A1- resposta: tem toda a razão acetilsalicílico escreve

A1- resposta: tem toda a razão acetilsalicílico escreve-se junto e foi corrigido esse erro no
texto
A2- A frase passou a ser parte da introdução..
A3- Alterado para ” Ao longo dos últimos 20 anos do século XX, sucederam-se estudos de
investigação acerca do papel profilático da Aspirina na redução do risco de pré-eclâmpsia”
A4 e A5- A frase foi substituída por “O objetivo do presente trabalho consiste em analisar os
trabalhos publicados sobre o uso da Aspirina na prevenção da pré-eclâmpsia, bem como sobre
a dose mais adequada e momento de administração. Foram consultados apenas estudos
prospetivos, revisões sistemáticas e meta-análises através das seguintes fontes pesquisa
(Pubmed, Cochrane, Embase). Os artigos citados foram considerados os mais relevantes”.
A6- Todo o resumo foi modificado e foi enquadrado, como já devia ter sido, dentro do modelo
habitual dos resumos com uma pequena introdução, a explicação do estudo em materiais e
métodos e com uma conclusão.
A7- Foi integrada a referência ao artigo.
A8- De acordo com o novo acordo ortográfico em que me baseio na escrita, pré-eclâmpsia
deve escrever-se assim em português.
A9- A frase passou a “Os primeiros trabalhos de investigação basearam-se na modificação da
atividade e da agregação plaquetária nas mulheres com pré-eclâmpsia”.
A10- A ideia foi explicitada de forma diferente e foi introduzido o seguinte parágrafo
“No processo fisiológico da placentação, a remodelação das arteríolas espiraladas inicia-se
entre as 8-10 semanas, com a substituição da camada muscular da sua porção decidual pelas
células do trofoblasto; numa segunda fase, entre as 14 e 16 semanas essa invasão atinge a
porção intra-miometrial do vaso. Ao contrário do que sucede numa gravidez normal, nas
mulheres destinadas a ter pré-eclâmpsia há desde cedo uma deficiente remodelação das
artérias espiraladas, que abrange apenas a sua porção decidual. A consequência deste facto
traduz-se na presença de vasos de alta resistência, com redução de fluxo vascular e hipóxia,
libertação de substâncias pro-inflamatórias que lesam precocemente as células do endotélio,
agregação plaquetária e alteração da síntese de prostaglandinas”
A11- Foi introduzido o Quadro I que representa a via da síntese destas prostaglandinas.
A 12- Foi retirado esse sub-título e substituído por uma introdução á classificação e incidência;
a classificação consta de um quadro (Quadro II)
“A pré-eclâmpsia, que ocorre em cerca de 2 a 8% das gravidezes, é uma doença multisistémica e tem diferentes graus de gravidade; pode ocorrer precocemente (antes das 34
semanas) havendo nesta situação maior gravidade no compromisso materno e fetal, ou ser de
aparecimento tardio, habitualmente sem grande compromisso no crescimento fetal. Os
critérios de classificação da doença têm vindo a ser modificados e atualmente, no critério de
classificação de pré-eclâmpsia grave entram fatores maternos ou fetais”. (Quadro II)
A13- Esta parte faz parte da remodelação e está no parágrafo de A10.
A14- foi retirada
A15 e A16- Essa ideia foi substituída por
“Os fundamentos para o uso de Aspirina, como anti-agregante plaquetário na redução da
vasoconstrição, baseiam-se no facto de, quando administrada em baixas doses, inibir o
tromboxano A2 (vasoconstritor) sem interferir com a produção de prostaciclina.
Contudo, alguma controvérsia tem existido acerca do seu papel na profilaxia da pré-eclâmpsia.
