência, entre adultos e idosos. O diagnóstico
da LMA é feito através da análise do aspecto das
células em microscópio e da identificação dos
chamados “blastos”. O material obtido no sangue
e/ou medula óssea deve também ser submetido à
técnica de imunofenotipagem e à análise do número
e do aspecto dos cromossomos (citogenética). A
análise cromossômica e testes moleculares são particularmente úteis na indicação do tipo de tratamento e na análise do prognóstico de cada caso.
No Brasil, assim como na maioria dos países do
mundo, as drogas utilizadas na fase de indução são
a citarabina ou aracytin por sete dias e a idarrubicina ou daunorrubicina por três dias (esquema
chamado 3 + 7). Geralmente, dois cursos de tratamento nessa fase são utilizados. O tratamento pósremissão depende da idade do paciente, das
condições clínicas e, principalmente, dos resultados
da citogenética e de fatores moleculares (FLT3,
NPM1, CEBPA, c-kit), podendo variar desde a intensificação da quimioterapia com altas doses de
Aracytin em um ou mais ciclos até o uso das diversas modalidades de transplantes de medula óssea
(autólogo ou alogênico).
O Consenso Brasileiro de Transplantes de Medula Óssea, publicado em 2009, revisto e em fase
de publicação em 2012, estabelece:
1. O autotransplante é procedimento aceito no
tratamento de consolidação das LMA após dois ciclos de indução e pelo menos um de consolidação
em pacientes sem doadores e com prognóstico bom
ou intermediário;
2. Em casos de mau prognóstico (citogenética desfavorável), o transplante alogênico é superior e deve
ser indicado sempre que possível. Parece também
superior em casos de prognóstico intermediário. É
aceito em casos de leucemia refratária;
3. O autotransplante é procedimento aceito no tratamento de consolidação das LMA após dois ciclos de
indução e pelo menos um de consolidação. A experiência brasileira sugere que o autotransplante é superior à consolidação apenas com quimioterapia;
4. Na LMA M3, o autotransplante é aceito em segunda remissão completa molecular;
5. Não há benefício de quimioterapia adicional
pós-remissão completa antes do transplante alogênico, que deve ser realizado logo que possível.
“A introdução dos
inibidores de
tirosino-quinase
melhorou a
qualidade de vida
dos pacientes
brasileiros, que
podem ser mais
bem controlados,
principalmente com
exames citogenéticos
e moleculares”
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Tabela 1. Transplantes de células-tronco hematopoiéticas em pacientes acima de 55 anos de idade
Sobrevida
geral
Sobrevida livre de
leucemia
Remissão completa 1
Remissão completa 2
Doença ativa
Remissão completa 1
Remissão completa 2
Doença ativa
Doença do enxerto
vs. hospedeiro aguda
Doença do enxerto
vs. hospedeiro crônica
Portanto, alo-TCTH logo após a RC; auto-TMO após pelo menos
uma consolidação;
6. Em pacientes com doença avançada, o sangue periférico parece ser
melhor.
No sentido de ampliar as indicações dos transplantes para pacientes mais idosos, o consenso 2012 analisou duas séries de pacientes:
uma do CIBMTR, levantamento retrospectivo multicêntrico da modalidade não mieloablativa, e outra que envolveu pacientes do MD
Anderson Cancer Center e do Hospital Israelita Albert Einstein, com
transplantes mieloablativos de toxicidade reduzida. Os resultados
podem ser analisados na Tabela 1. Ambos os estudos recomendaram
a indicação da SBHH de transplantes em pacientes com bom estado
clínico com mais de 60 anos de idade.
No sentido de tornar possível a utilização da citogenética e testes
moleculares para a maioria dos centros brasileiros de tratamento, cabe
destacar duas iniciativas, uma do Hemocentro da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto, com
auxílio da American Society of Hematology e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), e outra do Hospital
Israelita Albert Einstein, com recursos do PROADI (Ministério
da Saúde).
De particular interesse é a leucemia pró-mielocítica (LPA), que é
tratada segundo protocolo brasileiro estimulado pela American Society
of Hematology. A taxa de remissão completa foi de 83%, enquanto a
sobrevida geral e a sobrevida livre de doença foram, respectivamente,
de 80% e 90%. A mortalidade precoce, ao contrário do observado em
dados anteriores, foi baixa, 7,5%.
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Mieloablativo de
toxicidade reduzida
(Alatrash et al.)
n = 79
71%
44%
32%
68%
42%
30%
Não mieloablativo
(Farag et al.)
37%
39%
34%
39%
n = 94
37%
32%
Leucemia linfocítica aguda (LLA)
A leucemia linfocítica aguda (LLA) resulta na produção descontrolada de blastos de características linfoides e no bloqueio da produção
normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. Na verdade, o
tratamento completo da LLA deve considerar a idade do paciente, a
imunofenotipagem, a citogenética, a contagem inicial de glóbulos, as
condições clínicas e o envolvimento ou não do sistema nervoso,
testículos e gânglios, e é realizado com quimioterapia. Os pacientes
necessitam ser tratados assim que o diagnóstico é confirmado, e o objetivo inicial, também aqui, é a remissão com restauração da produção
normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas.
