Morte celular em tumores

Lesão e Morte celular
Prof. Luciano A. Mello
LESÃO CELULAR
Irreversível
reversível
A
P
LETAL
SUB-LETAL
O
P
T
PROCESSOS ADAPTATIVOS
MORTE
O
S
Dist de
CALCIFICAÇÃO
crescimento
NECROSE
E
Hidrópicas
Gordurosa
DEGENERAÇÕES
Hialinas
Mucóides
Glicogênica
APOPTOSE
Conceito: Morte celular programada em tecidos normais como uma forma de
regulação da população celular
Do grego “ cair fora” introduzida em 1972
É uma forma distinta de morte celular ( morte programada)
 Manifestada pela condensação da cromatina
 Fragmentação do DNA
Cuja a função é de:
 Deleção de células no desenvolvimento normal
 Organogênese
 Funcionamento imune
APOPTOSE
É responsável por vários eventos fisiológicos e patológicos:
- Destruição programada das células durante a embriogênese
- Involução hormônio-dependente do adulto:
- atresia folicular ovariana
- regressão da mama após a lactação
- descolamento das células endometriais durante o ciclo menstrual
- Descamação celular do epitélio da cripta intestinal
- Morte celular em tumores
- Morte de células imunológicas ( Linfócitos B e T )
- Histologicamente:
- não há inflamação no local, em contraste a necrose
Corpo apoptótico em carcinoma em língua.
MORTE CELULAR
Definição: Perda irreversível das atividades integradas da célula
- com conseqüente incapacidade de manutenção de seus
mecanismos
de homeostasia
- isto é, perda do “equilíbrio” da célula com o seu meio.
NECROSE
• É a ação degradativa progressiva de enzimas
sobre a célula
letalmente lesada levando a uma digestão enzimática da célula e
desnaturação de proteínas, que ocorrer após a morte celular
Etiologia das necroses:
A etiologia da necrose envolve todos os fatores relacionados às agressões,
podendo ser agrupadas em agentes físicos, agentes químicos, agentes
biológicos, Imunes e Distúrbios Nutricionais :
1) Agentes físicos:
Ex.: traumatismos mecânicos
variações de temperatura
variações repentinas de pressão atmosférica
radiações ionizantes, que produzem radicais livres
2) Agentes químicos: compreendem substâncias tóxicas
Ex.:drogas, que podem produzir lesões celulares
venenos biológicos
arsênico, álcool, medicamentos, detergentes, fenóis
substâncias de uso diário:
- poluentes ambientais
- inseticidas
- herbicidas etc.
3) Agentes biológicos: Ex.: vírus
parasitos
bactérias
protozoários
fungos
4) Mecanismos Imunes: Ex.:
- Reação anafilática
- Enfermidades auto-imunes
5 ) Distúrbios Nutricionais: Ex.:
- Deficiências nutricionais, especialmente def. vitamínicas
- Excesso de alimentos
MECANISMO DE AGRESSÃO CELULAR
- Inibição de enzimas
da fosforilação oxidativa
- Desconexão da
fosforilação oxidativa
- Hipoglicemia
- Hipoxia
-Produção de
Radivais livres
-Ativação do
complemento
- Lise enzimática
-Anomalias
Genéticas
herdadas
-Toxinas
exógenas
-Anomalias
Genéticas
adquiridas
-Acúmulos de
produtos tóxicos
endógenos
- Resposta imune
Produção de ATP
Função da
membrana
Alterações
genéticas
Alterações
metabólicas
Agressão não letal
Células morfologicamente normal
Acúmulos citoplasmáticos anormais
e funcionalmente anormal
Ausência de
produção de ATP
Ausência de
proteínas
vitais
Agressão não letal
Lise da memb.
celular
MORTE CELULAR
Falha das reações
metabólicas vitais
Morfologia Microscópica
As mudanças se dão, principalmente, nos núcleos, os quais apresentam
alteração de volume e de coloração à microscopia óptica. Essas
alterações são denominadas de:
Alterações nucleares:
1) Picnose(gr. "Picnos" = espessamento) : o núcleo apresenta um volume
reduzido e torna-se hipercorado, tendo sua cromatina condensada;
característico na apoptose;
2) Cariorrexe (gr. "Rhexes" = Ruptura) : a cromatina adquire uma
distribuição irregular, podendo se acumular em grumos na membrana
nuclear; há perda dos limites nucleares;
3) Cariólise ou cromatólise (gr. "lysis" = dissolução) : há dissolução da
cromatina
e
perda
completamente.