Os trabalhos publicados nas décadas de 80 e 90, dirigidos a parte ou várias situações de risco
para esta patologia, apresentaram resultados controversos; diferem em relação ao número de
casos estudados, mas também em relação aos limites de idade gestacional em que é iniciada a
terapêutica com Aspirina. As diferenças existem não só aos resultados de redução de risco de
pré-eclâmpsia nas suas duas fases, mas também em relação ao papel da Aspirina na redução
do risco de restrição do crescimento fetal, como consequência de uma deficiente placentação”
A 17, A18 e A19- Esta ideia está contida na modificação que foi feita de acordo com A12.
A20- foi introduzida a referência, mas modificada a ordem do texto
A21- Foi inserida uma tabela com a explicação dos objetivos e desenho dos estudos analisados
por ordem de ano de publicação e os estudos estão citados nessa ordem. O parágrafo passou a
ser
“ Em 1979 Crandon e Isherwood constataram que as nulíparas que tomavam Aspirina por
situações variadas tinham menor incidência de pré-eclâmpsia. Em 1985 Beaufils e col.8
publicaram o primeiro estudo randomizado com a utilização de 150 mg de Aspirina e 300mg
de Dipridamol, iniciados às 14 semanas de gravidez em mulheres com risco de pré-eclâmpsia,
baseado na existência de hipertensão prévia ou de hipertensão em gestação anterior,
demonstrando que esta terapêutica reduzia o risco de pré-eclâmpsia, restrição do crescimento
e morte fetal neste grupo de alto risco. Seguiram-se publicações de 10 estudos randomizados,
com administração de Aspirina iniciada até às 16 semanas, entre 1985 e 2005”. (Tabela 1)
A 22 a A26 – foram feitas as correções que estão contidas no parágrafo contido acima e nos
próximos parágrafos
“Estes trabalhos foram desenhados com utilização precoce de Aspirina; nos grupos de estudo
foi verificada redução de resultados desfavoráveis nos casos de risco de pré-eclâmpsia, o que
acentuará a importância da sua utilização precoce, até às 16 semanas, momento em que deve
estar terminada a segunda onda de invasão trofoblástica e completada a remodelação das
arteríolas espiraladas. Contudo, estes trabalhos continham um número reduzido de casos e,
embora metodologicamente corretos, os seus resultados necessitavam de ser replicados em
estudos com maior número de casos.
Os estudos posteriores, entre 1993 e 2003, com maior dimensão de participantes, igualmente
prospetivos e randomizados, não concluíram na sua maioria pela vantagem da utilização de
Aspirina, quer na prevenção de pré-eclâmpsia, quer na redução de risco de restrição de
crescimento fetal18-26 à exceção de dois trabalhos. Hauth19 e Sibai21 concluíram que existia
uma redução de risco de pré-eclâmpsia em nulíparas saudáveis. Contudo Sibai, no grupo de
estudo com Aspirina encontra um aumento significativo de casos de abruptio placentae.
(Tabela 2)
Nestes estudos há aspetos que os diferenciam dos anteriores; a administração de Aspirina não
se limitou à sua utilização precoce. Encontram-se trabalhos em que a variabilidade de entrada
no estudo é grande, entre as 12 e as 32 semanas. Observa-se também que havia grande
disparidade de objetivos e indicações de tratamento, bem como populações com risco
diferente e os seus resultados foram controversos”.
A27 e A28- A frase foi substituída por
“Três trabalhos não incluídos neste grupo, para além dos objetivos principais já mencionados,
procuraram avaliar a melhor dose de Aspirina a utilizar. A avaliação da redução do risco de
restrição de crescimento fetal com o uso de Aspirina foi definida como objetivo principal num
estudo multicêntrico, publicado em 1991, o estudo EPREDA. Concluiu que com a utilização
entre as 15-18 semanas de Aspirina na dose de 150 mg, associada a Dipiridamol (225mg/dia)
houve prevenção do risco de restrição de crescimento fetal, em grávidas com este
antecedente”.
