faculdade assis gurgacz

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FACULDADE ASSIS GURGACZ
AVALIAÇÃO E COMPARAÇÃO ENTRE KITS LABORATORIAIS “D-DÍMERO”
COMO DIAGNÓSTIVO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
CASCAVEL
2013
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FACULDADE ASSIS GURGACZ
RAFAELA NATIÉLI DE LIMA
AVALIAÇÃO E COMPARAÇÃO ENTRE KITS LABORATORIAIS “D-DÍMERO”
COMO DIAGNÓSTIVO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
Trabalho de conclusão de curso
apresentado a Faculdade Assis
Gurgacz,
FAG,
Curso
de
Farmácia.
Professor
Orientador:
Claudinei Mesquita.
Professora
co-orientadora:
Leyde Peder.
CASCAVEL
2013
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RAFAELA NATIÉLI DE LIMA
AVALIAÇÃO E COMPARAÇÃO ENTRE KITS LABORATORIAIS “D-DÍMERO”
COMO DIAGNÓSTIVO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
Trabalho apresentado no Curso de Farmácia da FAG, como requisito parcial
para obtenção do título de Bacharel em Farmácia, sob a orientação do Professor
Claudinei Mesquita da Silva.
BANCA EXAMINADORA
_______________________________
Claudinei Mesquita da Silva
Mestre
_______________________________
Maria das Graças Hirata Takizawa
Mestre
_______________________________
Emerson da Silva Machado
Especialista
Cascavel, 01 de Novembro de 2013
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DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho aos meus pais, e
meus avós paternos, que sempre estiveram
ao meu lado nos momentos mais difíceis,
sempre me dando força para nunca desistir.
E foram eles quem me ensinaram a sempre
batalhar pelos meus sonhos.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus por chegar até aqui, sem fé nada faria
sentido, sou grata por todas as vezes que me ajoelhei diante do senhor; dos meus
livros; e lhe pedi para me dar uma luz, para que eu conseguisse entender todos os
conteúdos disciplinares diante de mim, por todas as vezes que fiz promessas e ele
me ouviu e me concedeu a sua graça, Obrigado meu Deus.
Aos meus pais que sempre me apoiaram em todas minhas escolhas, vocês
me fizeram enxergar o mundo de uma forma diferente, e me ensinaram a batalhar
pelos meus objetivos. Ao meu pai Roberlande, que nunca me criticou, espero ter
feito tudo como o senhor planejou para mim. A minha mãe Ivone, mesmo com a
distância, somos unidas pelo coração, obrigado por ser minha mãe e ter me
ensinado a ser o que sou hoje, ter coragem, força, honestidade e sinceridade. Farei
sempre o possível para orgulhar vocês.
Sou eternamente grata aos meus avós paternos Terezinha e Joail, vocês são
à base da minha vida. Obrigado por tudo, nesses 4 anos de luta para terminar a
faculdade, sempre telefonava desesperada com provas, trabalhos, estágios, e
sobrecarregada de coisas para fazer, e suas velas se acendiam para que tudo desse
certo, obrigado por depositarem confiança em mim. Sei que no futuro vou ver meus
desesperos como um exagero, mais não importa a dimensão do problema, o que
importa é ter sempre vocês ao meu lado me apoiando e me ajudando a vencer cada
etapa da minha vida.
Fernanda, Thaís, Monise, Yáskara, Silvana, vocês são amigas maravilhosas,
obrigado por tudo, espero sempre ter contato com vocês, sei que cada uma de nós
segue seu caminho e que futuramente serão difíceis encontros casuais, mais espero
que esses encontros mesmos que raros aconteçam, sem vocês não seria a mesma
coisa, mesmo com o defeito de cada uma, os conselhos se sobressaem, e a
amizade se prevalece acima de tudo. Amizade para mim é isso, é discussões,
desentendimentos, mais companheirismo acima de tudo. Vocês sempre vão estar no
meu coração.
Meus queridos colegas de turma: Luana, Ana Paula, Paula, Mirian, Jorge,
Nathalia, Vinícius, Ana Cristina, Geovana, Giovana, Mauricio, Felipe, Katiane, Luís,
Rafaela, Karla e Tiago, vocês foram essenciais nesses 4 anos, mesmo com nossas
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brigas, e desentendimentos, estamos saindo todos unidos. Desejo sorte a todos
vocês nesta nova etapa de nossas vidas o mercado de trabalho.
Não poderia deixar de agradecer a vocês, nossos mestres e doutores:
Patrícia, Giovane, Fernanda, Graça, Emerson, Josnei, Aliana, Claudinei, Leyde,
Francine, Robson, Maria Izabel, Yara, Kelen, e os demais. Cada um de vocês foi
excepcional, para a formação de cada um de nós acadêmicos deste curso
maravilhoso que é Farmácia Generalista, sei que vocês se dedicam a cada dia por
nós, para trazer coisas novas para nosso aprendizado. Podem ter certeza que tudo
foi muito bem aproveitado, obrigado a todos vocês.
Ao meu orientador Claudinei, e minha co-orientadora leyde, os quais estavam
sempre dispostos para me acudir nos momentos mais difíceis. Sei que vocês se
sobrecarregam com nós orientandos que muitas vezes deixamos as coisas se
acumularem, espero um dia retribuir todo este tempo que se dedicaram a mim e a
meu trabalho.
Agradeço ao laboratório de análises e pesquisas clínicas Biovel. Dr. Deivis e
os demais colaboradores, por ter disponibilizado seu ambiente de trabalho para, a
realização da pesquisa. Obrigado por todas as informações necessárias para a
finalização deste trabalho. E por abrir as portas para nós alunos, que muitas vezes
atrapalhamos mesmo sem intenção, mas com certeza poderão contar com nosso
trabalho futuramente.
Agradeço ao hospital São Lucas – FAG e ao Dr. Toso, por ter cedido o seu
espaço e contribuído para a realização desta pesquisa.
Obrigado ao farmacêutico e futuro médico João Vitor, por me ajudar e
disponibilizar um pouco do seu tempo, no hospital onde foi realizada a pesquisa.
Sem sua ajuda seria difícil concluir esta pesquisa.
E para finalizar gostaria de agradecer a todos os voluntários que participaram
da pesquisa, sem vocês este trabalho jamais se concluiria. Espero ajudar a cada um
de vocês com mais uma pesquisa dentre milhares, para a comprovação, validação,
de métodos e técnicas laboratoriais, que será útil no diagnóstico de doenças.
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SUMÁRIO
1 REVISÃO DA LITERATURA................................................................................. 7
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS........................................................................ 23
2 ARTIGO............................................................................................................... 27
NORMAS DA REVISTA CIENTÍFICA..................................................................... 41
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1 REVISÃO DA LITERATURA
TROBOEMBOLISMO VENOSO
Trombose venosa é a formação aguda de trombos (coágulos) no sistema
venoso superficial ou profundo, provocando oclusão total ou parcial da veia. Os
trombos formam-se espontaneamente ou resultado de lesão parietal traumática ou
inflamatória. Emprega-se a denominação de trombose venosa profunda (TVP)
quando os trombos atingem o sistema venoso profundo e tromboflebite superficial
quando as veias superficiais são acometidas (PICCINATO et al., 2010).
Segundo Giannini et al. (2005), a doença ocorre principalmente, como
complicação de outras afecções clínicas ou cirúrgicas, levando à preocupação, em
complicações que possam vir a ocorrer.
A TVP dos membros inferiores ocorre com frequência, mas nem sempre é
reconhecido na fase aguda, o que pode acarretar complicações importantes e até
mesmo determinar morte do paciente por embolia pulmonar (EP). A TVP e a EP
acometem
pacientes
hospitalizados
no
período
pós-operatório,
gestantes,
portadores de doenças inflamatórias ou degenerativas e, em algumas situações
indivíduos previamente saudáveis (AUN, 2009).
Os trombos formados em veias profundas e mais raramente no sistema venoso
superficial podem se fragmentar e migrar na corrente circulatória (via coração direto)
e se alojar em artéria pulmonar e ramos constituindo uma complicação grave que é
a EP (PICCINATO et al., 2010).