da
coloração
do
núcleo,
o
qual
desaparece
Alterações citoplasmáticas:
Aumento da acidofilia citoplasmática: devido ao desacoplamento ribossômico
(Diminuição de RNA no citosol), ao aumento de acido láctico no citosol, e à
desnaturação de cadeias peptídicas com incremento de cargas negativas.
Granulação citoplasmática: devido a tumefação e posterior ruptura de
organelas (principalmente mitocôndrias e REL).
Homogeneização citoplasmática: com a lise das organelas e coagulação das
proteínas forma-se uma massa opaca e acidófila, vista principalmente nas
necroses coagulativas.
Ruptura da membrana celular: com liberação do material intracelular,
formando
uma
massa
indistinta
eosinofílica
principalmente nas necroses de caseificação.
homogênea,
vista
Características Macroscópica:
 Perda da cor do tecido, que fica pálido
 Perda da elasticidade do tecido, que torna-se friável
 Os músculos assumem um aspecto de “carne cozida”
Tipos de Necrose: Padrões Morfológicos
1) Necrose de Coagulação
É o tipo mais comum de necrose podendo ser chamada de Necrose
Isquêmica
macroscopicamente:
- Amarelo pálido
- Sem brilho
- Limites mais ou menos precisos de forma irregular ou triangular,
dependendo do órgão atingido e do tipo de circulação.
Em 99% das vezes é dependente da obstrução de ramo arterial em órgão com
circulação terminal
 Na sua grande maioria a necroses de coagulação é observadas nos Infartos:
- Coração
- Rim,
- Baço
- Tumores de crescimento rápido
Necrose de Coagulação
Podemos observar:
Preservação do contorno básico da célula coagulada por pelo menos
alguns dias
- O aumento da acidose intracelular
- desnatura as proteínas estruturais e enzimáticas
-bloqueia a proteólise da célula
" O processo de necrose coagulativa é característico da morte provocada
por hipóxia células, em todos os tecidos exceto no cérebro
Exemplos:
 Infarto do miocárdio
 Necrose focal da placenta bovina na Brucelose
 Necrose focal em ruminantes em infecções pelo Fusobacterium
Músculo esquelético
Baço – Infarto de origem vascular
Necrose de Coagulação - Microscópica
Hepatócitos íntegros
Necrose de Coagulação - Microscópica
Hepatócitos em necrose
2) Necrose de Liquefação
Ao contrário da necrose de coagulação o tecido morto se encontra liquefeito
 Resulta da ação de enzimas hidrolíticas
- Com dissolução enzimática rápida e total do tecido morto
- Favorecida pela estrutura e constituição do mesmo.
 É característica de infecções bacterianas focais
- presença de grande quantidade de neutrófilos e outras
células inflamatórias (os quais originam o pus)
Necrose de Liquefação
O pús, é o resultado da agressão celular por agentes que evocam reação
inflamatória supurativa
- Quando localizado é denominado: Abscesso
- Se difuso, sem limites definidos: Flegmão
- Se em cavidade pré-formada, como toráxica, vesícula biliar, etc é
denominado: Empiema
 É encontrada, principalmente, no Tecido Nervoso que é rico em
lipóides, água e enzimas lisossomais e pobre em proteínas
- Apresenta pouca capacidade de coagulação
- O que facilita a sua liquefação e a molecimento
microabscesso.
3) Necrose Caseosa ou de Caseificação
Características:
Estrutura semelhante a “caseum” (queijo branco e fresco)
- Apresenta- se como:

Massa amorfa e esbranquiçada

Sem brilho e consistência pastosa

Friável e seca
 Microscopicamente, o tecido exibe uma massa amorfa composta
predominantemente por proteínas.