A 29 a A33- Foi modificado o texto que está referido acima (resposta a A22-26 e A 27 e 28
A 34 a A38- A frase foi substituída por
“Vinikka e col31 utilizando uma baixa dose (50 mg) de ácido acetilsalicílico iniciado em média
às 15 semanas em mulheres com hipertensão arterial prévia à gravidez, ou pré-eclâmpsia
grave em gestação anterior, verificou que, em comparação com os controles, os agentes antiplaquetários não impediram a subida da pressão arterial materna, mas melhoraram os
resultados fetais, com melhor resposta hemodinâmica fetal, redução de restrição de
crescimento fetal e menor necessidade de internamento em unidades de cuidados intensivos
neonatais. Verificaram uma forte inibição do tromboxano A2 materno, sem redução da
produção de Prostaciclina, preponderando portanto a dominância da ação vasodilatadora e de
anti-agregação plaquetária”.
A 38 a A 49 e A 50 a A61- foi retirado e substituído pela apresentação dos artigos nas 2 tabelas
e foram feitos apenas comentários a alguns deles, quer por o que representaram na perda de
“entusiasmo no conceito de uso indiscriminado de Aspirina, quer pelos erros metodológicos
que continham”. Segue-se o comentário a alguns deles
“Os estudos de maiores dimensões, multicêntricos, em especial o estudo CLASP (Collaborative
low-dose aspirin study in pregnancy), publicado em 1994, vieram refrear o otimismo existente.
Com um número grande de casos (9364), este estudo tinha no entanto dois objetivos difíceis
de conciliar: a administração de 60 mg Aspirina para objetivos profiláticos (hipertensão
crónica, doença renal, antecedentes familiares de pré-eclâmpsia, idade materna e gestação
múltipla) ou terapêuticos, cabendo ao clínico a iniciativa de introduzir o caso no estudo, se
havia um quadro de pré-eclâmpsia ou de restrição de crescimento fetal já instalados. Podia
assim ser iniciada a terapêutica com Aspirina entre as 12 e as 32 semanas, para critérios
profiláticos ou com critérios de doença já instalada. O estudo concluiu que não se justificava o
uso de agentes anti-plaquetários para fins profiláticos ou terapêuticos em grávidas com
aumento de risco de pré-eclâmpsia ou restrição do crescimento fetal. Faz contudo a ressalva
de o seu uso profilático poder ser justificado em mulheres com risco de pré-eclâmpsia grave e
precoce, condicionando risco de grande prematuridade. De acordo com os resultados, poderia
ser apropriado neste grupo de mulheres iniciar Aspirina em baixas doses no início do segundo
trimestre e foi confirmada a segurança do fármaco e a sua importância nas situações de alto
risco para pré-eclâmpsia precoce.
Estes aspetos foram sublinhados por Uzan já que, para este autor e iniciador da justificação
das bases fisiopatológicas para o uso de Aspirina, terá havido uma excessiva expectativa sobre
as possibilidades de atuação deste fármaco.
A 61,62 e 63 Parágrafo substituído por
“Em avaliações posteriores à publicação do estudo CLASP, Hermida e col assinalaram a
importância de encontrar a altura do dia em que a administração de Aspirina traduz melhores
efeitos. A ação anti-agregante plaquetária da Aspirina é dependente da fase do ritmo
circadiano em que é administrada, por duas ordens de razões: o estudo do efeito fármacocinético demonstrou que a clearance aumenta durante o dia em relação à noite e também que
existe uma relação circadiana na produção de prostaciclina e tromboxano, com uma maior
produção no período noturno. Daí que este autor tenha assinalado a importância da prescrição
de anti-plaquetários à noite, por terem um efeito mais expressivo”.
A 64, A 66- substituído por
“Durante um período longo, entre o resultado do estudo CLASP em 1994 e 2007 não houve
grande número de publicações sobre o tema”.
A 67- substituído por
“Em 2007 Askie33 publicou uma meta-análise, o estudo PARIS (Perinatal Antiplatelet Review of
International Studies) em que procurou avaliar as publicações que tinham por objetivo
analisar o papel da Aspirina em situações de alto risco para pré-eclâmpsia. Dos 36 trabalhos
publicados entre 1985 e 2005 com os critérios previamente estabelecidos no seu estudo, ficou
confirmado o papel da Aspirina na redução do risco relativo de pré-eclâmpsia ou parto antes
das 34 semanas em 10% de casos, bem como de complicações graves associadas à préeclâmpsia.
