Doença de Chagas

Leishmanioses
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Os tripanossomatídeos parasitas
Família Trypanosomatidae
Gêneros Leishmania - leishmaniose cutânea e visceral
Trypanosoma - T. cruzi - Doença de Chagas
T. brucei- Doença do Sono
Phytomonas - parasitas de plantas
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Leishmaniose – Quadro Mundial
População sob risco: 350 milhões
Distribuição: 88 países em 4 continentes
Prevalência: 12 milhões de casos
Mortes: 57.000/ ano
Atuais situações de epidemia de LV e LC
Coinfecção Leishmania/HIV
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea
1,5 milhão de casos novos por ano (Cutânea, Mucosa, Disseminada)
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90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil,
Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002).
90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil and
Peru;
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral
90% dos casos em Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão.
Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000)
500.000 casos novos por ano
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil
•Número crescente de
casos de LTA no Brasil
(aumento real + melhoria
da notificação)
•1980 – 4.560 casos
•1985 – 13.654 casos
•1990 – 24.753 casos
•1995 – 35.748 casos
•2000 – 33.439 casos
Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil – Distribuição Geográfica
Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE)
Agentes: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. amazonensis
Causam doença Cutânea, Muco-cutânea e forma cutânea difusa
Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde
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LV no Brasil – Incidência Anual
•66% dos casos registrados na Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí
•Últimos 10 anos, média de 3.156 casos novos/ano
•Incidência= 2/100.000 hab, ~ 6% evoluem a óbito
•Pop de risco: 54,4% casos em menores de 10 anos (desnutrição, imun celular)
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
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LV no Brasil – Distribuição Geográfica
•Distribuição ampla: N, NE, SE, CO
•Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000
•Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..)
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
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Distribuição geográfica – leishmaniose visceral / AIDS
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Europa – 1990 - 1998
Número de casos
de AIDS
Número de casos
de co-infecção
AIDS/leishmaniose
http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html
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Parasitoses transmitidas
por insetos vetores
Reservatório
Hospedeiro
mamífero
picada
picada
inseto
Hospedeiro definitivo
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Leishmania
Família Trypanosomatidae
Gênero Leishmania
Sub-gêneros Leishmania
Viannia
Mais de 30 espécies descritas
15
Ciclo de vida
16
Ciclo de vida
amastigota
Hospedeiro
mamífero
picada
picada
inseto
promastigota
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Vetor
Phlebotomus spp.
Lutzomyia spp.
“Mosquito palha”
A doença é transmitida por insetos flebotomíneos
(Phlebotomus spp., Lutzomyia spp.), que são pequenos e se
reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de matas ou
florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres
e/ou domésticos ou homens.
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Morfologia - promastigotas
inseto
Formas extracelulares,
encontradas no intestino do
inseto vetor.
Sofrem um processo de
diferenciação celular durante a
passagem pelo inseto,
denominado metaciclogênese.
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Ciclo de vida
amastigota
Hospedeiro
mamífero
picada
picada
inseto
promastigota
metacíclico
promastigota
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Hospedeiro mamífero
amastigota
Hospedeiro
acidental
Reservatórios
Hospedeiro
mamífero
Roedores silvestres,
marsupiais, canídeos
HOMEM
Amastigotas presentes em macrófagos da
pele, gânglios linfáticos, vísceras.
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Morfologia - amastigotas
Formas intracelulares
encontradas no hospedeiro
mamífero. Multiplicam-se por
divisão binária.
A célula hospedeira por
excelência é o macrófago.
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Mecanismo de infecção
O hospedeiro vertebrado
se infecta pela picada do
vetor.
Os amastigotas são liberados no
intestino do vetor e transformamse em promastigotas procíclicos.
Estes se reproduzem inicialmente
por divisão binária e
posteriormente se diferenciam em
promastigotas metacíclicos.
Os promastigotas invadem
macrófagos circulantes ou
teciduais e se reproduzem
como amastigotas.
O vetor ingere macrófagos
infectados com o sangue
ingerido
O macrófago parasitado
eventualmente se rompe,
liberando amastigotas que
passam a infectar outros
macrófagos, circulantes ou
teciduais.