A EP como complicação imediata mais grave da TVP, em sua fase aguda,
associa-se à alta probabilidade de quadros graves, muitas vezes fatais. Em sua fase
crônica, pode ser responsável por inúmeros casos de incapacitação física e enormes
custos socioeconômicos, com o desenvolvimento de insuficiência venosa crônica
grave, configurando a denominada síndrome pós-trombótica (CAIFARA et al., 2002).
Quando há organização do trombo (aderência) a veia terá dificuldade em
manter a drenagem sanguínea, particularmente no sistema venoso profundo dos
membros inferiores. Essa disfunção venosa resulta em estase venosa. Esta
complicação tardia da trombose venosa é conhecida por síndrome pós-trombótica.
Estima-se que a prevalência desta síndrome na população seja de 1-3%
(PICCINATO et al., 2008).
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Embora menos dramático que a EP, o desenvolvimento da síndrome póstrombótica é responsável por morbidade socioeconômica crônica mais grave. Os
dados relativos à prevalência da síndrome pós-trombótica podem ser mais
confiáveis que os da EP, que são derivados basicamente dos pacientes
hospitalizados. As manifestações clínicas graves desta síndrome são atribuídas à
hipertenção venosa ambulatorial, que é determinada por alguns fatores como refluxo
valvular,
obstrução
venosa
persistente
e
distribuição
anatômica
dessas
anormalidades. (RUTHERFORD, 2007).
Além da embolia pulmonar há outras complicações da TVP, não menos graves.
Após a fase aguda da trombose sobrevém a fibrinólise que é capaz de lisar o
trombo. Esta lise pode ser efetiva ou não. Assim, a veia pode ser desobstruída e
recuperar sua função ou o trombo pode se aderir à parede venosa e resultar em
obstrução parcial ou total da veia (PICCINATO et al., 2010).
A TVP nos membros inferiores se divide, segundo sua localização, sendo elas
em proximal e distal. Proximal, quando acomete veia ilíaca e/ou femoral e/ou
poplítea com ou sem trombose em veias da perna e a TVP distal, quando acomete
somente as veias da perna. Essa divisão é importante, porque o risco de EP
decorrente da TVP proximal é maior, bem como a gravidade da Insuficiência Venosa
Crônica (IVC), enquanto a TVP isolada em veias da perna apresenta menor risco de
complicações como a EP. Entretanto, existe um risco de progressão da trombose
distal para segmentos proximais de até 20%, o que faz com que o diagnóstico da
TVP distal seja recomendável (COGO et al., 1997).
O quadro clínico de TVP pode consistir em edema, dor, eritema, dilatação do
sistema venoso superficial, aumento de temperatura, empastamento muscular com
dor na palpação, dor no trajeto venoso profundo e cianose, porem ocorre com
frequência casos assintomáticos (MAFFEI et al., 2002).
No entanto, existem outras afecções que podem cursar com quadro
semelhante à TVP, como infecções subcutâneas, ruptura muscular, miosite, fadiga
muscular, hematoma e ruptura de cisto de Baker (GIANNINI et al., 2005).
Sendo a TVP uma doença de ocorrência multidisciplinar, a mesma estando
presente, como complicação da internação hospitalar, em praticamente todas as
especialidades clínicas ou cirúrgicas, e os cuidados inerentes à sua profilaxia,
diagnóstico precoce e tratamento correto e imediato devem estar sempre vívidos no
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pensamento diário de todo médico, qualquer que seja sua área de atuação
(MARCHI et al., 2005).
FATORES PARA FORMAÇÃO DO TROMBO
A hemostasia normal é o resultado de uma serie de processos bem regulados
que efetuam duas funções importantes: elas mantêm o sangue num estado líquido
livre de coágulos nos vasos normais e elas balanceada para induzir um tampão
hemostático rápido e localizado no local da lesão vascular. O oposto patológico à
hemostasia é a trombose, que pode ser considerada uma ativação inapropriada dos
processos hemostáticos normais, tal como a formação de um coágulo sanguíneo
(trombo) na vasculatura não lesionada ou oclusão trombótica de um vaso após lesão
relativamente pequena (KUMAR et al., 2005).
Os componentes do sistema hemostático incluem as plaquetas, os vasos, as
proteínas da coagulação do sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de
fibrinólise. O equilíbrio funcional dos diferentes “setores” da hemostasia é garantido
por uma variedade de mecanismos, envolvendo interações entre proteínas,
respostas celulares complexas, e regulação de fluxo sanguíneo (FRANCO, 2001).
O primeiro passo na formação do trombo é a agregação plaquetária sobre a
cúspide da válvula venosa; camadas de fibrina se ligam a este agregado plaquetário
e atraem grandes quantidades de glóbulos brancos e vermelhos. Posteriormente,
novas plaquetas se agregam sobre a superfície destes glóbulos que mantém o
processo. O trombo se propaga anterógrada (cabeça) e retrogradamente (cauda). O
segmento proximal, cabeça do trombo, pode estar livre (flutuando), tornando-se
bastante instável, fragmenta-se e migra para veias maiores e daí ao pulmão. Dentro
de 3 a 5 dias, os trombos se dissolvem (mecanismo de fibrinólise) ou se aderem à
parede venosa (PICCINATO et al., 2010).
A formação do coágulo de fibrina envolve complexas interações entre
proteases plasmáticas e seus cofatores, que culminam na gênese da enzima
trombina, que, por proteólise, converte o fibrinogênio solúvel em fibrina insolúvel.
Progressos
significativos
ocorreram
nas
últimas
décadas,
concernentes
à
compreensão da fisiologia desse sistema e dos mecanismos que o regulam
(COLMAN et al., 2001).
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O mecanismo de formação de coágulos (coagulação) pode ser resumido na
cascata da coagulação sanguínea, conforme demonstrado na figura 1, pela ação da
via intrínseca e/ou extrínseca resultando na formação da trombina que age sobre o
fribrinogênio circulante formando a rede de fibrina (PICCINATO et al., 2010).
Figura 1: Cascata da coagulação sanguínea. Os zimogênios estão mostrados nas caixas brancas e
os fatores ativados nas caixas em preto. Os fatores que não possuem atividade enzimática estão em
negrito. Os fatores anticoagulantes (TFPI, Proteína C ativada e antitrombina) e a plasmina exposto
nos círculos (PICCINATO et al., 2010).
A base do fenômeno da coagulação sanguínea é essencialmente uma serie de
conversões de proenzimas inativas em enzimas ativas, culminando com a passagem
de protrombina, que é uma alfa-2-globulina presente no plasma para trombina. Esta
ultima age sobre o fibrinogênio, uma proteína solúvel que se deposita sob a forma
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de uma rede. O conjunto, entre a via extrínseca e intrínseca, unindo-se ao fator V e
na presença de íons de cálcio, leva, conforme foi dito, a passagem de protrombina
para trombina. Tais vias estabelecem interações entre si, donde se depreende que a
separação dos processos nessas vias não é inteiramente exata. O processo de
ativação e transformação dessas proteínas, que é bastante complexo e
caracterizado por uma serie de reações, é conhecido como cascata coagulativa,
demonstrado na figura 1 (FRANCO et al., 2010).
FATORES DE RISCO PARA TVP
Os fatores predisponentes mais importantes na trombose venosa são: traumas
extensos, obesidade, gravidez, pós-operatório, doenças malignas, insuficiência
cardíaca, varizes, imobilizações, paralisias, uso de cateteres venosos, síndrome
nefrotica, doenças como a hemoglobinúria paroxística noturna, policitemias,
deficiências de fatores anticoagulantes (como a antitrombina III, a proteína C e S, o
plasminogênio) nas disfibrinogemias, aumento dos fatores coagulantes (VIII, XIII) e
hiperagregação plaquetária. O fator mais importante é a hipercoagulabilidade
(VERRASTRO et al., 2010).
A TVP é considerada uma doença que pode desencadear-se por varias causas
e vários fatores, fatores genéticos interagem entre si e com fatores ambientais,
levando ao acometimento da doença. Isso explica por que algumas pessoas tem a
doença sem nenhum fator externo, ou encontram-se apenas fatores muito discretos,
mesmo em idade muito jovem, enquanto outros pacientes, mesmo colocados em
situação de alto risco de TVP, não a desenvolvem ou irá desenvolvê-la numa fase
tardia da vida (MAFFEI et al., 2008).
A TVP é comum após os 40 anos, havendo aumento exponencial com a idade.
