Análise de fatores de risco da nutrição parenteral
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Análise de fatores de risco da nutrição parenteral associados a colestase nos recém-nascidos de extremo baixo peso Risk factor analysis of parenteral nutrition-associated cholestasis in extremely low birth weight infants Hyon Hui Lee, Ji Mi Jung, So-Hyun Nam, Gina Lim, Mi Lim Chung (Coréia) Acta Paediatr. 2016 Jul;105(7):e313-9 Apresentação: Rosana de Paula Laurindo Residente em Pediatria (2º Ano) Coordenação: Paulo R. Margotto Hospital Materno Infantil de Brasília/SES/DF Uindade de Neonatologia www.paulomargotto.com.br Brasília, 13 de agosto de 2016 Introdução • Avanços nos cuidados neonatais resultaram no aumento da sobrevida de prematuros. • A Nutrição parenteral (NP) fornece uma alternativa de alimentação antes que a alimentação enteral possa ser estabelecida e contribui para a melhoria dos resultados a longo prazo dos prematuros.(1) • Porém, crianças com NP prolongada estão em risco para várias complicações hepatobiliares.(2) • Prematuros são mais suscetíveis à lesão hepática induzida por NP, e a colestase é a manifestação clínica mais comum. • Portanto, Parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC) –Nutrição parenteral associado á colestase- tornou-se um tema emergente na unidade de terapia intensiva neonatal. • A patogênese da PNAC é incerta, e vários fatores de risco são envolvidos: • Prematuridade • Pequeno para a idade gestacional • Duração da NP • Sepse • Enterocolite necrosante (NEC) • Atraso no inicio da alimentação enteral (3-5). Introdução • Estudos recentes demonstraram que as soluções de NP também podem desempenhar um papel crítico na patogênese da PNAC.(6) • Muitos esforços têm sido feitos para descrever a incidência, evolução clínica e fatores de risco para PNAC. • No entanto, tem havido poucos estudos focados em PNAC em crianças com extremo baixo peso (EBP). • Este estudo visa determinar a incidência e os fatores de risco de para PNAC em recém-nascidos de extremo baixo peso. Materiais e Métodos • Foram revistos os prontuários de recém-nascidos de extremo baixo peso (EBP), com um peso ao nascimento < 1000 g, que foram admitidos na UTIN na Haeundae Paik Hospital, Busan, Coreia, entre março 2010 e março de 2015. • Os critérios de inclusão foram EBP que receberam NP durante pelo menos duas semanas e sobreviveram por mais de quatro semanas. • Os critérios de exclusão foram crianças que tinham anomalias congênitas graves, anormalidades cromossômicas ou infecções congênitas clinicamente aparente. Materiais e Métodos • PNAC foi diagnosticada quando a concentração de bilirrubina conjugada foi maior do que 2,0 mg/dL em lactentes que tinham recebido NP por pelo menos duas semanas e quando não era possível outra causa de colestase, exceto para NP. • Foram coletadas informações demográficas básicas, como idade gestacional, peso de nascimento, sexo, Apgar e o uso de profilaxia com fluconazol. • Os dados referentes a morbidades foram também incluídos, como o uso de surfactante, persistência do canal arterial, displasia broncopulmonar (DBP), NEC, sepse, retinopatia da prematuridade; e mortalidade. • NEC foi definido como critério de Bell estágio dois ou maior. • DBP foi definida como a necessidade de oxigênio com 36 semanas de idade pós- concepcional. • Foi também coletada informações sobre complicações perinatais da mãe. Materiais e Métodos • A história nutricional incluiu o número de dias até o início da alimentação entérica. • O desfecho primário do estudo foi o desenvolvimento de PNAC, e o desfecho secundário foi mortalidade. • Os resultados laboratoriais foram revisados para determinar níveis de bilirrubina total, bilirrubina direta e enzimas hepáticas, incluindo AST e ALT. • Um aumento anormal da AST ou ALT foi definida como > 60 UI/L. • Foram excluídos os dados quando houve um aumento temporário acompanhando de sepse. Materiais e Métodos • Protocolo Nutricional • Protocolo de Nutrição Enteral • O volume de alimentação entérica