- É freqüente em focos de infecções crônicas granulomatosas:
 Tuberculose bovina ( Mycobacterium bovis)

Linfadenite caseosa dos ovinos (Corynebacterium pseudotuberculosis)

Tularemia ( Pasteurellatularensis)
Tuberculose pulmonar
exsudativa com extensa
necrose caseosa
Tuberculose intestinal
Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. Esse tipo de necrose é
caracterizado pela perda dos contornos celulares, diferentemente da
necrose por coagulação. No citoplasma, bastante eosinofílico, notam-se
também vacuolizações (setas).
4) Necrose Gordurosa enzimática
 Necrose Enzimática
 Esteatonecrose
É uma forma de necrose do tecido adiposo na qual a gordura é
desdobrada pela ação de lipases pancreáticas
Mecanismo:
Lesão
liberação de Lipases pancreáticas
células adiposas
liberando os triglicerídeos, que são hidrolisados pela lipase pancreática,
produzindo Ácidos Graxos liberados se combinam com o Cálcio para
produzir áreas brancas saponificadas.
Ocorre:
 No tecido peripancreático ( pancreatite aguda)
 No tecido gorduroso da glândula mamária
Necrose enzimática gordurosa (NE) em pâncreas. Há intensa liberação
de lipases nesse órgão, as quais podem atingir o próprio tecido
adiposo pancreático, destruindo-o.
Corte longitudinal de pâncreas exibindo extensa área de necrose enzimática (NE).
5) Necrose hemorrágica:
Quando há presença de hemorragia
no tecido necrosado.
É mais uma denominação macroscópica do que microscópica
Exemplos :
 Necrose hemorrágica no pulmão (geralmente por embolia)
 Necrose hemorrágica no cérebro
6) Necrose Gomosa:
Necrose do tecido inflamado em resposta
ao agente causador da sífilis ( Treponema Pallidum)
Características:
Encontrada especialmente na sífilis congênita, tardia ou terciária
A área necrótica apresenta-se compacta, uniforme e elástica
7) Necrose fibrinóide (Degeneração fibrinóide) : É representada por
alteração granular, eosinofílica da parede vascular, o tecido necrótico adquire
uma aspecto hialino, semelhante a fibrina.
Pode aparecer:
 Nas paredes dos vasos
 Na úlcera péptica
 Em casos com Lúpus
 Poliartrite
Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica (estomacal). O tecido necrosado
apresenta um aspecto hialino e está rodeado por infiltrado inflamatório
(IC) (HE, 100X).
8) Necrose Gangrenosa (Gangrena)
As gangrenas são necroses que ocorrem com:
Isquemia
Liquefação
as custas de bactérias e leucócitos
onde as bactérias geralmente são anaeróbicas
levando a putrefação do tecido necrótico
É encontrada em tecidos de fácil acesso para as bactérias saprofíticas, tais
como:
 Pele
 Pulmão
 Intestino
 Glândula mamária
Tipos de Gangrena : Seca, Úmida e Gasosa
Gangrena Seca: Desidratação dos tecidos necrosados secos e duros,
semelhante a múmias
Mumificação
Localização em extremidades como:
 Nariz
 Orelha
 Membros
Características:
 Não apresentando o fator “dor”
 Apresentando macroscopicamente, linha demarcatória entre a área normal
e o tecido necrosado
 Côr pode variar de amarelo esverdeado à pardo enegrecido, em decorrência
da decomposição local da Hemoglobina
Etiologia :
 Causa isquêmica causada através do congelamento ou vasoconstrição.
 Gesso e bandagens muito apertadas;
Ocorre fisiologicamente no Cordão Umbilical
A causa da necrose por coagulação foi uma obstrução arterial aguda.
Gangrena seca, em área que sofreu necrose coagulativa. Superfície
externa de membro fixado em formol.
Gangrena Úmida
Etiologia :
Causada por isquêmia e liquefação (proliferação de microrganismos)
Ocorre preferencialmente:
Nos pulmões:
Pneumonias agudas por aspiração de corpos estranhos;
Mucosa uterina:
Metrite purulenta e/ou morte fetal;
Intestino:
Evolução de apendicites e colecistites graves;
glândula mamária:
Mastite aguda por coliformes e/ou estafilococos
" É geralmente fatal, devido ao quadro de Toxemia Sistêmica
Gangrena úmida
Gangrena úmida
Gangrena Gasosa
É também conhecida como "Gangrena enfizematosa", "gangrena
crepitante" ou "gangrena bolhosa".