Uma hipótese levantada para explicar esse fato foi a de que a diminuição da
resistência da parede venosa, com a idade, poderia propiciar a dilatação da veia, e,
consequentemente, a diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo, facilitando o
desenvolvimento da trombose. Também uma menor atividade fibrinolítica nas veias
da perna foi encontrada em indivíduos de mais de 65 anos, podendo ser um fator a
mais para esse desenvolvimento (MAFFEI et al., 2002).
A imobilização sendo também um dos riscos associados ao desenvolvimento
da TVP ocorre devido à estase das veias surais e das áreas localizadas por trás das
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cúspides valvulares é agravada pelo envelhecimento e pela inatividade da bomba
muscular da panturrilha, ambos associados ao aumento do risco (MAFFEI et al.,
2008).
Após o parto a incidência de TVP é maior provavelmente pela liberação de
tromboplastina tecidual, diminuição da atividade fibrinolítica e a estase venosa
(PICCINATO et al., 2010).
O risco de TVP também é maior quanto maior for à dosagem de estrógenos.
As pílulas anticoncepcionais atuais apresentam níveis mais baixos de estrógenos do
que as antigas. O estrógeno tende a aumentar os níveis de fatores de coagulação,
reduz os níveis de antitrombina III (protetor) e diminui o ativador do plasminogênio
(PICCINATO et al., 2010).
Alguns relatos têm descrito a TVP em pacientes com malformações congênitas
venosas. Ruggeri et al. sugeriram e Chee et al. confirmaram que as malformações
da veia cava inferior são um fator de risco importante para a TVP. A combinação de
intensa atividade física e alterações anatômicas de veia cava, diminuindo a
velocidade de fluxo venoso, podem aumentar a possibilidade de TVP, especialmente
em jovens e atletas (ONZI et al., 2007).
Algumas condições hereditárias ou adquiridas aumentam o risco de
desenvolver a trombose venosa. Assim, pacientes com deficiência hereditária de
antitrombina III, proteínas C e S apresentam potencial de desenvolver TVP. Mas
outros fatores apresentam maior risco: resistência à proteína C ativada (fator de
Leyden), mutação da protrombina (fator II) e níveis elevados de fator VIII são mais
trombogênicos. (PICCINATO et al., 2010).
INCIDÊNCIA DE TVP
A trombose venosa profunda (TVP) é a terceira doença cardiovascular mais
frequente nos EUA. Rollo et al. (2005) estimaram em torno de 170.000 casos novos
de TVP ou embolia pulmonar (EP) por ano, e 90.000 recidivas no mesmo período,
resultando em pelo menos 13.000 mortes a cada ano.
Segundo Giannini et al. (2005), a TVP dos membros inferiores é uma doença
bastante frequente, com incidência estimada em 0,6 casos por 1.000 habitantes/ano
em nosso meio, em 0,8 casos por 1.000 habitantes/ano nos EUA e em 0,9 casos por
1.000 habitantes/ano na Suécia.
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Bastante comum em hospitais, a TVP acomete 84 pessoas por 100.000 a cada
ano, sendo a causa mais comum de morbimortalidade em pacientes cirúrgicos, e
também responsável por 300.000 a 600.000 hospitalizações por ano. A TVP está
presente em 20 a 35% dos óbitos intra-hospitalares e associada à EP em 10 a 20%
dos casos, em estudos baseados em necropsias (YOO et al., 2003). Esses dados
são similares aos encontrados por Maffei et al. (1999) em trabalho realizado com
necropsias de pacientes falecidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de
Medicina de Botucatu, onde encontraram EP em 19,1%. Entre estes pacientes, a
causa de morte foi EP em 3,7% dos casos.
DIAGNÓSTICO DA TVP
O diagnóstico clínico é baseado na anamnese e no exame físico do paciente.
Os itens de risco a serem considerados são: história prévia de trombose venosa
profunda e/ou embolia pulmonar, câncer; paralisia, paresia, ou imobilização recente
do membro inferior, recente confinamento no leito por mais que três dias ou uma
grande cirurgia dentro de quatro semanas, sensação dolorosa localizada ao longo
da distribuição do sistema venoso profundo, edema em todo o membro inferior,
edema na panturrilha, edema depressível, dilatação das veias superficiais, etc.
(MAFFEI et al., 2005).
O diagnóstico clínico da TVP pode ser problemático, pois muitos trombos
venosos, por não obstruírem a veia totalmente, ou porque ocorre desenvolvimento
de circulação colateral, não provocam os sintomas típicos da doença. Cerca de 30%
a 50% dos pacientes com sintomas e sinais de TVP não apresentam a doença,
porque esses sintomas e sinais podem ocorrer em outras afecções (MAFFEI et al.,
2002).
Infelizmente os sintomas locais e regionais da TVP não são patognômicos, e
há uma grande incidência de diagnósticos falsos positivos e falsos negativos. Em
cerca de 50% dos pacientes com os sinais de TVP, o diagnostico não é confirmado
pelos exames por imagem. Dessa forma, os exames de imagem, em geral um ecoDoppler, fazem parte integrante de qualquer diagnóstico de TVP (BRITO et al.,
2008).
Apesar de todos os sintomas e sinais de TVP, serem muito importantes para o
diagnóstico, eles jamais pode ser considerado conclusivo, pois, como já vimos os
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diagnósticos puramente clínicos, em aproximadamente 50% dos casos, não se
confirmam. Pela imprecisão do exame clinico, o diagnóstico por imagem soma-se
necessariamente a ele para que o diagnóstico tenha uma boa acurácia (BRITO et
al., 2008).
Até o desenvolvimento de exames complementares confiáveis, o diagnóstico
de TVP era apenas clínico. Em 1940, Bauer introduziu a flebografia para confirmar o
diagnóstico de TVP, mas devido a dificuldades técnicas ela não ganhou,
inicialmente, a aceitação geral. Isso somente ocorreu na década de 60, devido à
melhoria das técnicas radiológicas e dos contrastes. Haeger, no final dos anos 60,
demonstrou que 54% de pacientes que receberam tratamento para TVP, tinham o
sistema venoso normal à flebografia (ROLLO et al., 2005).
Outros métodos invasivos utilizados são a tomografia computadorizada e
ressonância magnética que apesar de terem ainda pouca aplicabilidade no
diagnostico da TVP nos membros inferiores, podem auxiliar no diagnóstico da
trombose das veias cava inferior, superior e seus ramos, onde tem demonstrado boa
sensibilidade e especificidade (MAFFEI et al., 2008).
Na Flebografia os inconvenientes do exame são numerosos. A punção da veia
do pé, especialmente em pacientes já muito manipulados, pode ser difícil, e algumas
vezes, ate inviável e pode apresentar algumas complicações como reação de
hipersensibilidade ao contraste. Além disso, a flebografia é incomoda para o
paciente, pois exige equipamento radiológico adequado, o que pressupõe o
transporte do paciente ate o aparelho, o que nem sempre é o mais conveniente
(BRITO et al., 2008).
A flebografia foi considerada “padrão-ouro” entre os métodos invasivos, por ser
um método invasivo recentemente tem sido progressivamente substituído pelos
métodos não invasivos, especialmente pelo mapeamento dúplex (MAFFEI et al.,
2008).
O mapeamento dúplex (MD) atualmente é considerado o padrão-ouro dentre os
exames não invasivos, apresentando boa sensibilidade e especificidade para TVP
proximal. No entanto, esta acurácia cai na TVP distal (nas veias da perna), com
sensibilidade e especificidade em torno de 70% neste segmento. O risco de embolia
pulmonar decorrente de TVP isolada de veias da perna parece pequeno, mas existe
um risco de progressão da trombose distal para segmentos proximais de até 20%.
Por essa razão, alguns autores acreditam que, nos casos de MD negativo para TVP,
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este deve ser repetido no intervalo de 7 dias com o objetivo de detectar trombos em
progressão (FORTES et al., 2007).
Nos últimos anos, a ultrassonografia (MD seriado) firmou-se como um dos
métodos diagnósticos da TVP. Contribuiu para isto o seu caráter universal (baixo
custo, presença na maioria dos hospitais, sendo os equipamentos na maior parte
das vezes portáteis) e o fato de permitir um diagnóstico não invasivo, praticamente
sem contraindicações ou efeitos deletérios conhecidos (NOGUEIRA et al., 2004).