No Brasil, o tratamento da leucemia linfoide aguda também se dá
com a combinação de várias drogas. É importante a escolha adequada
do melhor esquema de tratamento e sua sequência para garantir as
melhores chances de cura aos pacientes. Hoje, mais de 70% das crianças com esse tipo de doença são curadas, assim como cerca de 50%
dos adultos jovens. No entanto, para melhores resultados, deve-se
escolher adequadamente o esquema quimioterápico com base na
idade, quadro clínico, resultados laboratoriais e resposta ao tratamento
inicial. A presença de fatores prognósticos desfavoráveis ou recidiva
da doença deve dirigir a abordagem do paciente para tratamentos mais
agressivos, considerando-se aqui o transplante de medula óssea nas
suas diversas modalidades.
Uma das causas de prognóstico desfavorável e que ocorre em 5%
das LLA da infância e 25% das LLA do adulto é a presença do cromossomo Philadelphia. Nesses casos, o uso de inibidores da tirosinoquinase, junto com a quimioterapia e transplantes, pode ser útil, uma
vez que seu uso isolado mostrou resultados pobres. A fase inicial de
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tratamento é chamada de indução e deve incluir o tratamento ou prevenção da doença no sistema nervoso central, que inclui a quimioterapia no líquido da espinha (intratecal). Uma vez obtida a remissão,
os pacientes são submetidos a ciclos de quimioterapia pós-remissão e,
posteriormente, passam a usar medicamentos quimioterápicos por
aproximadamente dois anos, geralmente via oral, como manutenção.
No Brasil, para pacientes adultos, os principais protocolos utilizados
são BFM, CALGB e Hyper C VAD. Estudo de Maria Aparecida
Zanichelli mostrou que ainda faltam dados de citogenética entre pacientes brasileiros. Isso é particularmente grave, pois impede a associação de inibidores de tirosino-quinase na presença da t 9:22.
Os linfomas correspondem ao terceiro tipo de câncer mais comum
em países desenvolvidos. Já nos países em desenvolvimento, correspondem ao segundo lugar, ficando atrás apenas das leucemias. Desde
1980, o grupo brasileiro de tratamento da leucemia na infância dedica-se a realizar e controlar protocolos para tratamento de crianças
com LLA. Os resultados brasileiros são excelentes nas diversas versões
desse protocolo, utilizado pela maioria dos centros de tratamento nacionais. Já nos protocolos iniciais, a sobrevida livre de eventos era de
70%, com resultados acima de 50% para casos de alto risco. Os resultados atuais são ainda melhores.
Segundo o consenso brasileiro de transplantes, em LLA, o transplante alogênico está indicado em pacientes de prognóstico desfavorável, não somente nos pacientes Philadelphia-positivos, mas
também em outros grupos de doentes, como aqueles com resposta inadequada ao tratamento de indução, com presença de alterações cromossômicas 11q23 e os portadores de doença residual mínima. O
transplante autólogo não representa indicação nessa doença.
Transplante de medula óssea
O Brasil realiza transplantes de medula óssea desde 1979. O centro
de tratamento pioneiro foi o de Curitiba, localizado no Hospital de
Clínicas da Universidade Federal do Paraná, e o primeiro transplante
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N, et al. Quality of life of chronic myeloid leukemia patients in Brazil. Submetido para publicação: Cancer Nursing.
6. Hamerschlak N. Transplantes em leucemias agudas no Brasil: para onde
foi liderado pelos professores Ricardo Pasquini e Eurípides Ferreira.
Hoje, são 70 centros para transplantes de medula óssea e diversas
unidades para transplantes com doadores não aparentados: Hospital
de Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, Real Hospital
Português de Beneficência em Pernambuco, Hospital de Clínicas da
Universidade Federal do Paraná, Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho (UFRJ), Instituto Nacional de Câncer (INCA), Hospital das
Clínicas Porto Alegre, Casa de Saúde Santa Marcelina, Centro Infantil
Boldrini, Grupo e Apoio ao Adolescente e à Criança com Câncer
(GRAAC), Hospital São Paulo, da Unifesp, Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP), Hospital A.C.Camargo,
Fundação E. J. Zerbini, Hospital de Clínicas da Universidade Estadual
de Campinas (Unicamp), Hospital Amaral Carvalho, Hospital Israelita
Albert Einstein e Hospital Sírio-Libanês.
Contamos com uma sociedade de especialistas com ampla produção. Fundada em 1996, realiza um congresso por ano e já promoveu
dois consensos da especialidade. Mais de mil transplantes são realizados por ano no Brasil, principalmente para leucemias agudas, e notase um crescimento enorme nos transplantes não aparentados. Para dar
suporte a eles, o número de doadores voluntários tem aumentado
expressivamente nos últimos anos. Em 2000, existiam apenas 12 mil
inscritos. Naquele ano, dos transplantes de medula realizados, apenas
10% dos doadores eram brasileiros localizados no Registro Nacional
de Doadores de Medula Óssea (Redome). Agora há 2 milhões de
doadores inscritos e o percentual subiu para 70%. O Brasil tornou-se
o terceiro maior banco de dados do gênero no mundo, ficando atrás
apenas dos registros dos Estados Unidos (com 5 milhões de doadores)
e da Alemanha (3 milhões de doadores). A evolução deveu-se aos
investimentos e às campanhas de sensibilização da população, promovidas pelo Ministério da Saúde e órgãos vinculados, como o INCA,
que resultaram em um crescimento incrível das atividades dos registros de doadores (Redome) e do Nacional de Receptores de Medula
Óssea (Rereme).
vamos? (editorial) [Bone marrow transplantation for acute leukemias in Brazil:
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