de partida foi de 10-20 ml/kg/dia dividido a cada três horas, tendo aumentado 10-20 ml/kg/dia de acordo com a tolerância do bebê até que a alimentação entérica completa (120-160 mL/kg/dia) foi alcançada. • Os recém-nascidos de EBP foram alimentados com leite humano ou fórmula infantil para prematuro. Materiais e Métodos • Protocolo Nutricional • Protocolo de Nutrição Parenteral • Proteínas: iniciadas em 0,5 g/kg. A dose foi aumentada em 0,5g/kg todos os dias para uma dose máxima de 3,0-4,0g/kg/dia, de acordo a tolerância do bebê. • Carboidratos: iniciadas em 7-8g/kg/dia. A dose foi aumentada para 1-2g /kg/dia a cada dia para uma dose máxima de 15-18 g/kg/dia. • A quantidade de dextrose foi ajustado por dia de acordo com a tolerância do bebê, que foi determinado pela verificação de sangue e os níveis de açúcar na urina. • Lipídeos: foi iniciada a 0,5 g/kg/dia no dia 2 e foi aumentada a uma dose de 0,5 g/kg/dia para uma dose máxima de 3,0g/kg/dia. • Foi monitorizada pela medição dos níveis de triglicerídeos duas vezes por semana, e o alvo era manter com níveis inferiores a 140 mg/dL. Materiais e Métodos • Estatística • As análises estatísticas foram realizadas utilizando o SPSS/WIN programa versão 18.0. • As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste t para as variáveis com distribuição normal, e o teste U de Mann- Whitney foi utilizado para distribuição não paramétrica. • O teste do quiquadrado foi utilizado para comparar variáveis categóricas entre os grupos. • A regressão logística múltipla foi utilizada para determinar os fatores de risco associados com o desenvolvimento de PNAC e mortalidade. • Um resultado foi considerado significativo quando o valor de p <0,05. Resultados • Um total de 132 recém-nascidos de EBP foram admitidos durante o estudo período e 118 destas crianças receberam NP por mais de duas semanas, e sobreviveram durante pelo menos quatro semanas após o nascimento. • Entre os recém-nascidos sobreviventes de extremo baixo peso (118), um foi diagnosticado com infecção por citomegalovírus adquirida, e três foram transferidos para outros hospitais. • Finalmente, um total de 114 EBP lactentes foram incluídos neste estudo e 41 (36,0%) eram diagnosticado com PNAC (Figura 1). Resultados Resultados • As crianças do grupo PNAC tinham menor peso ao nascer, mais persistência do canal arterial, DBP, sepse, NEC, cirurgia gastrointestinal e retinopatia da prematuridade grave (p < 0,05). • Crianças com PNAC teve uma duração significativamente mais longa do cuidado ventilatório e de internação. • Sofrimento fetal e fatores maternos incluindo hipertensão induzida pela gravidez, ruptura prematura de membranas e de esteroides prénatal não diferiram entre os dois grupos. • Na Tabela 1, as características demográficas e clínicas dos 114 RN estudados Resultados Resultados • Diferentes tipos de soluções de aminoácidos foram associadas com o desenvolvimento de PNAC, mas as soluções de lipídeos não foram. (Tabela 2) • Não foi visto redução do risco de PNAC com o uso do FOLP (óleo de peixe) com relação ao uso do SPL (óleo a base de soja) (Tabela 3) Resultados Resultados • Os fatores de risco associados com PNAC • Peso ao nascer, sepse, NEC, profilaxia com fluconazol, duração da NP e hospitalização foram fatores de risco independentes para o desenvolvimento de PNAC na análise multivariada (p <0,05) (dados não mostrados) • Achados laboratoriais • Colestase foi diagnosticada em 23,6 ±17,92 dias nas crianças no grupo PNAC. No 74,53 ± 47,48 dias, nível de bilirrubina direta atingiu o pico, e normalizada em aproximadamente 106.61± 43,06 dias. • AST aumentaram a 29,6 ± 18,28 dias atingiu um pico de 77,68 ± 46,75 dias, normalizada a 116.73 ± 53,99 dias. • A ALT aumentou os níveis mais tardiamente que AST (em maior 48.22 ±19,48 dias, atingiu um pico de 89,91 ± 51.11 dias, Normalizada a 120,50 ± 46,79 dias). Resultados • Em geral os níveis das enzimas do fígado levaram muito mais tempo para normalizar do que os níveis de bilirrubina direta . • A bilirrubina