O Doppler ultrassom de ondas contínuas é um exame não invasivo, de baixo
custo, de fácil execução e que pode ser repetido sem restrições. Por isso tem sido
valorizado na propedêutica da TVP. O Doppler permite verificar a presença de fluxo
venoso através da detecção de sinal sonoro espontâneo e fásico com a respiração
na projeção das veias a serem avaliadas e aumento desse sinal em resposta à
compressão distal ou descompressão brusca proximal. Baseia-se nas alterações
desses parâmetros quando a TVP está presente (R0LLO et al., 2005).
Um método adicional, de laboratório, é a medida do dímero-D, um produto do
processo de coagulação, que se eleva abruptamente no sangue de pacientes com
tromboses de qualquer natureza (MOREIRA et al., 2012).
D-DIMERO TESTE DE TRIAGEM PARA O DIAGNÓSTICO
O uso de uma amostra de sangue periférico para o diagnóstico de TVP poderia
ser considerado o método ideal. Várias proteínas, como produto de degradação da
fibrina, complexos trombina-antitrombina e inibidores da ativação do plasminogênio,
estão em concentração aumentada no sangue de pacientes com TVP. No entanto,
os testes sanguíneos para detecção dessas substâncias são de difícil execução, o
que impede seu uso na rotina. Além disso, possuem sensibilidade e especificidade
limitadas para o diagnóstico de TVP. Dentre esses exames, devemos destacar o DDímero (DD), que tem se mostrado útil no diagnóstico da TVP (ROLLO et al., 2005).
Durante a formação de um trombo, os polímeros da fibrina são degradados
pela plasmina e passam a dar origem a produtos de degradação de diferentes pesos
moleculares. O menor e melhor caracterizado destes produtos é o dímero-D, sendo
este constituído por duas subunidades idênticas derivadas de duas moléculas de
fibrina (MORESCO et al., 2005).
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Os ensaios de diagnósticos do dímero-D foram baseados no desenvolvimento
de anticorpos monoclonais capazes de diferenciar os produtos da degradação da
fibrina e o fibrinogênio. Na formação do dímero-D, a trombina converte o fibrinogênio
em fibrina solúvel. Em seguida, o fator XIII ativado (pela trombina) em presença de
cálcio forma o polímero de fibrina com ligações cruzadas. A clivagem do fibrinogênio
pela plasmina ou a fibrina solúvel gera produtos de degradação – fragmentos X, Y, D
e E. A clivagem da fibrina com ligações cruzadas pela plasmina forma outros
produtos de degradação: oligômeros X e dímero-D (Figura 2). Desse modo, embora
os produtos de degradação do fibrinogênio possam estar aumentados em presença
de trombos, o dímero-D é específico para fibrinólise (RUTHERFORD, 2007).
Figura 2: produtos da degradação da fibrina e o fibrinogênio (RUTHERFORD, 2007).
Embora baixos níveis de DD possam ser detectados na circulação de
indivíduos saudáveis, seus níveis aumentam significativamente nos pacientes com
trombose
venosa
profunda,
embolia
pulmonar,
coagulação
intravascular
disseminada, infarto do miocárdio, câncer, complicações da gravidez, sepse, entre
outros. O D-dímero é reconhecido atualmente como o mais específico marcador
para trombose e fibrinólise fisiológica. Apresenta uma alta sensibilidade para o
diagnóstico de TVP e EP, mas não é específico para estes distúrbios. A sua principal
aplicação clínica diz respeito à possibilidade de exclusão diagnóstica de eventos
tromboembólicos quando os seus resultados são normais, ou seja, inferiores a 500
ng/mL (MORESCO et al., 2005).
A sensibilidade do D-dímero para a detecção de trombos agudos é de cerca de
95%, já na especificidade é baixa, na faixa dos 50%. Por esse motivo, o D-dímero é
extremamente útil na exclusão do diagnóstico de TVP em pacientes com baixa ou
média probabilidade clínica de ter a doença. O D-dímero é o único exame
laboratorial usado de rotina na investigação de TVP (MOREIRA et al., 2012).
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Este teste apresenta alta sensibilidade e baixa especificidade por isso
apresenta um alto valor preditivo negativo. Devido a sua baixa especificidade a
dosagem do D-dímero é um teste complementar e pode ser associado à avaliação
clínica para selecionar que pacientes necessitarão de estudo com outros métodos
complementares (MELO et al., 2006).
Quanto às técnicas para a mensuração dos níveis de dímero-D, o método de
ELISA ainda continua sendo considerado o padrão-ouro. Um dos únicos aspectos
negativos referentes a esta técnica ocorre em relação ao longo tempo de reação
necessário. Em virtude disso, outras técnicas que demandam um menor tempo de
ensaio vêm sendo desenvolvidas e testadas, demonstrando serem eficazes para a
exclusão diagnóstica de eventos tromboembólicos, incluindo algumas técnicas
automatizadas baseadas em imunoturbidimetria. A tabela 1 aborda as metodologias
mais utilizadas para a mensuração dos níveis de dímero-D bem como as suas
respectivas características (MORESCO et al., 2005).
Técnicas
Métodos
Sensibilidade
Especificidade
Características
Quantitativo e
reprodutível, mas o
ELISA
Ensaio
Imunoenzimático
Alta
Baixa
tempo de ensaio limita
o seu uso em serviços
de
emergência.
Rápida, mas
Látex
Aglutinação em
látex.
Intermediária
Intermediária
insuficientemente
sensível para uso
clínico.
Utiliza
micropartículas
Imunourbidimetria
de
látex revestidas
Rápido e totalmente
Alta
Intermediária
automatizado com boa
concordância.
com anticorpos
anti-D-dímeros.
Látex
Aglutinação em
látex.
Intermediária
Intermediária
Rápida, mas
insuficientemente
sensível para uso
clínico.
Tabela 1: Características das diferentes técnicas para detecção de D-Dímero (MORESCO, 2005).
18
Numa revisão sistemática para a avaliação de estratégias para o diagnóstico
de EP aguda em pacientes com baixa probabilidade clínica pré-teste, um teste
negativo para dímero-D esteve associado com uma probabilidade pós-teste < 5%,
não sendo necessários outros testes para se excluir a embolia pulmonar. Já em
pacientes com probabilidade clínica intermediária, para a exclusão de EP, só pode
ser valorizado um teste quantitativo utilizando o D-dímero pelo método ELISA (valor
< 500 μg/L). Em pacientes com alta probabilidade clínica, outros testes serão
necessários para se excluir esse diagnóstico com segurança. Nesses pacientes, se
o teste for positivo, não acrescentará ajuda no diagnóstico, sendo que outros
exames deverão ser realizados (TERRA et al., 2010).
O DD tem se mostrado bastante promissor como coadjuvante no diagnóstico
da TVP. Michiels et al. acreditam que para os pacientes com baixa probabilidade de
TVP, DD negativo e MD negativo não seriam necessário o exame ultrassonográfico
seriado (MD seriado). Arcelus et al. avaliaram a associação do teste de aglutinação
do sangue total, o MD e a determinação do risco para TVP e seus resultados
sugerem que os pacientes com baixa probabilidade de TVP e DD negativo poderiam
prescindir do MD. Wells et al. demonstraram que seu uso associado a um modelo de
predição clínica torna mais simples a abordagem dos pacientes com suspeita de
TVP, reduzindo a necessidade de realização do MD (ROLLO et al., 2005).
Mais recentemente, foi demonstrado que o uso dos modelos de predição
clínica associado ao DD e aos exames de imagem, tem ajudado a tornar o processo
diagnóstico mais fácil e custo-efetivo, valorizando assim, a importância da avaliação
clínica no manejo destes pacientes. Entre as abordagens propostas pelos diversos
autores, o uso do teste de probabilidade conjuntamente com o MD e o DD, conforme
mostrado na Figura 3, tem sido mais utilizado (KELLY et al., 2003).
19
Figura 3: Algoritmo para abordagem diagnóstica da trombose venosa profunda (TVP), utilizando o DDímero (DD), a ultrassonografia de imagem (MD seriado) ou mapeamento dúplex (MD). (ROLLO et
al., 2005).