• Quando o microrganismo infectante produz gás, como o Clostridium.
Característica:
Ação de bactérias anaeróbias gasógenas sobre o tecido necrosado
São causadas por bactérias anaeróbicas produtoras:
 De gás (H2, CO2, CH4, NH3, SH2),
 E ácido acético.
 De ácido butírico (de onde o odor característico de manteiga rançosa)
Conseqüências das Necroses
O tecido necrótico comporta-se como um corpo estranho (devido à liberação
de Antígenos escondidos), provocando uma reação inflamatória na tentativa
de eliminar a área necrosada.
Absorção: Se a área afetada for mínima. Fagocitose por Macrófagos.
Drenagem: Se área for próxima à vias excretoras ou se ocorrer
fistulação (Ruptura e drenagem de abscessos/necrose coliquativa).
Cicatrização: Proliferação fibroblástica e substituição do parênquima
necrótico por tecido conjuntivo fibroso.
Calcificação distrófica: Deposição de sais de cálcio no tecido morto.
Comum na necrose caseosa.
Encistamento ou Seqüestro: Formação de pseudo-cistos, quando a área de
necrose é ampla limitando a absorção. Comum nas necroses do cérebro
Diferenças básicas entre apoptose e necrose
Características
APOPTOSE
Morte Celular
Programada
NECROSE
Morte Celular Acidental
Estímulo
Fisiológico (Ativação de
um relógio bioquímico,
geneticamente
regulado) ou patológico.
Patológico (Agressão
ou ambiente hostil).
Ocorrência
Acomete células
individuais, de maneira
assincrônica.
Eliminação seletiva de
células.
Acomete um grupo de
células. Fenômeno
degenerativo,
conseqüência de lesão
celular severa e
irreversível.
Reversibilidade
Irreversível, depois da
ativação da
endonuclease.
Irreversível, após o
"ponto de não retorno"Deposição de material
floculento e amorfo na
matriz mitocondrial.
Morfologia:
•Célula
Adesões entre células e
Membrana Basal
Liberação de enzimas
lisossômicas
Fagocitose pelas células
da vizinhança
Formação de cicatrizes
Enrugamento, projeções
digitiformes da
membrana celular e
formação de corpos
apoptóticos.
Tumefação celular, perda
da integridade da
membrana e posterior
desintegração.
Perda (precoce)
Perda (tardia)
Ausente.
Presente.
Presente, antes mesmo
da lise celular
("Canibalismo celular").
Ausente Macrofagocitose pode
ocorrer, após a lise
celular.
Ausente.
Pode ocorrer, se a área de
necrose for ampla.
MORTE SOMÁTICA
MORTE SOMÁTICA
Conceito: Morte do indivíduo como um todo.
Quando é que um indivíduo morre ?
1) Perda de consciência
2) Desaparecimento dos mov e do tônus muscular
3) Parada dos mov. Respiratórios e batimento cardíaco
4) Perda da ação reflexa a estímulos táteis, térmicos e dolorosos
5) Parada de função cerebrais
Alterações Cadavéricas
Após a morte, existe uma série de alterações seqüenciais:
1) Algor Mortis (frio da morte)
2) Rigor Mortis (Rigidez cadavérica)
3) Livor Mortis (manchas cadavérica)
4) Alterações Oculares
5) Putrefação
Livor Mortis (manchas cadavérica)
Rigor Mortis (Rigidez cadavérica)
Alterações Oculares
Putrefação
Putrefação
Caso Clínico 1
Patologia
Paciente de 60 anos, diabético, com traumatismo, inchaço e dor na região genital, febre alta.
Exames de laboratório indicam uma leucocitose maior que 50.000 cel/mm3. Exame
microbiológico esclarece uma flora bacteriana mista (Gram + e -). Diagnóstico: Gangrena de
Fournier. Terapêutica: Extirpação cirúrgica e administração de antibioticoterapia. Evolução:
Boa resposta do paciente.