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Síndromes clínicas
Leishmaniose cutânea – L. braziliensis,
L. amazonensis, L. guyanensis
Leishmaniose cutâneo-difusa – L. amazonensis
Leishmaniose cutâneo-mucosa – L. braziliensis
Leishmaniose visceral – L. chagasi
(semelhante a L.infantum)
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Quadro clínico - forma cutânea localizada
L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana
Evolução clássica:
2-8 sem após infecção
1.Nódulo/Pápula no local
infecção
2.Crosta central
3.Úlcera clássica
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Quadro clínico - forma cutânea localizada
L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana
Reservatório:
roedores silvestres,
marsupiais (gambá),
preguiça, tamanduá
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Quadro clínico - forma cutânea
L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana
Reservatório:
roedores silvestres,
marsupiais (gambá),
preguiça, tamanduá
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Quadro clínico - forma cutânea difusa
L. amazonensis
- Anergia da resposta imune
- Disseminação da doença (lesões
nodulares) e difícil tratamento
Reservatório: roedores silvestres
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
- Evolução pode ser concomitante
a uma manifestação de LC ou
até vários anos após tratamento
de LC
- Ulceração e erosão que destroem
progressivamente tecidos moles e
cartilagens das cavidades oronasal
e faríngea.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
Em geral, o acometimento
inicial é de cornetos e septos
nasais, faringe, pálato e úvula.
Posteriormente a doença pode
se extender à epiglote, laringe
e cordas vocais, o que
caracteriza doença grave.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. braziliensis
•Doença crônica, associada
a considerável morbidade
e estigma social.
•Tratamento é prolongado
e tóxico.
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Quadro clínico - forma visceral ou Calazar
L. chagasi
L. donovani
L. infantum
No Brasil, crianças são grupo de
risco.
Quadro Clínico: febre irregular,
perda de peso acentuada, aumento
de baço e fígado, e anemia.
No Velho Mundo – possível evolução
como PKDL após o tratamento
(Leishmaniose dérmica pós
Kalazar).
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Quadro clínico - forma visceral
L. chagasi
L. donovani
L. infantum
•Período de incubação pode
variar de 10 dias a 24 meses,
com média de 2 a 6 meses.
•Porém, somente uma parcela
dos indivíduos infectados irão
evoluir com sinais e sintomas da
doença.
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Forma visceral - reservatórios
L. chagasi
- Área urbana:
canídeo é o reservatório
principal (infecção é
mais prevalente do que
no homem)
- Ambientes silvestres:
raposa e marsupiais
foram encontrados
infectados.
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Forma visceral - vetor
L. chagasi
Vetores de Leishmaniose Visceral no Brasil:
Mosquito palha, birigui, tatuquira, etc..
-Lutzomyia longipalpis (NE, N, SE, CO),
adaptado a ambientes sivestres, rurais e
urbanos.
-Lutzomyia cruzi (Mato Grosso)
-Desenvolvimento do ovo – adulto é de
~ 30 – 40 dias
-Principal atividade: crepuscular e noturna
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Paisagem - epidemiologia
Doença de transmissão
relacionada à proximidade de
áreas de desmatamento, ou
próximas a florestas.
Recentemente, tem se
expandido para áreas urbanas,
especialmente a doença
visceral, ou calazar.
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Mecanismos de evasão imune
As moléculas de superfície mais abundantes
do promastigota são um glicolípide- LPG, e
uma glicoproteína com função de protease gp63.
O LPG é modificado durante a metaciclogênese,
facilitando a migração do promastigota para o esôfago.
As modificações no LPG também estão relacionadas à
resistência à lise por complemento que os promastigotas
metacíclicos apresentam, quando injetados no hospedeiro
mamífero.
37
Mecanismos de evasão imune
38
Mecanismos de evasão
multiplicação no intestino – aderência - procíclico
“livre” para o próximo hospedeiro - metacíclico
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Mecanismos de evasão
mecanismos de defesa inata…
LPG e complemento
complexo de lise
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“chegando em casa…” - o macrófago!
Interação com receptor C3bi via complemento e gp63
inibição do stress oxidativo
(Burst respiratório)
burst
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“arrumando a casa”... o vacúolo
parasitóforo
Fusão com lisossomos: gp63 é uma
protease
LPG e outros GL induzem a produção
de TGF- e IL-10 E… inibem a
produção de NO.