IMUNOTURBIDIMETRIA
E
–
QUIMIOLUMINESCÊNCIA
MÉTODOS
EMPREGADOS NO ESTUDO
A
imunoturbidimetria
é
um
ensaio
imunométrico,
o
qual
utiliza
a
imunoprecipitação e a dispersão da luz para quantificar os analitos presentes no
soro ou plasma. A formação desses imunoprecipitados provoca turvação do meio,
levando a diminuição da intensidade do feixe de luz incidente que atravessa essa
solução (BOCHENEK, 2007).
A turbudumetria é um método de medida da diminuição da intensidade da luz
transmitida, em relação à incidente, através de uma suspensão de partículas, devido
à reflexão, absorção ou espalhamento. As leituras são feitas em unidades de
absorbância, que reflete a relação entre a luz incidente e a transmitida (ÁVILA,
2001).
20
Esta é uma técnica basicamente automatizada que utiliza, em geral, anticorpo
marcado com fluorocromo (rodamina, fluoresceína e európio são os mais utilizados).
Caso a reação seja positiva ocorre à associação do fluorocromo (após lavagens
sucessivas) com uma solução amplificadora de fluorescência e consequente
emissão de luz fluorescente, que é intensa, porém pouco duradoura, necessitando
de automação (NAOUM, 2004).
A imunoturbidimetria apresenta alguns componentes essenciais para a sua
realização: o tampão é um reagente que proporciona condições ótimas de reação,
os anticorpos ou antígenos, ligados ou não às partículas de látex, determinam à
sensibilidade e a especificidade do método, os calibradores estabelecem a relação
entre concentração e a resposta em absorbância, e os controles verificam desvios
da calibração (BOCHENEK, 2007).
Existem, também, alguns fatores limitantes nesta técnica. Isso se deve ao fato de
que pode acontecer efeito pró-zona, no qual o excesso de antígeno na amostra leva
a um resultado falsamente diminuído deste analito (SELBY, 1999).
Nem sempre os anticorpos utilizados nos reagentes possuem especificidades e
afinidades para somente um tipo específico de antígeno, podendo, em alguns casos,
realizar reação cruzada com outros componentes como, por exemplo, os anticorpos
heterófilos. Isso pode provocar resultados mais elevados do que deveriam. A lipemia
é outro fator limitante, pois como o resultado da imunoturbidimetria depende do grau
de turbidez da reação. Uma amostra muito lipêmica poderia gerar resultados
falsamente aumentados. Outro problema são amostras com hemólise, situação que
provoca liberação do conteúdo intracelular das hemácias, liberando principalmente a
hemoglobina para o meio extracelular e, assim, resultando em falsos positivos.
(SELBY, 1999).
Outro método empregado no estudo, para a medição automatizada do D-Dímero
foi através do imunoensaio quimioluminescente. O principio básico deste método
consiste na detecção da reação antígeno-anticorpo utilizando uma enzima e uma
molécula sintetizada ou mistura de moléculas que atuará como substrato para a
enzima e como emissor de luz. Há muitas variações da técnica dependendo da
enzima e da substância quimioluminescente utilizadas, ou do emprego ou não de
compostos amplificadores (ÁVILA, 2001).
A quimioluminescência é a emissão de luz por moléculas, as quais são,
eletronicamente, excitadas por virtude da participação dos seus precursores numa
21
reação
química
altamente
exergônica.
Após
regressarem
ao
seu
estado
fundamental, essas moléculas emitem luz (GARCIA et al., 2001).
O princípio da técnica de quimioluminescência do analisador utilizado neste
trabalho baseia-se em um ensaio enzima imunométrico quimioluminescente, em
fase sólida, com dois sítios. A fase solida (pérola) é recoberta com anticorpo
monoclonal murinho anti Dímero-D. O reagente contém fosfatase alcalina conjugada
ao anticorpo monoclonal murinho anti-Dímero-D. Fase sólida, reagente, e amostras
são incubadas juntas por 30 minutos. O Dímero-D da amostra liga-se ao anticorpo
da fase sólida e ao anticorpo do reagente formando um complexo tipo sanduiche na
pérola. O conjugado enzimático não ligado é então removido por uma lavagem por
centrifugação. Finalmente o substrato quimioluminescente é adicionado à pérola e
um sinal é gerado na proporção da enzima ligada (BULA D-DIMER).
As vantagens dessa metodologia são que a sua instrumentação é relativamente
simples, apresenta alta precisão, boa amplitude de detecção, baixa ação de
interferentes, com limites de detecção extremamente baixos (BOCHENEK, 2007).
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
A profilaxia da TVP é muito importante, por ser a principal causa de embolia
pulmonar, que, por sua vez, pode ser a primeira manifestação clínica da TVP e
costuma ser fatal em 0,2% dos pacientes internados (NICOLAIDES et al., 2002).
Na prevenção da trombose venosa profunda e do embolismo pulmonar,
existem uma ampla variedade de procedimentos que podem ser utilizados. São
classificados como mecânicos (por exemplo, meia elástica, compressão pneumática
intermitente, fisioterapia motora) ou farmacológicos (por exemplo, heparina não
fracionada, heparina de baixo peso molecular, anticoagulante oral), ambos são
efetivos e devem ser utilizados sempre que possível de acordo com o grau de risco
de trombose venosa profunda e/ou embolismo pulmonar (CASTRO, 2003).
Dentre os meios mecânicos de prevenção e tratamento, a meia elástica deve
ser utilizada no tratamento de manutenção para reduzir a frequência da síndrome
pós-trombótica. A meia, para ser útil, deve ter compressão graduada (30 a 40
mmHg) e ser ajustada ao tamanho do membro do inferior do doente (VOLSCHAN,
2000).
22
As Botas de compressão pneumática são mais efetivas que as meias de
compressão pneumática e são indicadas em neurocirurgias e prostatectomias, pois
não são medidas que apresentam risco de sangramento (VOLSCHAN, 2000).
A heparina em doses terapêuticas é o medicamento de escolha no tratamento
da trombose venosa profunda. Podem ser utilizadas tanto a heparina não
fracionada, por via intravenosa ou subcutânea, assim como a heparina de baixo
peso molecular, por via subcutânea (DOLOVICH, 2000).
A verificação do número de plaquetas deve ser realizada no terceiro e no
quinto dia do uso da heparina. A duração do uso da heparina não deve ser menor
que cinco dias. O uso da anti-vitamina K (Varfarina) deve ser iniciado junto com a
heparina e a associação deve ser mantida por, ao menos, cinco dias (HYERS et al.,
2001; MAFFEI et al., 2002).
Os
efeitos
adversos
principais
da
heparina
são
sangramentos,
trombocitopenia e osteoporose. Os pacientes sob risco particularmente alto são os
que fizeram cirurgia ou tiveram traumatismo recente e os indivíduos com outros
fatores clínicos predisponentes ao sangramento durante o tratamento com heparina,
inclusive úlcera péptica, neoplasia maligna oculta, doenças hepáticas, distúrbios da
hemostasia, peso, idade acima de 65 anos e sexo feminino (RUTHERFORD, 2007).
Embora algumas metanálises tenham indicado que o AAS reduz a frequência
das tromboses venosas depois de cirurgias gerais ou ortopédicas, a redução é muito
menor do que a conseguida com outros fármacos como a heparina. O interessante
em torno do AAS nos pacientes com fraturas do quadril foi estimulado pela
percepção de que o medicamento reduzia expressivamente as incidências de
infartos do miocárdio nessa população de pacientes (RUTHERFORD, 2007).
23
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27
2. ARTIGO CIENTÍFICO
AVALIAÇÃO E COMPARAÇÃO ENTRE KITS LABORATORIAIS “D-DÍMERO”
COMO DIAGNÓSTIVO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
Rafaela Natiéli de Lima¹, Leyde de Peder², Claudinei Mesquita da Silva².
¹Discente do Curso de Farmácia, Faculdade Assis Gurgacz (FAG), Cascavel – PR.
²Docente Mestre do Curso de Farmácia, Faculdade Assis Gurgacz (FAG),
Cascavel – PR.
