Hipoanalgésicos - MEDICINA FARMACOLOGIA

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Hipoanalgésicos (0 – 1h e 24 min)
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Vamos falar hoje de analgésicos opióides ou hipoanalgésicos. A denominação vai variar de autor
para autor. Podem chamar também de analgésicos centrais. Esses são analgésicos mais potentes do que
os que a gente usa na periferia para atenuar as pequenas dores no nosso dia-dia, dor de cabeça, dor de
um evento traumático, dor inflamatória.
A denominação de analgésico central é justificada pelo seu efeito analgésico depender do SNC e
por isso todos esses fármacos são chamados de psicotrópicos, todos eles tarja preta, com “dispensação”
controlada.
Os fármacos analgésicos opióides tem esse nome porque são derivados de uma planta, extraídos
de uma planta que tem uma resina que é chamada de ópio. O ópio é uma resina composta por diversos
alcalóides, destes alcalóides pelo menos 3 tem atividade analgésica: sendo a morfina um deles,
predominante nessa resina, a tebaína e a codeína. Hoje em dia a gente consegue ter esses analgésicos na
clínica, porém são sintéticos, não obtenho através do ópio.
O que é um alcalóide?(Renatinha) É uma molécula de uma planta, molécula de origem vegetal,
independente do pH, neste caso ela é básica, mas não quer dizer que todos os alcalóides são básicos. A
cafeína e a cocaína também são alcalóides.
Desde sua descoberta, se sabia que tinham atividade analgésica, eram utilizados pela a medicina
popular pela sua ação analgésica potente. E hoje com estudos se sabe que os efeitos dos alcalóides do
ópio são devido a ação que estes compostos tem no sistema endógeno chamado de opióide.
(05:03)Nos temos endogenamente, ou seja, nosso organismo tem um sistema, que se chama
opióide. O sistema é composto por receptores e por ligantes endógenos. Os receptores são os receptores
opióides: μ (mi), κ (kapa) e δ (delta); os ligantes são, particularmente, as encefalinas e as endorfinas.
Por acaso, essas plantas ai, a papoula, que dela se extrai essa resina rica em alcalóides chamados
de opióides. Primeiro se descobriu a planta, já se sabia do uso dela desde o Egito antigo como substancia
analgésica. No final de 1800-1900 foi descoberta no nosso organismo o sistema opióide, chamado assim
pela afinidade que esses ligantes têm a esse sistema. Composto por receptores, havendo receptores no
nosso cérebro denominados pelas letras gregas μ, κ e δ, e por peptídeos usados pelo nosso organismo,
os mais comuns encefalinas e as endorfinas. O papel endógeno é conhecido, agir com esse sistema.
O slide 3 mostra esses peptídeos endógenos; são em numero de 7, dentre eles dois tipos de
encefalinas. Os quatro primeiros tipos de aminoácidos são iguais em todos eles, são homólogos entre eles,
depois disso varia um pouco e essa variação determina certa diferença de afinidade desses peptídeos
pelos os receptores que nós temos.
Essa dinorfina A e B vão encaixar em que grupo? (Kenio) São um outro grupo.
(08:45) Os receptores opioides são ligeiramente semelhantes entre si. A seqüência peptídica que
compõem esses receptores é bastante semelhante. A sinalização intracelular é muito semelhante. Todos
eles são acoplados à proteína G do tipo inibitória. Quando ativados ativa a proteína G que vai provocar
alterações celulares: aumento da saída de potássio, porque permite a abertura de canais de potássio,
fazendo com que saia potássio; outra coisa que ocorre é a redução da entrada de cálcio na célula. Então
são 2 sinais/ações quando há ativação do receptor ligado à proteína G inibitória : redução da entrada de
Ca++ intracelular e abertura de canais de K que leva a um aumento da saída de potássio, e aí ao sair o K
essa membrana se hiperpolariza. Em poucas palavras, quando se ativa o receptor opióide ele sempre vai
produzir uma resposta inibitória – em todos os 3 tipos de receptor.