Doença
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Resposta imune
1- Celular
Macrófago
infectado
Ativação do “burst respiratório” e
produção de NO
Apresentação de antígenos na superfície
Linfócitos imunes
Th1 (IL2, IFN)
Th2 (IL4, IL5)
Ausência de ativação de macrófagos
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Resposta imune
A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por
células.
• Pacientes com L Cutânea – forte DTH (hipersensibilidade tardia),
resposta proliferativa in vitro
• Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e proliferação
descontrolada de parasitas e lesões
• Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular
• Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e
proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o
tratamento.
Th2
Th1
Resposta imune do tipo 1, baixos
títulos de Ac e ampla linfoproliferação
Th1
Th2
Resposta imune do tipo 2, Infecção progressiva,
Ac altos, RI deficiente ou anérgica
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Diagnóstico Parasitológico
 1- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.
•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..
•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.
•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
(variável)
(gênero)
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Diagnóstico parasitológico
 2- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.
pesquisa direta
cultura
DNA (PCR)
Isoenzimas (gold std espécies)
anticorpos monoclonais
SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
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Diagnóstico Imunológico
 3- Imunodiagnóstico
- Reação de Montenegro (ainda
muito útil para LC)
- Sorologia (imunofluorescência
indireta ou ELISA)
SENSIBILIDADE :
(calazar)
ESPECIFICIDADE:
(gênero, reações
cruzadas)
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Terapêutica
Glucantime, Pentostam (1a escolha)
anfotericina B (2a escolha)
pentamidina
TOXICIDADE
DURAÇÃO DO TRATAMENTO
RESISTÊNCIA
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Terapêutica - mecanismos de ação
antimoniais pentavalentes (Glucantime, Pentostam) - inibem
a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos.
anfotericina B - altera síntese de fosfolípides de membrana
pentamidina - altera a estrutura do cinetoplasto e síntese de
poliaminas.
Perspectivas:
- antimoniais ou anfotericina em lipossomos
-  interferon (LV)
- miltefosine (via oral) – já registrado na Índia
- paramomicina (Intramuscular, tópica) - – já registrado na Índia
- Combinação de drogas ou imunoquimioterapia para evitar Resist.
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Profilaxia
Controle do vetor
Controle do hospedeiro
mamífero
RESERVATÓRIOS
PACIENTES
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Profilaxia
Controle do vetor
- construção de moradias distantes da mata
- telas de proteção
- repelentes.
Problemas: o vetor não é domiciliar, é capaz de
desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas
apresentam efeito residual curto.
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Profilaxia
RESERVATÓRIOS - eliminação
Controle do
hospedeiro
mamífero
dos reservatórios domésticos
PACIENTES - tratamento
Problemas:
- os reservatórios selvagens não podem ser “eliminados”;
- o tratamento é longo, existem efeitos colaterais, muitos
pacientes não têm acesso ao tratamento.
VACINA
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OMS - Programa de Vigilância e
Controle de Leishmaniose
Objetivos
Reduzir a incidência da doença tão rápido quanto possível a um nível no qual
cada país possa integrar atividades de controle e vigilância às suas atividades
gerais de promoção de saúde.
Para atingir essa meta, a OMS propõe os seguintes objetivos:
- Facilitar o diagnóstico precoce e tratamento;
- Controlar a população de vetores através de borrifação de
inseticidas com ação residual nas casas e uso de mosquiteiros impregnados
com inseticida;
- promover educação e produzir materiais para treinamento;
- detectar e conter epidemias em seus estágios iniciais;
- facilitar o diagnóstico precoce e tratamento eficaz das co-infecções
Leishmania/HIV.
VACINA
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Profilaxia
VACINAS
- No começo deste século, utilizava-se
inoculação de fragmentos de lesão em áreas
do corpo não expostas (Rússia, Europa
Oriental; L. major).
- Parasitas mortos, com ou sem BCG: vacina atualmente sendo
submetida a testes clínicos (L. amazonensis, Brasil; L. major, Sudão).
Em fase de desenvolvimento:
- Parasitas vivos, recombinantes.
- Bacterias ou vírus recombinantes (Salmonella-gp63; Vacciniagp46).
-Subunidades definidas (gp63 recombinante; peptídeos sintéticos).
- Vacinas de DNA