Endereço para correspondência: Rua Públio Pimentel, 650, Bairro Alto Alegre,
85.905-270, Cascavel – PR. E-mail: [email protected]
RESUMO
O presente trabalho teve como objetivo realizar uma análise comparativa entre kits
laboratoriais D-Dímero pelos métodos de Imunoturbidimetria e Quimiluminescência,
ambos da Siemens, e comparar o resultado das análises realizadas, com o
diagnóstico clínico confirmatório do paciente, analisando seus prontuários. A
amostra foi constituída por uma população de 95 voluntários que realizaram o teste
laboratorial D-Dímero, em um laboratório de analises clínicas da cidade de
Cascavel-PR. Iniciou-se a pesquisa analisando o resultado de 79 pacientes que
realizaram o teste através do kit Innovance (metodologia-1) e 16 pacientes que
realizaram o teste através do kit D-Dímer (metodologia-2). Logo após, comparou-se
os resultados das analises com o diagnóstico clínico dos pacientes através de seus
prontuários. Os resultados foram comparados através dos parâmetros para
validação sorológica, através dos cálculos de especificidade, ao qual foi de 33% em
ambos os métodos, a sensibilidade o qual foi de 89% e 90%, e a eficiência de 68% e
69%, respectivamente para a metodologia 1 e 2. O valor preditivo positivo (VPP) foi
de 69% em ambos os testes, o valor preditivo negativo (VPN) foi de 33%, a
prevalência foi de 62%, e a prevalência Sorológica foi de 81%. Conclui-se assim
que, estes testes não são específicos para TVP, mais é especifico para o quadro de
tromboembolismo, portanto não deve ser usado como diagnóstico, e sim para excluir
prováveis suspeitas de tromboembolismo venoso.
Palavras-chave: Diagnóstico, D-Dímero, Imunoensaios, Tromboembolismo.
28
AVALIATION AND COMPARISON AMONG LABORATORY KITS “D-DÍMERO” AS
DIAGNOSIS OF VENOUS THROMBOSIS
ABSTRACT
The present work had as objective to realize a comparative analysis among
laboratory
kits
D-Dímero
by
the
methods
of
Immunoturbidimetric
and
Chemiluminescence, both from Siemens, and compare the results of the realized
analysis, with the
confirmatory clinical diagnosis of the patient, analyzing their
medical records. The sample was constituted by a population of 95 volunteers who
realized the D-Dímero laboratorial test, in a laboratory of clinical analysis in city of
Cascavel – Paraná. A research was initiated analyzing the result of 79 patients who
realized the test through Innovance kit (methodology-1) and 16 patients who realized
the test through D-Dímer kit (methodology-2). Right after, we compared the results of
the analysis with the clinical diagnosis of the patients through their medical records.
The results were compared through the parameters to serological validation, through
the calculation of specificity, which were 33% in both methods, the sensibility that
was 89% and 90%, and the efficiency of 68% and 69%, respectively to the
methodology 1 and 2. The positive predictive value (VPP) was 69% in both tests, the
negative predictive value (VPN) was 33%, the prevalence was 62%, and the
serological prevalence was 81%. We conclude that this test is not specific for TVP,
mas it is specific for the case of thromboembolism, and therefore it should not be
used as diagnosis, but should be used to exclude probable suspicions of venous
thromboembolism.
Keywords: Diagnosis, D-Dimer, Immunoassays, Thromboembolism
INTRODUÇÃO
A trombose venosa profunda (TVP) caracteriza-se por formação aguda de
trombos em veias do sistema profundo, que acomete geralmente os membros
inferiores (1). A TVP pode desencadear complicações como a Embolia Pulmonar
(EP) e Síndrome pós Trombótica, também conhecida como insuficiência venosa
crônica (IVC), caso não sejam diagnosticadas precocemente, e instituídas a um
29
tratamento anticoagulante. Essas doenças são temidas devido ao índice elevado de
mortalidade hospitalar (2,3).
Os sinais e sintomas comumente atribuídos a TVP aguda são dor, edema,
eritema, hipersensibilidade, febre, congestão das veias superficiais, dor com a
dorsiflexão passiva do pé e cianose periférica, na maioria dos casos, os sinais e
sintomas da TVP aguda são responsáveis pelo encaminhamento imediato dos
pacientes para investigação diagnostica (3).
A TVP é uma doença presente em complicações da internação hospitalar, em
praticamente todas as especialidades clínicas ou cirúrgicas, e os cuidados inerentes
à sua profilaxia. O diagnóstico precoce e tratamento correto e imediato devem estar
sempre vívidos no pensamento diário de todo médico, qualquer que seja sua área
de atuação (4).
Infelizmente os sintomas locais e regionais da TVP não são patognômicos, e
há uma grande incidência de diagnósticos falsos positivos e falsos negativos. Em
cerca de 50% dos pacientes com os sinais de TVP, o diagnostico é confirmado pelos
exames por imagem. Dessa forma, os exames de imagem, em geral um Eco
Doppler, flebografia, tomografia computadorizada, fazem parte integrante de
qualquer diagnóstico de TVP (5).
Um método adicional, de laboratório, é a medida do dímero-D, um produto do
processo de coagulação, que se eleva abruptamente no sangue de pacientes com
tromboses de qualquer natureza. Sua eficácia diagnostica tem sido relatada em uma
série de pesquisas realizadas nos mais diversos centros de pesquisa do mundo, nos
dias de hoje o D-Dímero (DD) é reconhecido como o melhor marcador fisiológico de
fribinólise. Em virtude do sistema fibrinolítico estar envolvido em uma série de
distúrbios, especialmente os tromboembolísticos, a determinação laboratorial de
seus níveis contribui como uma importante ferramenta para o critério diagnóstico de
TVP (6,7,8).
Durante a formação de um trombo, os polímeros da fibrina são degradados
pela plasmina e passam a dar origem a produtos de degradação de diferentes pesos
moleculares. O menor e melhor caracterizado destes produtos é o dímero-D, sendo
este constituído por duas subunidades idênticas derivadas de duas moléculas de
fibrina (9).
A sensibilidade do D-dímero para a detecção de trombos agudos é de cerca de
95%, já na especificidade é baixa, na faixa dos 50%. Por esse motivo, o D-dímero é
30
extremamente útil na exclusão do diagnóstico de TVP em pacientes com baixa ou
média probabilidade clínica de ter a doença. O D-dímero é o único exame
laboratorial usado de rotina na investigação de TVP (8).
Portanto, sabendo que o diagnostico da TVP é inespecífico e requer a
confirmação através de vários exames, os objetivos deste trabalho são:
- Realizar uma análise comparativa entre os testes laboratoriais D-Dímero
pelos métodos de Imunoturbidimetria e Quimiluminescência, ambos da Siemens;
- Comparar o resultado das Análises Laboratoriais realizadas, com o
diagnóstico clínico confirmatório do paciente, analisando seus prontuários.
METODOLOGIA
Esta pesquisa é de caráter descritivo e exploratório. Após a aprovação do
projeto pelo Comitê de Ética e Pesquisa em Seres Humanos Institucional da
Faculdade Assis Gurgacz, o termo de consentimento livre e esclarecido foi assinado
pelos voluntários. A amostra foi constituída por uma população de 95 voluntários que
realizaram o teste laboratorial D-Dímero, no período de 01 de janeiro a 31 de agosto
de 2013. Os pacientes foram devidamente informados e assinaram o termo de
consentimento livre e esclarecido. Os voluntários foram todos os pacientes que
realizaram o teste laboratorial D-Dímero em um Laboratório de Análises e Pesquisas
Clínicas, além de estarem internados em um hospital privado, ambos da cidade de
Cascavel – PR, baseando-se no censo. O censo é o exame de todos os elementos
de uma população, ou seja, os voluntários foram todos aqueles que realizaram o
teste laboratorial no período da pesquisa.
Duas análises foram realizadas e comparadas, na primeira, foram avaliados 79
pacientes que realizaram o teste laboratorial D-Dímero no período de janeiro a julho
de 2013, o qual é utilizado para o diagnóstico de TVP. O teste foi realizado através
do equipamento CA-560, utilizando o kit Innovance® fornecido pela empresa
Siemens, pelo método de Imunoturbidimetria. Após, comparou-se os resultados do
teste, com o diagnóstico clínico e confirmatório dos mesmos, através de seus
prontuários médicos. Na segunda análise, o analito D-Dímero foi dosado em plasma
citratado de 16 pacientes, em agosto de 2013, através do método de Imunoensaio
Quimiluminescente, utilizando o kit laboratorial D-Dimer® e realizado no equipamento
31
Immulite 2000, também fornecido pela empresa Siemens. Posteriormente, esses
resultados também foram comparados com o diagnóstico confirmatório.