OBS 10:44 – 11:40 Começa a fazer um barulho dandado, uns não entendem o mecanismo, mas
aí em cima dá pra entender o que ela explicou. Só no final dá pra entender algo do comentário da prof.:
Receptores dopaminérgicos D1 são excitatórios, neles o Ca++ ta aumentando (fala algo mais baixo); o
cálcio é essencial para liberação de neurotransmissores.
Então os receptores na membrana pré-sináptica quando ativado reduz o influxo de cálcio
intracelular por se acoplado a proteína G inibitória que impede o influxo e ao fazer isso há redução no
processo de exocitose, que é de grande importância, principalmente na sinalização da dor.
A dor, na verdade, é uma sensação que vai ser transmitida quimicamente, com
neurotransmissores liberados na via da dor. Os opióides, por atuarem em receptores pré-sinápticos, eles
inibem/reduzem a entrada de cálcio e, portando, reduzem o processo de liberação, exocitose de
neurotransmissores nos pré-sinápticos. Eles atuam também pós-sinápticos: por exemplo, o receptor μ
pode estar ligado a canal de K, e ai pode ativar proteína G que ativa canal de K, abrindo e permitindo a
saída de K, o que hiperpolariza essa membrana e dificulta a transmissão dessa sinalização.
Duas coisas importantes a gente já viu: atuam em receptores próprios, μ, κ e δ, esses receptores
são sempre ligados à proteína G do tipo inibitória, essa proteína G por ser ativada produz uma sinalização
que leva a uma hiperpolarização ou uma redução da liberação de neurotransmissores, que vai depender
é se está na membrana pré ou pós-sinapse. Se ele ta na pré-sinapse tende a reduzir o processo de
exocitose, se ele tiver na pós-sinapse reduz a propagação do impulso gerado, causando efeito inibitório.
O efeito final é o mesmo. O que vai variar é que não necessariamente em todas as sinapses que eu tenho
opióide o receptor é expressa na pré e pós-sináptica, isso depende. Posso encontrar receptor opióide na
pré-sinapse ou na pós – os 3 receptores.
Esse fluxo de cálcio vai ser sempre pré-sinaptico e o de potássio pós?(Teresa) É, na verdade, não
é só isso. Então o que é que acontece? Eu tenho cálcio aqui e aqui (não lembro pra onde ela apontou), o
cálcio tende a ser um íon que é ativador de proteínas e enzimas intracelulares, então, em geral, essas
proteínas que são ativadas pelo cálcio levam ao processo de sinalização e transcrição gênica, aí vai
acontecer que há uma redução nessa transcrição gênica. Só que não é uma resposta imediata. Mas é
muita informação pra vocês e fica bastante complexo.
A gente pode observar que as encefalinas tendem a ter maior afinidade pelos receptores δ, mas
também atuam em receptores μ; são peptídeos endógenos que nós temos, eles tendem a produzir efeito
analgésico via ativação de receptor δ. As dinorfinas principalmente em κ, seu efeito é mediado por esse
receptor. Enquanto que a endorfina é particularmente/principalmente μ e δ. Os peptídeos acabam
atuando em mais de um receptor, tem baixa seletividade, apesar de preferirem um tipo. Essa dificuldade
de serem seletivos para um tipo de receptor vem do fato dos receptores serem bastante semelhantes
entre si e daquela seqüência de 4 peptídeos (ela devia ter dito aminoác.) iniciais serem também muito
semelhantes, então acaba dificultando essa seletividade na prática. (17:00) Pior, os medicamentos
também são mais ou menos assim. A gente acaba não tendo um medicamento que é única e
exclusivamente seletivo pra um desses receptores aqui; os medicamentos a gente tem a morfina, a
metidina, são vários importantes (?), eles acabam tendo preferência mais por um receptor, mas acabam
atuando em outros receptores também.
