Slide 1 - Instituto da Criança

Magda Carneiro-Sampaio
Depto de Pediatria, FMUSP
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS
com
Desregulação do Sistema Imune
Manifestações clínicas das IDPs
 Infecções de repetição / muito graves /
por germes oportunistas
 Fenômenos auto-imunes
 Reações alérgicas
IMUNODESREGULAÇÃO
 Reações inflamatórias exageradas
 Neoplasias
Síndrome IPEX
Lactente de 4 meses com diarréia crônica,
lesões cutâneas generalizadas tipo dermatite
atópica, IgE > 2.500 UI/ml, trombocitopenia
UNIFESP-EPM
Immunodysregulation Polyendocrinopathy Enteropathy X-linked
Ausência de células T reg (CD25+ Foxp3high) no sangue periférico
de um lactente de 2 meses com IPEX
Hospital das Clínicas da FMUSP
intron 9
exon 10
IPEX (Immunodysregulation Polyendocrinopathy
Enteropathy X-linked )
Principais manifestações descritas em 98 pacientes
Total (N = 98)
Enteropatia
90 (92%)
Diabetes mellitus insulino-dependente
65 (66%)
“Failure to thrive”
50 (51%)
Lesões cutâneas extensas
42 (43%)
IgE sérica elevada
Citopenias
27 (28%)
Alergia alimentar
Tiroidite
quase todos os
pacientes avaliados
observada em casos
descritos recentemente
20 (20%)
Coutinho et al. Things we have learned from IPEX patients, submitted, 2011
Recém-nascido com IPEX: doença inflamatória intestinal,
diabetes mellitus e trombocitopenia
- falta de células T regulatórias -
Maternidade São Luiz, SP
APECED
Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal
Dystrophy
Paciente de 40 anos com candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo,
hipoadrenalismo, diabetes mellitus tipo 1 e alopecia
Múltiplas manifestações autoimunes
órgão-específicas
Hospital das Clínicas da FMUSP
FMUSP & Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal
200X
100X
TIMO de um lactente com cardiopatia congênita:
células epiteliais da medula expressam AIRE (Autoimmune Regulator)
AIRE promove a expressão ectópica de antígenos
específicos de outros tecidos no timo
Medullary
Epithelial
Cell (MEC)
200X
100X
D. Mathis & C. Benoist. A decade of AIRE. Nature Rev Immunol, 2007;7:645-50
Imunofluorescência para AIRE em timo de pacientes
com Síndrome de Down (SD) e de controle
Control patient
Down syndrome
Lima et al. Journal of Immunology vol 187, 2011 (epub ahead of print)
Número de células AIRE+ /mm2 no timo das crianças com SD
foi significativamente menor que nos controles
70.48 ± 49.6 cells/mm2 in DS (N=14) X 154.70 ± 61.2 in controls (N=42)
400
400
p<0.0001
p<0.01
300
Cells AIRE+ /mm 2
Cells AIRE + /mm 2
300
200
100
200
100
0
DS
n=6
Control
n=27
Infants (<1 year-old)
0
DS
n=8
Control
n=15
Children (1 – 12 years-old)
ALPS (Autoimmune Lymproliferative Syndrome):
linfoadenomegalia, anemia hemolítica e púrpura trombocitopênica
Defeito da apoptose de linfócitos mediada por Fas
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Menino de 6 anos apresentando linfonodos aumentados e
esplenomegalia
Portadores de ALPS apresentam números elevados de
células T duplo negativas com TCR ab no sangue
A 6-year-old ALPS boy
CD3+CD4-CD8TCR alfa/beta+
33.7% (1,071 cells/mm3)
LIM-56 FMUSP
Healthy Adult Control
CD3+CD4-CD8TCR alfa/beta+
0.2% (5 cells/mm3)
Deficiência de C1q :
93% dos afetados desenvolvem LES
A maior parte dos pacientes apresenta glomerulonefrite,
acometimento do SNC e fotosensibilidade marcante
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum C1q levels:
2 patients with undetectable values in at least 2 different samples,
using distinct methods, and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3
Jesus et al. LUPUS, in press, 2011
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum C2 levels:
3 patients with undetectable or persistently low levels and 28bp-deletion in exon 7,
and with normal levels of C1r, C1s, C4, C2 and C3
* Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum C4 levels:
3 patients with persistently low C4 levels, TEXTO
2 of them with low C4A and C4B copy number,
and normal C1q, C1r, C1s, C4, C2 and C3 levels
*
* Patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum IgA values:
3 patients with IgA <7mg% and normal levels of other Ig classes and subclasses
500
P3
IgA (mg/dl)
P50
P97
400
300
200
100
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
12,9 Adults
-
Age (years)
Instituto da Criança – HC-FMUSP
One patient with low C4 and C2 levels, and IgA deficiency
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum IgM values :
3 patients with IgM <30mg% and
normal levels of other Ig classes and subclasses
600
P3
P50
P97
IgM (mg/dL)
500
400
300
200
100
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
12,9 Adultos
Age (years)
Age (years)
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Serum IgG2 values:
4 patients with IgG2 <20mg% and
normal levels of other Ig classes and subclasses
IgG2 (mg/dL)
Instituto da Criança – HC-FMUSP
Investigating PIDs in a cohort of 72 Juvenile SLE patients
Total IgG levels:
the 10 SLE patients with IgA, IgM or IgG2 deficiencies present
normal IgG levels
Estudo de Imunodeficiências Primárias em LES Juvenil
Principais achados:
 16 / 72 (22%) apresentaram evidência de IDP: 2 deficiências
completas de C1q, 2 C4, 2 C2, 4 IgG2, 3 IgM, 2 IgA, e 1 com deficiência
de IgA, deficiência tipo 1 de C2 e C4 persistentemente baixo
 4 / 13 (31%) dos meninos apresentavam IDP: 1 deficiência de
C1q*, 1 C2, 1 IgG2, e 1 IgM*
 30 / 68 (44%) apresentavam IgE >100IU/ml, sendo que apenas
7 tinham manifestações alérgicas respiratórias ou cutâneas;
todos negativos para parasitoses intestinais
Jesus, AA. et al. Complement and Antibody Primary Deficiencies in
Juvenile Systemic Lupus Erythematosus. LUPUS, 2011 (in press)
Lupus cutâneo em carreadora da mutação para a Doença
Granulomatosa Crônica ligada ao X (gene CYBB)
Hospital Nacional de Pediatria J P Garrahan, Buenos Aires, Argentina
Síndrome Hemofagocítica (HLH*)
 Entidade muito grave, potencialmente fatal, resultante da ativação
descontrolada de linfócitos T e macrófagos, que infiltram vários órgãos
e secretam grandes quantidades de citocinas pro-inflamatórias
 Sinais cardinais: febre prolongada, mau estado geral,
hepatoesplenomegalia e citopenias
 Níveis séricos de ferritina, triglicerídeos, CD25 elevados, e
baixos de fibrinogênio