A 68- O parágrafo foi corrigido para
“Bujold,34 numa meta-análise publicada em 2010 em que foram analisados estudos
prospetivos randomizados publicados, envolvendo a administração de anti-plaquetários na
dose de 50 a 150 mg/dia, procurou respostas para as questões que se colocam hoje em debate
sobre o papel da Aspirina. Nos objetivos principais do estudo incluiu o aparecimento de préeclâmpsia; como objetivos secundários incluiu a incidência de pré-eclâmpsia precoce, restrição
de crescimento fetal e complicações perinatais associadas a estas situações. Dos 34 estudos
incluídos concluiu que a administração de Aspirina antes das 16 semanas apresentava
resultados com diferenças significativas em relação à ocorrência de pré-eclâmpsia (risco
relativo [RR] 0.47, [IC] 95% 0.34 – 0.65), prevalência de 9,3% no grupo com tratamento
comparados com 21.3% no grupo controle; parto pré-termo (RR 0.22, IC 95% 0.10 – 0.49, 3.5%
no grupo com tratamento, comparado com 16.9% no grupo controle), restrição do
crescimento fetal (RR 0.44, IC 95% 0.30 - 0.65, 7% no grupo com tratamento, comparado com
16.3% no grupo controle) e pré-eclâmpsia grave (RR 0.09, 95% IC 95% 0.02 – 0.37, 0.7% no
grupo com tratamento, comparado com 15% no grupo controle)”.
A69 e A70- O parágrafo foi retirado, substituído pelo parágrafo contido em A 68.
A 71, A72 e A73- Parágrafos substituído por
“Em estudo posterior, o mesmo autor, avaliando a dose a utilizar, não encontrou diferenças
significativas entre 80 mg ou 150mg, podendo haver necessidade de ajustar a dose às
necessidades de cada caso. O momento ideal de administração situar-se-à entre as 8 e as 16
semanas, baseado no processo fisiológico associado à placentação, no que diz respeito à
invasão das arteríolas espiraladas que estará completa nesse momento da gestação. Sugere
ainda que os melhores efeitos serão obtidos se a administração se iniciar entre as 8-10
semanas nas situações de alto risco para pré-eclâmpsia.
Depois destas meta-análises, ressalta que a indicação para o uso de Aspirina deve ser baseada
em fatores de risco para o aparecimento ou repetição de uma pré-eclâmpsia ou de restrição
do crescimento fetal (antecedentes de doença hipertensiva, vasculopatias, passado obstétrico
associado a pré-eclâmpsia ou restrição do crescimento fetal e doenças auto-imunes). O início
da sua administração deve ser anterior às 16 semanas, havendo indicação de que a dose ideal
se situa entre 80 mg e 150 mg.
A 74- Parágrafo substituído por
“A atual investigação reside essencialmente em encontrar testes preditivos precoces, que
identifiquem as situações de risco para pré-eclâmpsia precoce, uma vez que se trata das
situações mais graves com maior morbi-mortalidade materna e perinatal associada, a quem se
imponha fazer terapêutica com Aspirina”.
A 75 a A78- Parágrafo substituído por
A utilização no primeiro trimestre de uma combinação de fatores de risco maternos
(obesidade, história pessoal e familiar de hipertensão, pré-eclâmpsia em gestação anterior ou
restrição de crescimento fetal), associados ao valor da pressão arterial média (PAM) entre as
11-13 semanas e à fluxometria das artérias uterinas, constituíram os primeiros testes com
combinação de indicadores de risco de pré-eclâmpsia. Seguiu-se a identificação de marcadores
placentares como a proteína plasmática –A associada à gravidez (PAPP-A) que pode ter valores
reduzidos em situações de risco de pré-eclâmpsia ou de restrição do crescimento fetal, mas
que usada isoladamente, tem muitos falsos positivos. Este marcador associado ao fator de
crescimento placentar (PlGF), uma proteína da angiogénese placentar que promove a
vasodilatação e está reduzida no 1º trimestre e durante a gravidez em mulheres com risco de
pré-eclâmpsia de instalação precoce, melhora a sua preditividade. Em estudos conduzidos no
Reino Unido a associação destes marcadores biofísicos e bioquímicos permitiu a possibilidade
de realização de um algoritmo preditivo de risco de pré-eclâmpsia precoce ou de restrição do
crescimento fetal.