Mas qual é a importância de ser mais seletivo? A analgesia é mediada pelos 3 receptores, porém
muitos efeitos colaterais, o grande problema dos opióides, pode ser mediado por um outro receptor, aí
você pode ter o efeito mais exacerbado ou reduzido se o fármaco for mais ou menos sobre o receptor.
Essa endorfina tem 2 receptores mesmo, é mais pelo μ ou δ? (Rê) Age sobre os 2 mesmo, na
verdade μ e δ são os mais importantes para a analgesia. O κ tem uma ação mais secundária. O μ e δ tem
ação principalmente analgésica, por isso a endorfina é tão famosas como analgésico endógeno.
Vamos falar que fármacos opioides nós temos hoje disponíveis na clinica. Temos 3 grandes
classes: a mais importante delas, os agonistas opióides do receptor µ; a segunda são aqueles chamados
agonistas/antagonistas, antagonistas mistos, agonistas parciais, vai depender do livro que vocês vão
pegar, não são aqueles que são os agonistas preferenciais, são fármacos mais novos e foram projetados
quimicamente, de modo que apresentam ligeira seletividade para ter menos efeitos colaterais, são
poucos os que temos disponíveis aqui no Brasil, só 2 exemplates; e por fim, temos os antagonistas, que
não são analgésicos, só usados em caso de overdose, como um paciente que foi submetido a um
procedimento estava usando um fármaco e se intoxicou ou, as vezes, de forma recreacional, como
heroína, um opioide. Se a pessoa esta intoxicado pela heroína, com parada respiratória, próximo disso ou
convulsionando, sabe-se que é heroína e posso tratar esse paciente com o antídoto, que é na verdade o
antagonista do receptor opióide. Ele vai ser usado apenas numa situação emergencial e exclusiva pra tirar
esse paciente de um quadro de intoxicação.
Então analgésicos opioides se dividem em 2 grandes classes aqui, agonistas do receptor µ e os
agonistas/antagonistas, agonistas parciais, ou agonistas mistos, o nome vai depender do autor do livro
que vocês tiverem vendo. (20:27)
Ela faz comentário do “Fucs”, Farmacologia Clínica, o livro de onde tirou a tabela; disse q tem
muitos na biblioteca e tem uma abordagem clínica – efeitos colaterais, complicações.
Nesse livro o autor coloca uma tabela (slide 8) onde ele discute a afinidade desses fármacos
disponíveis na clínica com os devidos receptores μ, κ e δ.
Eu falei pra vocês que os fármacos opioides são divididos em 3 classes. A primeira os agosnistas
μ, agonistas dos receptores μ, quem são? Morfina, mais comum deles, a mais conhecida,
preferencialmente atua em receptores μ, mas pode ter ação em outros receptores como falei pra você, é
difícil ter muita seletividade nos opióides. Metadona, fármaco muito importante também, com ação
preferencial sobre receptor μ, agonista chamado de agonista μ, faz parte daquela primeira classe.
Fentanil, sulfentanil são fármacos muito importantes principalmente usados em procedimentos
cirúrgicos, analgesia durante procedimento cirúrgico ou pós-operatório, são fármacos potentes, muito
potentes.
Esses que estão em azul (no slide, claro) são agonistas des receptores μ, faz parte da primeira
classe; os fármacos que estão em verde fazem parte dessa segunda classe, que são os agonistas parciais,
atuam sobre o receptor μ, porém não produzem o efeito máximo sobre esse receptor, por isso se chama
agonista parcial, não produz o máximo efeito esperado nesse receptor. O que temos disponível no Brasil
é a Buprenorfina, que é empregada na clínica, e nalbufina, que já é um antagonista até do receptor μ, mas
ela tem um efeito analgésico porque atua no receptor κ, ou seja, ela tem ação maior sobre os receptores
κ. Por fim a naloxona, não disponível na clínica, é somente como antagonista, tem afinidade por todos os
receptores, mas atua bloqueando esses receptores, tem ação de somente antagonizar o efeito do fármaco
opióide.