Após a finalização das análises, os resultados foram comparados através dos
parâmetros para validação sorológica, através dos cálculos de Sensibilidade
(VP/VP+FN), especificidade (VN/VN+FP), eficiência (VP+VN/VP+FN+VN+FP), valor
preditivo positivo (VPP) (VP/VP+FP); valor preditivo negativo (VPN) (VN/VN+FN),
prevalência
(VP+FN/VP+VN+FP+FN),
prevalência
sorológica
(PS)
(VP+FP/VP+VN+FP+FN), como exposto na Tabela 1.
Tabela 1: Combinação binária entre os resultados prováveis obtidos em um determinado teste e o
diagnóstico verdadeiro da doença. VP: Verdadeiros positivos; FN: Falsos negativos; FP: Falsos
positivos; VN: Verdadeiros negativos (10).
Testes 1 e 2
Doença – Diagnóstico Verdadeiro
Presente
Ausente
Positivo
VP
FP
Negativo
FN
VN
Total
VP + FN
FP + VN
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A busca da qualidade total requer um domínio amplo de cada fase do processo
produtivo. Neste caso, a validação é a ferramenta adequada para garantir a
confiabilidade do processo, bem como de componentes-chaves que incluem
qualificação de equipamento, instalações, fornecedores e a validação de
metodologias, seja do setor farmacêutico, seja de qualquer outra área onde a
qualidade do produto fabricado é indispensável (11).
O primeiro passo para validar um teste diagnóstico é estabelecer se ele é
reprodutível. Um teste reprodutível produz o mesmo resultado toda vez que
realizado nas mesmas condições. Interessa saber qual a reprodutibilidade do teste
com o mesmo observador e com observadores diferentes. Muitos testes falham já
nesse primeiro passo da validação, o que significa que a tecnologia deve ser
aprimorada antes de ser adotada na prática. Vale à pena conhecer a sinonímia para
o termo reprodutibilidade. São sinônimos de reprodutibilidade: repetitividade,
consistência, confiabilidade e precisão (12).
32
Visto que as análises acima citadas, necessárias para validar um teste
laboratorial são realizadas antes do mesmo ser aplicado no mercado farmacêutico, e
que ambos os testes aplicados neste estudo, já passaram por esses parâmetros,
realizou-se neste estudo uma segunda validação, a avaliação da acurácia.
Sendo o segundo passo para a validação de um teste diagnóstico a avaliação
da sua acurácia, isto é o quanto o teste avaliado acerta. Para isso, é preciso
compará-lo com um “gabarito”. O “gabarito” pode ser outro teste diagnóstico, de
preferência o melhor teste para a situação em questão, o chamado padrão-ouro
(12).
Vários parâmetros devem ser analisados para a validação de um teste
sorológico. A validade intrínseca de um teste, que é o desempenho do teste quando
comparado a um teste referência, pode ser avaliada por parâmetros de
sensibilidade, especificidade e eficiência. Estes são característicos do teste não da
população em que esta sendo aplicado, portanto fornecem resultados consistentes
independentes da prevalência da doença. Já os valores preditivos dos resultados
positivos e negativos do teste são parâmetros que dependem da prevalência da
doença na população em estudo. A validade extrínseca é a capacidade do teste em
detectar a real situação da população em relação à doença que está sendo
estudada e também o desempenho do teste em uma dada população e pode ser
avaliada por parâmetros como reprodutibilidade, acurácia e precisão (10).
De acordo com os kits utilizados nas análises, “kit Innovance® (metodologia 1)
e Kit D-Dimer® (metodologia 2)”, o valor de corte (cut-off) é de 0,55mg/L, sendo
considerado valores abaixo de 0,55mg/L FEU (Unidades equivalentes de
fibrinogênio) como baixa probabilidade para formação de um trombo venoso.
Valores iguais ou acima de 0,55mg/L FEU são classificados como alta probabilidade
para o possível quadro de TVP. Devendo ser confirmados tais resultados com
exames por imagem como um eco doppler, considerado padrão-ouro para o
diagnóstico de TVP (13,14).
O Innovance D-Dimer® é um imunoensaio de micropartículas em suspensão
que usa anticorpos monoclonais (8D3), estes, agregam-se quando misturadas com
amostras contendo D-Dímero. A região de ligações transversais de D-Dímeros
possui uma estrutura esteosimétrica, isto é, o determinante antigênico para o
anticorpo monoclonal ocorre duas vezes. Consequentemente, basta um anticorpo
para
despoletar
uma
reação
de
agregação
que
é
depois
detectada
33
turbimetricamente através do aumento na turvação. O calibrador é expresso em
Unidades Equivalentes de Fibrina (Fibrin Equivalent Units – FEU) (13).
O D-Dímer Immulite® é um imunoensaio, em fase sólida, com dois sítios. A
fase sólida (pérola) é recoberta com anticorpo monoclonal murinho anti-Dímero-D. O
reagente contém fosfatase alcalina conjugada ao anticorpo monoclonal murinho antiDímero-D. Fase sólida, reagente, e as amostras são incubadas juntas por 30
minutos. O Dímero-D da amostra liga-se ao anticorpo da fase sólida e ao anticorpo
do reagente firmando um complexo tipo sanduiche na pérola. O conjugado
enzimático não ligado é então removido por uma lavagem por centrifugação.
Finamente, o substrato quimiluminescente é adicionado à pérola e um sinal é gerado
na proporção da enzima ligada (14).
Após realizar os testes laboratoriais com os kits para avaliação do D-Dímero,
pelas metodologias de Imunoturbidimetria e Quimioluminescência, os resultados
foram avaliados, e estão expostos na Figura 1 e 2 e na tabela 2.
90%
80%
70%
60%
50%
40%
Metodologia 1
30%
Metodologia 2
20%
10%
0%
Figura
1:
Parâmetros
analisados
na
comparação
(Imunoturbidimetria) e metodologia 2 (Quimioluminescência).
sorológica
entre
a
metodologia
1
34
Tabela 2: Sensibilidade e Especificidade para o diagnóstico de TVP através do ensaio Innovance® e
D-Dimer®.
Ensaio/Sistema
Innovane®
Ca-500
D-Dimer®
Immulite 2000
N° voluntários
Cut-off (mg/L)
Sensibilidade (%)
Específicidade (%)
79
0,55
89
33
16
0,55
90
33
Observou-se que neste estudo, os resultados obtidos no método 1
(Imunoturbidimetria), a sensibilidade foi de 89%, e 90% pelo método 2
(Quimiluminescência). Em um estudo realizado por Peetz e colaboradores (15), que
comparou o kit D-dímero Innovance em amostras de pacientes com suspeita de TVP
e EP, as amostras foram analisas em 4 equipamentos diferentes e os valores da
sensibilidade foram de 99% em todos os analisadores e ensaios, e os menores
intervalos de confiança de 95% variaram de 97,4% a 98,0%.
A sensibilidade de um teste sorológico refere-se à porcentagem de resultados
positivos pelo teste na população de doentes, ou seja, a proporção de resultados
verdadeiros positivos. Esse conceito é diferente da sensibilidade técnica, que mede
o limiar de detecção, definido pela visualização direta ou indireta da reação antígeno
anticorpo, que muitas vezes não é aplicada para fins de diagnóstico (10).
A especificidade obtida em ambos os métodos foi referente de 33%, resultado
este esperado, comparando com as bulas dos fabricantes, visto que o D-Dímero é
um teste sensível para tromboembolismo venoso, mais sua especificidade é baixa.
No mesmo estudo citado acima realizado por Peetz e colaboradores (15) obteve-se
especificidades que variaram de 37,8% a 40,4%, semelhantes ao estudo presente.
A especificidade sorológica é definida pela porcentagem de resultados
negativos pelo teste nos indivíduos não doentes, ou seja, a proporção dos
verdadeiros negativos. A especificidade do teste pode ser influenciada por inúmeros
fatores que levam a falsos positivos (10).
Segundo Souza (16), o qual realizou um estudo analisando a sensibilidade e
especificidade do teste laboratorial D-Dímero para exclusão de TVP e EP, pelo
método de Elisa, a sensibilidade foi alta variando de 89% a 95%, e as
especificidades foram baixas em geral, evidenciando o papel principal de
determinação do D-Dímero em excluir o diagnóstico de TVP e EP.