Formas: i) familiares (mutação no gene que codifica a perfurina)
ii) associadas com algumas IDPs (síndrome de Chédiak-Higashi)
iii) secundárias (síndrome de ativação macrofágica)
*HLH: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
Fisiopatologia da Síndrome Hemofagocítica (HLH)
“Tempestade”
de citocinas
Saint Basile et al. Nature Immunol Rev. Vol 11 pg. 568, 2010
Eritrofagocitose: achado frequente na HLH
Instituto da Criança – Hospital das Clínicas da FMUSP
Síndrome Hemofagocítica (HLH)
Principais manifestações clínicas e laboratoriais em 65 pacientes:
%
Febre
100
Esplenomegalia
100
Bicitopenia
100
Hemofagocitose
80
Triglicerídeos elevados
70
Ferritina elevada
68
Fibrinogênio baixo
65
Fisiopatologia
Janka G. Hemophagocytic syndrome: when the immune system runs amok. Klin Padiatr, 2009; 221: 278-85
Autoimundade em Deficiência Seletive de IgA
(SIgAD - 1:500–1.000 in general population)
Avaliando uma coorte de 81 adultos jovens com Deficiência de IgA,
diagnosticados na infância por infecções respiratórias de repetição,
encontramos 16 (20%) com manifestações autoimunes e 20 (25%) com
títulos elevados de autoanticorpos:

hipotireoidismo, artrite crônica e doença celíaca foram
as mais frequentes
Jacob et al. Autoimmunity in IgA deficiency: revisiting the role of IgA as a silent housekeeper.
J Clin Immunol, 28 (suppl): S56-61, 2008
Imunodeficências Primárias: casuística do
Hospital das Clínicas da FMUSP de menores de 2 anos (N=119)
2%
5%
4%
Combinadas/ Celular
Pred. Anticorpos
Sind. bem definidas
24%
21%
Sind. Desregulação
17%
13%
13%
25%
75%
Fagócitos
Imunidade Inata
D. Autoinflamatórias
Complemento
Quando pensar que uma criança com uma doença
autoimune possa ter uma IDP associada?

Alta susceptibilidade a infecções ou a uma dada infecção
 Qualquer doença autoimune em lactente ou criança de
baixa idade

Particularmente em meninos

Doenças autoimunes múltiplas em qualquer idade
 Presença de manifestações atópicas ou atópico-símile, e mais
ainda se houver níveis elevados de IgE

História familiar de imunodeficiência
Carneiro-Sampaio & Coutinho. PID unravel critical aspects of pathophysiology of autoimmunity
J Clin Immunol, 2008; 28(suppl1):S4-10