direta máxima, os níveis de AST e ALT foram significativamente maiores no grupo PNAC em comparação com o grupo de controlo (7,48± 4,4 mg / dL vs. 0,92± 0,40 mg / dL, 319,85± 489,26 vs 78,51± 149,56 UI / L, 225,12± 479,12 vs 48,99± 139,86 UI / L, respectivamente, p <0,05; Figura 2). Resultados Resultados • Análise dos fatores de risco associados à mortalidade • Durante o período do estudo, 13 pacientes morreram. • Idade gestacional, peso ao nascer, NEC, sepse cirurgia gastrointestinal e PNAC foram fatores de risco significativos associados com mortalidade (p < 0,05). Tabela 4. • As principais causas de morte foram falência de múltiplos órgãos, acompanhado de DBP, sepse e NEC. • Embora PNAC não foi especificamente relacionadas com a morte, a maioria dos recém-nascidos no grupo PNAC que morreu tinha colestase em curso no momento da morte, e PNAC foi um fator de risco independente para a mortalidade • O odds ratio para a mortalidade em crianças sem PNAC foi 0,206 (p < 0,05) (dados não mostrados) Resultados Discussão • Estabelecer a alimentação enteral é difícil em neonatos doentes, particularmente em recém-nascidos prematuros. • A NP tem sido utilizada como um método terapêutico para fornecer o seu nutricional apoio a crianças que são incapazes de comer adequadamente ou são intolerantes à nutrição enteral. • No entanto, prolongada NP causa diversas complicações, especificamente a disfunção hepatobiliar (8). • Lesão hepática induzida pela NP foi descrita pela primeira vez por Peden et al em 1971 (9). PNAC é a mais comum manifestação clínica em prematuros com PN prolongada. • A taxa exata de PNAC é desconhecida, estudos publicados variam amplamente, entre 10 e 60%, dependendo da população estudada, com a maior incidência relatada para bebês de muito baixo peso (10,11). • Quase 40% (41/114) dos recém-nascidos de extremo baixo peso neste presente estudo foram diagnosticados com e tratados para PNAC. Discussão • Apesar dos avanços na compreensão e patogênese das bases moleculares da PNAC, sua etiologia permanece sendo debatida. • NP prolongada é o fator de risco mais importante para PNAC e vários outros fatores clínicos que interferem na alimentação entérica são associados com o desenvolvimento de PNAC. • Nutrição enteral restrita diminui circulação entero-hepática e na motilidade intestinal e também agrava sobrecrescimento bacteriano e translocação, que pode resultar em septicemia (12). • Muitos estudos têm demonstrado que o jejum, mesmo no curto prazo, resulta em alterações metabólicas e endócrinas que diz respeito à a função intestinal e no fígado (10,12,13). • Além do efeitos protetores da nutrição enteral contra PNAC, ela pode ser revertida, quando o paciente recebe a totalidade ou a maior parte da dieta via entérica(14). Discussão O presente estudo confirma que NP prolongada sem nutrição enteral suficiente está associada com um aumento do risco de PNAC em recém-nascidos de extremo baixo peso. • Os efeitos tóxicos diretos de soluções têm também sido considerada como um mecanismo primário • • • • • da PNAC. Aferta suficiente de proteína é essencial para o balanço positivo de nitrogênio e aumento da deposição de proteína, resultando em rápido crescimento em prematuros (15). No entanto, alguns relatos sugeriram que a obtenção de concentrações mais elevadas de aminoácidos estão associadas com o aparecimento precoce de colestase (16). A concentração máxima de aminoácidos foi ligeiramente maior no grupo da PNAC, mas a diferença não foi significativa. TrophAmine tem sido associado com diminuição da incidência e grau da PNAC em comparação com outras soluções de aminoácidos (17). O presente estudo mostrou semelhante resultados, como diminuição da incidência da PNAC no grupo do TrophAmine comparação com o grupo do Primene (P <0,05). No entanto, este mecanismo não é bem compreendido e há uma falta de evidência que o suporte. Discussão • Evidências crescentes sugerem que lipídeos à base de óleo de peixe (FOLP) tem um • • • • • efeito preventivo sobre a PNAC (18,20). Ácido