(23:20) Rê faz uma pergunta, mas só dá pra entender que ela queria saber se “alguém” era
analgésico. A prof. Responde: Sim, tem efeito analgésicos mais discreto, é uma analgesia tão potente
quanto a morfina, mas é um fármaco não produzido (não dá para entender a palavra exata!).
Nalorfina é parcial, né? Ocorre só no κ, né (Layra)? Sim, isso. Na verdade ela é antagonista;
nalbufina que você ta falando, né (como agonista)? (Tá um pouco confuso, mas vendo o slide c/a tabela
e o que a professora diz é que: NALORFINA é antagonista e NALBUFINA é agonista κ). Mas não é usada na
clínica. No Brasil só são usados buprenorfina e a nalbufina (e não nalorfina). E o antagonista usado é
naloxona. Buprenorfina como parcial, e a nalbufina; os outros já foram tiradados, liberados no EUA, na
clinica, mas tem bom resultados.
Mas a buprenorfina é considerada o que? Ela é antagonista? E na prática o uso disso? (Alex) Não,
ela é agonista parcial. Principalmente pra você tratar um paciente com dor, dor crônica, dor moderada,
em que você sabe que vai precisar usar medicamento por muito temo, anos, e você não quer que esse
paciente tenha dependência; depois eu vou mostrar pra vocês que a dependência é mediada
principalmente por receptores de ? (foi mal, n entendi msm! Axo que ela acabou sem dizer porque veio
uma pergunta. Mas pelos slides tem que ser μ, principalmente, e κ. - 25:09)
A senhora já sabe onde tem cada receptor desse? (Bel) Então, sim, nos já vamos comentar um
pouco mais pra frente os sítios de ação, para ficar bem claro o mecanismo de ação dele.
Vários efeitos são produzidos pelos opióides. Dentre esses efeitos, que falei agora, esta a analgesia
que vocês já sabem que tem. A analgesia pode ser em 3 níveis: o periférico, então há receptores μ, κ e δ
na periferia, sendo que particularmente os receptores μ e κ são responsáveis pela redução na periferia;
temos receptores opióides na espinha (faz algum comentário mas é muito baixo) e conduz analgesia; e
nós temos receptores opióides no SNC, principalmente analgesia mediada por receptor μ. Na analgesia
todos os receptores tem papel importante seja no SNC ou na periferia.
O maior risco que o paciente tem ao fazer uso do opioide é morrer pela depressão respiratória, é
a conseqüência mais grave. Ela é mediada principalmente por μ e também por δ. Aí começa a explicar um
pouco o porque tem essa busca da clínica por fármacos que são agonistas parciais ou que são, de um certo
modo, seletivos para outros receptores que não o μ, então busca sempre reduzir os efeitos colaterais
permitindo que o paciente possa fazer uso crônico tranquilamente em sua casa.
Outra complicação comum, muito comum, que tem que ser já imaginada antes até que o paciente
o paciente use a medicação é a redução da motilidade do trato gastrointestinal, os fármacos opioides
causam constipação severa, há necessidade de usar laxativos porque o paciente vai ter constipação. Esse
efeito é mediado principalmente por μ também; a morfina tem como efeito colateral clássico a
constipação.
Euforia, sensação de bem-estar, a pessoa se sente bem, flutuando... (28:05)
28min a 56min
Euforia é a sensação de bem-estar, o paciente se sente flutuando. Esses fármacos são
principalmente mediados por receptor µ. Na verdade, a euforia está ligada intrinsecamente relacionada
à dependência, pois a euforia é um estado de recompensa gerado no cérebro. O indivíduo sente prazer e
com este prazer é gerada a via da recompensa, uma via que quando ativada em excesso causa
dependência. Em geral fármacos que geram dependência, ativam essa via, que é ativada por receptores
µ particularmente.
Pergunta: como atuam os antagonistas? Antagonistas por si só não tem efeito. Mas eles vão
atuar no receptor, competindo com o ligante.