35
Um teste 100% sensível não apresentaria falsos negativos e um teste 100%
específico não apresentaria falsos positivos. Infelizmente, não há testes 100%
sensíveis nem 100% específicos (17). Muitas vezes, na medida em se aumenta a
sensibilidade, pode-se perder a especificidade como se observou no estudo
presente.
Devido à baixa especificidade, a dosagem do D-dímero apresenta pouca ou
nenhuma utilidade na distinção entre os pacientes com trombose daqueles pacientes
sem trombose, e ainda se estes apresentarem idade superior a 60 anos ou
hospitalização por um período maior que 3 dias ou, ainda, apresentarem elevados
níveis de proteína-C reativa, entre outros fatores (9).
A utilidade clínica do D-Dímero é limitada pela baixa especificidade de um
resultado positivo, estando sujeito à interferência de situações como inflamação,
trauma e cirurgia, medicamentos, em tumores malignos, nas infecções e septicemia,
na doença hepática e leucocitose. Desta forma, estas situações podem contribuir
para obtenção de resultados falso-positivos (17,18).
A eficiência para o método 1 foi de 68% e para o método 2 foi de 69%.
Resultados estes sem diferença significativa entre si. Verificou-se que o teste é
pouco eficiente para o diagnóstico de TVP. Isto é esperado, visto que a sensibilidade
do teste é alta mais a especificidade é baixa, e há uma porcentagem considerável de
resultados falsos positivos e falsos negativos, tornando ambos os testes pouco
eficientes. Desta forma, observa-se que os kits D-Dímero fornecido pela Siemens
são considerados ótimos para a exclusão de um quadro de tromboembolismo, mais
não para detectar uma doença específica como a TVP.
A eficiência do teste sorológico refere-se à relação entre o somatório dos
verdadeiros resultados positivos e verdadeiros resultados negativos com a
população estudada. É claro que quanto mais próximo de 1 melhor será o teste
estudado (10).
Os Valores preditivos positivos (VPP) da metodologia 1 e 2 foi de, 69%, esta
análise diz respeito a quantidade de indivíduos positivos que realmente estão
doentes. O resultado obtido declara ser insuficiente para diagnosticar TVP.
Visto que testes de alto valor preditivo positivo (entre 90% a 100%) são bons
para fechar diagnóstico, pois quase todos os resultados positivos significam doença
(12).
36
O valor preditivo de um resultado positivo pode ser calculado pela proporção de
indivíduos doentes entre os resultados positivos obtidos no teste em estudo,
portanto se refere à probabilidade de doença quando o resultado do teste for positivo
(10).
Os valores preditivos negativos (VPN) da metodologia 1 e 2 foi de 67%, ambos
os resultados foram insatisfatórios, comparando com as bulas referente aos kits, as
quais indicam um VPN aproximado de 99%. Segundo Peetz e colaboradores (15),
em seu estudo, o VPN mostrou-se semelhante ao da sensibilidade entre 95%,
resultado este esperado pelos autores.
O VPN do teste laboratorial D-Dímero é muito elevado para EP e TVP, o que
confirma a capacidade que este teste tem de excluir o diagnóstico destes distúrbios
quando os seus valores estão normais (6).
O resultado inferior ao esperado obtido na análise pode justificar-se devido aos
pacientes quando avaliados estarem internados, e provavelmente sob o efeito de
algumas medicações, como anticoagulantes profiláticos, as quais podem alterar o
resultado do teste, para um falso negativo.
A utilidade dos ensaios para D-Dímero é apropriado aos pacientes
ambulatoriais com probabilidade pré-teste baixa, nos quais o valor preditivo negativo
é de 99 a 100%. E a postergação do tratamento anticoagulante pode levar a
resultados falsos negativos (3).
Testes de alto valor preditivo negativo são muito úteis para excluir o
diagnóstico, se o teste for negativo (12). Portanto, para que o teste tenha seus
resultados corretos, para excluir o diagnóstico de TVP. Sugere-se que o mesmo seja
realizado antes de aplicar uma terapia medicamentosa, mesmo que seja profilática
no individuo suspeito.
O VPN pode ser calculado pela proporção de indivíduos não doentes entre os
resultados negativos do teste em estudo, portanto se fere a probabilidade de não
ocorrência de doença quando o resultado do teste é negativo (10).
O
teste
laboratorial
D-Dímero
apresenta
alta
sensibilidade
e
baixa
especificidade por isso apresenta um alto valor preditivo negativo. Devido a sua
baixa especificidade a dosagem do D-dímero é um teste complementar, um teste de
triagem e pode ser associado à avaliação clínica para selecionar que pacientes
necessitarão de estudo com outros métodos complementares (19).
37
Mesmo a população estudada serem pacientes internados, observou-se que os
resultados verdadeiros para ambos os testes foi alta, obtendo um valor mínimo de
6% de falsos negativos, como exposto na figura 2.
Falsos negativos
6%
Falsos positivos
25%
Resultados
verdadeiros
69%
Figura 2: Resultados referentes aos falsos negativos, falsos positivos e
resultados verdadeiros (VN+FN), observados em ambos os testes avaliados.
Analisou-se a prevalência da doença estudada (TVP) na população de
amostras, e verificou-se que tanto na metodologia 1 quanto na metodologia 2, à
prevalência foi de 62%. Diante deste dado observa-se a quantidade de doentes em
100% de pacientes suspeitos.
A TVP é uma doença de alta prevalência e ocorre principalmente como
complicação de outro processo patológico como as neoplasias e as infecções, o
pós-operatório de grandes cirurgias, os traumas, e as imobilizações prolongadas dos
membros inferiores (19).
A prevalência pode ser definida como a porcentagem de indivíduos doentes
em uma população. Consideramos como indivíduos doentes os verdadeiros
positivos somados aos falsos negativos (10).
Outro parâmetro avaliado foi à prevalência sorológica (PS), a qual estabelece
a porcentagem de casos positivos pelo teste em uma população, ou seja, os
verdadeiros positivos somados aos falsos positivos (10).
Verificou-se que a prevalência sorológica nas duas metodologias avaliadas é
de 81%. Este dado se justifica devido à quantidade de pacientes que apresentaram
resultados falsos positivos, o D-Dímero sendo um teste de triagem, e usado para a
exclusão do diagnóstico de tromboembolismo venoso, melhor obter resultados falsos
positivos, para que se investigue a doença, do que resultados falsos negativos e
excluir a doença sem realizar o tratamento adequado.
38
CONCLUSÃO
A utilidade de um teste laboratorial como o D-dímero deve ser utilizado para
exclusão do diagnóstico de tromboembolismo venoso em pacientes que não
apresentem alta probabilidade clínica. Este teste não é especifico para TVP,
portanto não deve ser usado como diagnóstico, e sim como complementar ao teste
eco doppler, o qual é considerado padrão-ouro para confirmar o possível quadro de
tromboembolismo no paciente.
Os
níveis
plasmáticos
de
D-Dímeros
obtidos
pelo
método
de
imunoturbidimetria e quimiluminescência, são semelhantes. No entanto os ensaios
quimioluminescentes atualmente se sobressaem no mercado farmacêutico devido
aos baixos níveis de interferentes que ocorrem nos testes analisados, visto que este
mede a luz emitida pelos compostos quimioluminescentes. Na imunoturbidimetria
mede-se a turbidez da amostra, a qual pode resultar em análises falsas quando uma
amostra apresenta-se hemolisada ou lipêmica.
AGRADECIMENTOS
Ao Laboratório de análises e pesquisas clínicas Biovel, e ao Hospital São
Lucas - FAG, ambos da cidade de Cascavel – PR. Por disponibilizarem seu espaço
para a realização da pesquisa.
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41
NORMAS DA REVISTA CIENTÍFICA
Sábios – Revista de Saúde e Biologia
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Ilustrações e fotos: devem ser inseridas o mais próximo possível do texto em que
foram mencionados. O título deve estar localizado abaixo das figuras, precedido da
palavra Figura e de seu número de ordem no texto (em algarismos arábicos). Defina
todas as abreviações e símbolos usados na figura, mesmo se eles estiverem
definidos no texto. As ilustrações e fotos devem ser coladas no texto com resolução
de boa qualidade, e também enviadas em arquivos separados, em formato .jpg. As
43
fotomicrografias devem incluir dados sobre a coloração e a ampliação no fim da
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