linoleico da preparação lipídica parenteral à base de soja (SLP) tem um efeito negativo sobre a proliferação de linfócitos e função de células inflamatórias. Excesso de ácidos graxos ômega-6 poliinsaturados (PUFAs), que são ricos em SLP, agravam disfunção hepática por peroxidação lipídica e promovem aumento de mediadores próinflamatórias, incluindo TNF, interleucina-6 e pomovem acúmulo de fosfolipídios ou fitoesteróis e ou a ativação de citocinas inflamatórias ou macrófagos (21,22). Fitosteróis podem diminuir o fluxo de bile. Por outro lado, FOLP é enriquecido com PUFAs ômega-3, melhora as vias antiinflamatórias e melhora os efeitos pró-inflamatórios do SLP no fígado(23,24). FOLP pode ser considerado superior ao SLP porque a sua composição imita mais de perto o teor de ácidos graxos do leite humano em comparação com outras emulsões lipídicas disponíveis Além disso, FOLP conduz à reversão da PNAC sem o risco de deficiência de ácidos graxos essenciais (25,26). • No entanto, não foi observado redução do risco da PNAC com o uso do FOLP com relação ao uso do SPL no presente estudo 934,9% versos 36,6%). Por quê? Discussão • Uma comparação entre dois grupos lipídicos não apresentaram diferenças demográficas básicas e fatores clínicos, exceto para o alto uso de fluconazol profilático e Primene como soluções parenterais de aminoácidos primárias, e uma elevada incidência de sepse no grupo FOLP (Tabela 3, p <0,05). • Sepse desempenha papel crucial na patogênese da PNAC (27,28) e os resultados do presente estudo foram consistentes com esta associação (Tabela 1). • Profilaxia com fluconazol em prematuros também tem sido descrito como fator de risco para o desenvolvimento de colestase(29,30). • Após o ajuste para os tipos de soluções de aminoácidos, a sepse e a profilaxia com o fluconazol foram fatores de risco independentes para o desenvolvimento da PNAC na análise multivariada. • Assim, os autores do presente estudo especulam que a utilização da profilaxia fluconazol aumentou o risco de sepse e colestase, sendo por isso que a PNAC foi mais comum em crianças no grupo FOLP nesta população estudada. Discussão • Este estudo tem algumas limitações: • O pequeno tamanho da amostra levou ao fraco poder estatístico dos resultados. • Além disso, por ser retrospectivo, vário fatores clínicos, incluindo o protocolo nutricional, profilaxia com fluconazol a e a solução NP usada, não eram uniformemente aplicadas às populações de estudo. Conclusão • PNAC é uma complicação comum e grave da NP em crianças de extremo baixo peso. • Uso prolongada de NP e vários fatores de risco clínicos estão associados com o desenvolvimento da PNAC. • Os fatores de risco significativos específicos para a PNAC em recém-nascidos de extremo baixo peso são sepse, NEC, profilaxia com fluconazol, duração da NP e hospitalização. • No entanto, não foi observado um efeito protetor da FOLP parenteral contra PNAC nesta população de estudo (os autores atribuíram a este achado a maior sepse e uso de profilaxia com fluconazol no grupo FOLP) Notas-chave • Este estudo teve como objetivo corrigir a falta de informação sobre a colestase associada a nutrição parenteral (PNAC) em recém-nascidos de extremo baixo peso. • A incidência da PNAC foi de 36% nos 114 lactentes e fatores clínicos associados à PNAC incluíram o peso ao nascimento, sepse, enterocolite necrosante, profilaxia com o fluconazol e as durações da nutrição parenteral e hospitalização. • No entanto, preparações lipídicas à base de óleo de peixe não teve um efeito protetor contra a PNAC. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem Também! Aqui e Agora! Nutrição parenteral em prematuros Schanler RJ, Anrams SA, Hoppin AG. Apresentação: Ana Carolina Lopes Rabelo, Diogo Botelho de Souza Neas Pedroso • As emulsões de lipídios intravenosas, derivadas do óleos de soja, óleo de oliva e óleo de peixe, contêm glicerol, triglicerídeos e fosfolipídios da gema de ovo para emulsificação. • Omegaven é uma formulação feita a partir de óleo de peixe, contendo ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (DHA e ARA). • Esta formulação foi fabricada para substituir as emulsões derivadas da soja (pró-inflamatórias e contribuírem para disfunção hepática). • Em um estudo de RNs com síndrome do intestino curto, 18 crianças que receberam Omegaven apresentaram reversão mais rápida da doença hepática colestática associada á exposição prolongada da NPT em comparação com 21 crianças que receberam emulsões de soja (9,4 x 44 semanas). Além disso, houve diminuição da mortalidade (2 x 7) e de transplantes hepático (0 x 2) (Gura KM, Lee S, Valim C, et al. Safety and efficacy of a fishoilbased fat emulsion in the treatment of parenteral nutritionassociated liver disease. Pediatrics 2008; 121:e678). Estratégias para a alimentação do pretermo: intravenoso e oral. Quando e como? William Ray (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto • NUTRIÇÃO PARENTERAL E LESÃO HEPÁTICA • Óleo de peixe • Uma complicação da nutrição parenteral que comentarei brevemente é a lesão hepática, principalmente nas crianças com exigência de longo tempo de nutrição parenteral total devido a enterocolite necrosante, cirurgia gastrintestinal, síndrome do intestino, condições que levam a problemas inflamatórios, dificuldade de nutrição enteral, dismotilidade intestinal). O supercrescimento bacteriano intestinal leva a mais inflamação intestinal aumentando a translocação de bactérias e/ou agonistas de receptores toll-like para a circulação portal (já notamos que a hiperplasia das células de Kupffer e a inflamação são características da histopatologia hepática nas crianças com lesão hepática induzida pela nutrição parenteral). A maioria dos produtos lipídicos que infundimos endovenoso são muito mais balanceados para ácidos graxos omega6, ativando as células de Kupffer e inflamação. Não são produtos normais que o feto humano receberia, pois nada disto está presente no leite humano. Não há nenhum produto lipídico de soja no leite humano. Estes produtos que infundimos endovenoso acabam levando a inibição de transportadores de ácidos biliares intracanaliculares. O processo é altamente complexo. Também não faz muita diferença passa de soja para semente de girassol, passar de linoleico para linolênico. Há pouquíssimo ácido graxo de cadeia longa (Toll-like receptor 4-dependent Kupffer cell activation and liver injury in a novel mouse model of parenteral nutrition and intestinal injury.El Kasmi KC, Anderson AL, Devereaux MW, Fillon SA, Harris JK, Lovell MA, Finegold MJ, Sokol RJ.Hepatology. 2012 May;55(5):1518-28. doi: 10.1002/hep.25500. Epub 2012 Mar 18). Artigo integral. • Temos um produto novo que usamos para as crianças com colestase grave, como por exemplo, na síndrome do intestino curto que é o óleo de peixe(OmegaventR). Não está comercialmente disponível, apenas para pesquisa ou quando muito necessário. Aqui temos um exemplo com crianças com colestase grave que estavam piorando, em situação com risco de ir a óbito e vejam a dramática queda bilirrubina com o uso do OmegaventR em poucas semanas (Prevention and reversal of intestinal failure-associated liver disease in premature infants with short bowel syndrome using intravenous fish oil in combination with omega-6/9 lipid emulsions. Lilja HE, Finkel Y, Paulsson M, Lucas S. J Pediatr Surg. 2011 Jul;46(7):1361-7). • Acredito que o OmegaventR poderá tornar-se cuidado padrão para estas crianças graves. Será que vamos começar a usar emulsão de óleo de peixe para todos os prematuros, com maior teor de DHA? Isto está ainda por ser demonstrada. Lembro que não tenho nada a ver com esta empresa que produz OmegaventR. Nem uso, pois não tenho acesso a ele. Só acho empolgante esta realidade, talvez seja uma das coisas mais bacanas na nutrição parenteral (The use of Omegaven in treating parenteral nutritionassociated liver disease. Park KT, Nespor C, Kerner J Jr.J Perinatol. 