Somente os agonistas de receptor kapa vão produzir como efeito colateral: Disforia, que é
irritabilidade, inquietação, às vezes até agressividade, o paciente não fica calmo, sentindo-se agitado,
inquieto.
Sedação é comum também, os opióides podem causar sedação, agindo sobre o receptor kapa. É
uma sedação que muitas vezes é usada em procedimentos cirúrgicos pra se somar ao efeito do fármaco
indutor. No começo da indução da anestesia pode-se usar associado a um barbitúrico. Esse efeito sedativo
faz com que o pacientes consiga dormir com doses menores de anestésico.
Por fim dependência química, uma complicação que surge no uso prolongando, no uso crônico.
No tratamento da dor crônica não é tão comum o sujeito ter dependência. Hoje em dia existem
vários protocolos, estabelecidos até pela OMS, pra promover bem-estar aos pacientes que sofrem de dor
crônica, evitando que o paciente tenha dependência química e ao mesmo tempo tenha sua dor
controlada.
Ações biológicas:
Analgesia, sedação – em geral antes da sedação vem a euforia, o paciente tem uma sensação de
bem-estar e depois vem a sedação. Dependendo da dose e da potência desse fármaco, essa sedação pode
ser mais intensa. Tem fármacos opióides que são mais fracos e então essa sedação é bastante ligeira e
acaba por não atrapalhar a recuperação do paciente. Então vai depender da potência do analgésico.
É importante observar que a dependência está associada à tolerância, ou seja, a pessoa acaba
tendo que usar doses maiores pra ter o mesmo efeito farmacológico do início, às vezes, pode-se manejar
a Tolerância substituindo um fármaco por outro, de mesma potência, ou de potência superior, caso seja
necessário. Essa substituição faz com que às vezes a gente pegue um outro fármaco na mesma dose, na
mesma faixa de dose que eu usava com o fármaco anterior e tenha uma boa resposta. Não
necessariamente vai haver tolerância para todos os opióides.
Muitas coisas ainda são pouco entendidas, é o caso da tolerância a outros opióides e da
variabilidade de resposta em cada individuo. Eu posso fazer uso da morfina e não ter uma resposta
satisfatória, aí o médico por substituir por metadona, que tem mais ou menos a mesma potência da
morfina e eu me sinto muito bem. Analgesia é muito individual, é muito subjetiva, e não necessariamente
todo mundo responde igual.
A miose (constrição pupilar) juntamente com o coma e depressão respiratória faz parte da tríade
para diagnosticar a intoxicação por opióides. Todos esses aspectos podem ser prontamente revertidos,
principalmente a depressão, por um antagonista opióde.
Os opióides tem uma ação antitussígena de ação central, promovendo a inibição do reflexo da
tosse em nível central, via receptor opióide. Alguns fármacos opióides, em baixas doses, como é o caso
da codeína são vendidos na farmácia como xaropes, por sua ação antitussígena. É um xarope que precisa
de prescrição de receita por ter todo um cuidado por ser um opióide, sendo usado em situações especiais.
Exemplo: Um paciente que fez cirurgia e não pode tossir.
Ação nauseante, eles causam náuseas e causam vômitos, é comum o paciente que está fazendo
o uso de doses analgésicas, às vezes elevadas, mais potentes, apresentar náuseas e vômitos por causa do
opióide.
Isso aumenta a probabilidades dos anestésicos produzirem vômitos numa anestesia geral.
Constipação,como já foi falado anteriormente.
Retenção urinária é outro aspecto, em geral, aparece com bastante freqüência.
Esses efeitos ocorrem pela existência de receptores opióides periféricos. Nós temos muitos
receptores periféricos no trato gastrintestinal. E na musculatura também (efeito de retenção urinária).
Os opióides relaxam a musculatura do trato gastrintestinal, relaxam a musculatura da bexiga,
estimulando a retenção, diminuem a secreção das glândulas do trato gastrintestinal.