A79- Foi colocada a referência (que estava no fim da frase) para o devido sítio.
A 80 a frase passa a ser
“Leona Poon e col.38 publicou em 2009 um estudo conduzido no Reino Unido, abrangendo
7797 gestações simples em que foram utilizados estes marcadores de risco de pré-eclâmpsia
precoce, com identificação de 93,7% dos casos de pré-eclâmpsia precoce, 35,7% de préeclâmpsia tardia e 18,3% de hipertensão gestacional, com uma taxa de falsos positivos de 5%”.
A 81- este estudo não foi conduzido nos seus objetivos primários para os resultados no
diagnóstico de RCF e não está publicado esse estudo; naturalmente que na PE precoce, haverá
muitos casos de RCF., mas não estão distinguidos no artigo.
A 82 e A83- substituído por
“Serão pois esses casos que mais poderão beneficiar da terapêutica profilática com Aspirina
iniciada até às 16 semanas. Num estudo elaborado por Block-Abraham e col.41 estes autores
verificaram contudo, que a administração de Aspirina até às 16 semanas numa população com
os fatores de risco incluídos nos estudos anteriores justificando a sua administração, não
evitou o aparecimento de pré-eclâmpsia nas mulheres com PAM elevada no 1º trimestre”.
Foi colocada a referência que estava no fim da frase e foi substituído Baschat (o último autor)
pelo primeiro autor.
A 84 a A94- substituído por
“Em conclusão, mantendo-se os mesmos critérios para iniciar a terapêutica com Aspirina,
como profilaxia da pré-eclâmpsia precoce, justifica-se a administração do fármaco em
situações de risco para a sua ocorrência, tais como o passado de pré-eclâmpsia, doença
vascular prévia, restrição de crescimento fetal em gravidez anterior, gestação múltipla,
síndrome de anticorpo anti-fosfolípido ou aborto recorrente, assim como valores do algoritmo
de risco preditivo acima de 10%. As doses não estão claramente definidas ainda, mas a maior
parte dos estudos e normas de orientação indicam que deve ser administrada uma dose entre
80 a 150 mg de Aspirina, administrada ao deitar e iniciada até às 16 semanas.42-45 Embora as
doses e o momento de início sejam ainda temas controversos, a sua administração precoce
tem justificação perante a sua ação no processo fisiopatológico. Nas situações de Síndrome de
Anticorpo Anti-Fosfolípidos (SAAF) ou aborto recorrente, o início da terapêutica deve coincidir
com o diagnóstico da gravidez evolutiva in-útero”.
A 95 – substituído por:
“Não existindo hoje um marcador isolado que nos defina o risco de pré-eclâmpsia, mantém-se
a necessidade de desenvolvimento de novos marcadores preditivos sobretudo do risco de préeclâmpsia precoce, que é a que está associada a maior morbilidade. A Aspirina continua a ser
até ao momento o fármaco de que se pode dispor, que pode ser usado de forma segura para a
prevenção das situações de maior gravidade, contribuindo para uma redução da morbimortalidade materna e perinatal”.
NOTA:
Foi modificada a ordem das referências para estarem de acordo com os artigos das tabelas
apresentadas.
Foram acrescentadas 2 tabelas com a indicação dos trabalhos que foram citados
Resposta ao revisor B:
De acordo com as críticas apresentadas , foi feita completa reestruturação do artigo,