2011 Apr;31 Suppl 1:S57-60). Prematuros pequenos para a idade gestacional não são de alto risco para apresentarem colestase associada a nutrição parenteral Costa S et al. Apresentação: André Gusmão • Crianças com colestase associada à nutrição parenteral (PNAC) receberam uma quantidade significativamente menor de nutrição enteral 0-14, 0 a 21, e de 0 a 28 dias de vida e precisavam de um longo período de jejum em comparação com crianças que não tiveram desenvolvimento de PNAC. • cada 10 mL/kg de aumento significa uma redução de risco de 34% do PNAC. Ensaio controlado randomizado de preparações lipídicas a base de óleo de peixe versus óleo de soja no tratamento de crianças com colestase associada à nutrição parenteral Lam H.S., Tam Y.H., Poon T.C.W et al. Apresentação:Antônio Cândido de Paula Neto, Débora Pennafort Palma, Paulo R. Margotto Os resultados do presente estudo mostraram: • Uso contínuo de óleo de soa (SLP), foi associado a piora da PNAC, danos ao fígado, apesar da redução da dose em 50%. • Com o uso dao óleo de peixe (FOLP), houve uma diminuição da progressão da PNAC. A mudança de SLP para FOLP com PNAC estabelecida: • Diminuição do risco de danos ao fígado • Taxa mais rápida de recuperação da PNAC com o aumento da proporção de nutrição enteral. A deficiência de ácido graxo essencial tem sido sugerida como sendo um potencial risco de uso exclusivo de FOLP em vista dos seus níveis relativamente baixos de O6LC-PUFA8 • Estudo de coorte recente demonstrou que com 1g / kg por dia de FOLP, os bebês tratados não desenvolveram evidências bioquímicas de deficiência de ácidos graxos essenciais9 • Melhoria gradual da função do fígado só ocorreu em crianças que receberam FOLP com o aumento da nutrição enteral. • Em contraste, apesar do aumento da nutrição entérica e redução da dosagem de SLP por 50%, a função hepática de lactentes SLP continuou a deteriorar. Profilaxia com fluconazol nos recémnascidos de extremo baixo peso: associação com colestase Aghai ZH, Muddukuru M et al. Resumido por Paulo R. Margotto • Os autores relataram neste estudo aumento significativo da bilirrubina direta nos RN que receberam profilaxia com fluconazol. A profilaxia com fluconazol foi, no entanto, efetiva em reduzir a incidência de candidíase invasiva. A hepatotoxicidade permanece sendo a maior preocupação entre os clínicos quanto ao uso do fluconazol profilático nestes RN de muito baixo peso. Dois editorias de renomados neonatologistas e especialistas em doenças infecciosas têm sido publicados em 2006 (Fanarrof AA) e em 2005 (Long SS, Stevenson DK). Além da falta de conhecimento a respeito do segmento a longo prazo, os especialistas também se preocupam a respeito da incerteza das toxicidades potenciais e emergência de patógenos resistentes. • Há uma ampla variedade na incidência de infecção fúngica sistêmica nos RN de muito baixo peso na literatura recente (0,65-20%). Esta diferença na incidência pode estar relacionada com práticas e políticas a respeito do limite de viabilidade, diferenças na definição de candidíase invasiva e do tipo de Instituição (Centro de nascimentos versus Centros de referências). No entanto, a mortalidade por infecção fúngica caiu entre 11,4 a 44%. O número necessário para tratar para a prevenção de infecção invasiva por cândida varia ente 5 e 200 RN de muito baixo peso, enquanto o número necessário para prevenir uma morte varia entre 20 a 560 RN de muito baixo peso. • Dada o potencial de toxicidade, o risco da profilaxia universal com fluconazol pode superar os benefícios nas Unidades que tem baixa incidência de infecção invasiva por Candida Colestase associada a nutrição parenteral total: prematuridade ou aminoácidos ? Paulo R. Margotto • A prevenção ou reversão da colestase associada a Nutrição Parenteral é a segunda pedra angular de uma nutrição agressiva devendo a nutrição enteral ser iniciada precocemente. • O início precoce da nutrição enteral mantém a integridade intestinal, promove melhores respostas imunes, além de diminuir a translocação bacteriana. A vesícula biliar é estimulada para esvaziar e o metabolismo dos sais biliares torna-se mais normal. Obrigado!!! Dra. Rosana