Por outro lado eles constringem o esfíncter da bile, não permitindo a saída do suco biliar. Essa
constrição do esfíncter da bile produz cólica, principalmente em pacientes de idade/ pacientes com
cálculos.
Portanto os opióides não são indicados no tratamento da dor da cólica biliar.
A cólica renal responde bem! Assim como outros tipos de cólica, por relaxamento da
musculatura...
Depressão respiratória
Convulsões, podendo ser revertidas por antagonistas opióides. Crianças são mais susceptíveis a
essas convulsões, mas pacientes adultos também podem apresentar.
Uma coisa bastante interessante é a estabilidade cardiovascular dos opióides, enquanto os
anestésicos causam hipotensão severa.
Os opióides podem ligeiramente reduzir a pressão arterial, mas essa redução da pressão arterial
vem principalmente pela liberação de histamina. A morfina, a própria codeína, têm uma ação de liberar
histamina, quando injetada, já que eles tendem a estimular os basófilos. Podendo haver queda na pressão
arterial mas nada comparável ao que é visto com os anestésicos. Havendo indicação para os pacientes
que precisam se manter estáveis. Você não vai ver taquicardias, arritmias, oscilações cardiovasculares
consideráveis.
Os opióides têm um efeito estabilizador cardiovascular muito bom, as cirurgias cardiovasculares
tendem a usar com anestésico associado.
É muito comum um paciente que fez uso de uma injeção em bolus de morfina ou de algum outro
opióide ter prurido, ligeira vasodilatação periférica, causando vermelhidão. Aspectos relacionados ao
efeito da histamina e não cardiovascular. Esse prurido é bem intenso, quando a droga é administrada por
via intratecal.
A via epidural é bastante recomendada para o trabalho de parto, visto que há uma diminuição da
difusão do fármaco, que se mantém dentro dessa região, produzindo efeito medular e central sem causar
tanto efeito periférico, sem causar relaxamento de músculo liso.
Se for dar opióide por via sistêmica numa paciente que está em trabalho de parto, com certeza
eu vou atrasar o trabalho de parto dela, já que vai diminuir a dor com relaxamento de músculo liso. Sem
falar que pode causar depressão respiratória no bebê.
Na via epidural se faz doses baixas, a difusão é menor, com menos chances de causar problemas
para o bebê e não atrapalha o trabalho de parto.
Por fim, os opióides quando em doses elevadas, causam rigidez muscular, podendo até deixar o
paciente com dificuldade para respirar. O fármaco opióide é depressor, mas a rigidez muscular
(esquelética) complica ainda mais esse processo, podendo até deixar o paciente com dificuldade para
respirar( rigidez do tórax). E podem também favorecer as convulsões.
Muitas vezes, quando formos usar doses mais elevadas de opióides em procedimentos cirúrgicos,
há a necessidade de ventilar esse paciente prontamente. Sendo um problema para o ato cirúrgico em
decorrência da rigidez muscular.
Essa lista de efeitos biológicos dos opióides nos ajuda a compreender os efeitos colaterais e as
complicações, em doses especialmente elevadas.
DOR
A dor é produzida por uma estimulação periférica, considerando a dor como originada de uma
lesão na periferia que propaga um estímulo que é transmitido pela via aferente que envia projeções para
a medula espinhal (corno dorsal), onde há a estimulação de neurônios que ao receberem essa estimulação
da periferia, enviam esses estímulos para os centros responsáveis pela integração e pela sensibilidade da
periferia. Entre esses vários centros, temos o tálamo, que envia projeções para o córtex, levando o
indivíduo a sentir dor.
Na periferia nós temos dois grandes tipos de fibras: As fibras C e as fibras A-delta. As fibras A-delta
são mais espessas, transmitem a informação de maneira bem mais rápida. Então é aquela informação
imediata do momento em que ocorreu a lesão tecidual, em geral são responsáveis pelo pico de dor que a
gente sente imediatamente após o dano tecidual. É uma dor pontual, local e bastante intensa.
...
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