Metabolismo
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Metabolismo É o conjunto de todas as reações bioquímicas que ocorrem no organismo. Anabolismo: As reações visam a elaboração de um novo produto. Catabolismo: As reações visam a produção de ATP a partir da degradação de moléculas. Biossíntese de Ácidos Graxos Ácidos Graxos: São sintetizados por um sistema extramitocondrial responsável pela síntese completa do palmitato a partir de acetil-CoA citossólico. Ocorre nos tecidos: Fígado, rins, cérebro, pulmões, glândulas mamárias e tecido adiposo. Cofatores: NADPH, ATP, Mn+2, biotina e HCO3-. Acetil-CoA: Substrato inicial Palmitato Livre: produto final. Produção de malonil-CoA é a fase inicial Enzima: Acetil-CoA-carboxilase. Cofator: Biotina Proteína multienzimática e cada monômero: biotina, biotina-carboxilase, proteína transportadora de carboxila ligada a biotina, transcarboxilase, sítio alostérico regulador. Reação ocorre em duas etapas: Carboxilação da biotina que envolve ATP; Transferência da carboxila para a acetil-CoA para formar malomil-CoA. Complexo Ácido Graxo Sintase: Polipeptídeo contendo sete atividades enzimáticas. Mamíferos: Dímero formado por dois monômeros idênticos. Acetil-CoA: Iniciadora para formação do malomil-CoA e subseqüente todas as unidades C2,, síntese dos ácidos graxos de cadeia longa com número par de átomos de carbonos, exemplo o palmitato. Propionil-CoA: Iniciadora na síntese dos ácidos graxos de cadeia longa com número ímpar de átomos de carbonos. Acetil-CoA: Formada pela oxidação a partir da glicose via oxidação do piruvato na mitocondria. A acetil-CoA não se difunde para o citossol. acetil-CoA + oxaloacetato Citrato Citrato: Translocado para o compartimento extramitocondrial pelo transportador de Tricarboxilato. Citrato + ATP + CoA = acetil- CoA e oxaloacetato ATP-citrato liase Elongação da cadeia dos ácidos graxos: Ocorre no Retículo Endoplasmático. Elongase de ácidos graxos: Enzima microssomais que catalisa o processo. Excesso de carboidratos: Armazenado como gordura e serve como reserva nos períodos de deficiência calórica. Lipogênese: É regulada pelo estado nutricional. velocidade maior: dieta rica em carboidratos; velocidade menor: ingestão calórica restrita e dieta rica em gordura. Mecanismos de curta e longa duração regulam a lipogênese Período curto: Modificações alostérica e covalente de enzimas; Período longo: Alterações da expressão de genes que governam a velocidade de síntese das enzimas. Acetil-CoA Carboxilase: Enzima mais importante na regulação da lipogênese. Ativada: Pelo citrato, que converte a enzima de uma forma dímera inativa para a forma polimérica ativa. Regulada por hormônios: Glucágon, epinefrina e insulina. Insulina: Estimula a lipogênese por vários mecanismos. atividade da acetil-CoA Carboxilase; transporte de glicose para dentro da célula; disponibilidade de piruvato. Regulação da lipogênese modulação alostérica; Acetil-CoA Carboxilase fosforilação/defosforilação; indução e repressão da síntese da enzima. Citrato: ativa a enzima; Acil-CoA de cadeia longa: inibem a enzima; Insulina:ativa a enzima; Glucágon e Epinefrina: Inibem a enzima. Oxidação de Ácidos Graxos: Cetogênese Ocorre na mitocôndrias; Geração de grande quantidade de ATP por um processo denominado -oxidação; Gera unidades de Acetil-CoA, que é oxidado no ciclo do ácido cítrico, produzindo mais ATP; Ácidos graxos livres: chamados não esterificados; Plasma: ligados à albumina; Células: ligados a uma proteína de ligação de ácidos graxos. Ácidos graxos: são ativados antes de serem catabolisados. Acil-CoA- sintetases: são encontradas no retículo endoplasmático, peroxissomas e membranas interna e externa da mitocôndrias. Ácidos Graxos de cadeia longa: atravessam a membrana mitocondrial interna como derivados da carnitina. Acil-CoA de cadeia longa: - Carnitina-palmitoil-transferase-I converte as acil-CoA em acilcarnitina. - Carnitina-acilcarnitina-translocase: Transportador de troca. A -oxidação dos ácidos graxos: Envolve clivagens sucessivas com liberação de acetil-CoA. -oxidação: Dois átomos de carbono são liberados, a cada vez, a partir de moléculas de acil-CoA, na carboxila terminal. A cadeia é rompida entre os átomos de carbono (2) e (3), daí o nome de oxidação. As unidades de dois carbonos formadas correspondem a acetil-CoA. Palmitoil-CoA produz oito moléculas de acetil-CoA. Oxidases de ácidos graxos: Encontradas na matriz mitocondrial, catalisam a oxidação das acil-CoA a acetil-CoA. Acil-CoA-desidrogenase: Remoção de dois átomos de carbono, que requer FAD. 2-enoil-CoA-hidratase: Adição de água para saturar a dupla ligação e formar a 3hidroxiacil-CoA. L(+)-3-hidroxiacil-CoA-desidrogenase: O derivado 3-hidroxi da reação anterior sofre uma desidrogenação adicional no carbono 3 e forma o composto 3-cetoacil-CoA. Tiolase: clivagem da 3-cetoacil-CoA para formar acetil-CoA e uma nova acilCoA com dois carbonos a menos do que a molécula original. Oxidação dos ácidos graxos de número ímpar de átomos de carbono: - São oxidados pelo percurso da -oxidação até restar um resíduo de três carbonos; - Produz Acetil -CoA e Propionil-CoA; -propionil-CoA é convertido a succinil-CoA. Oxidação dos ácidos graxos produz uma grande quantidade de ATP: 129 ATPs. Os ácidos graxos muitos longos são oxidados nos Peroxissomos: - Cadeia de C20, C22 ; - Forma modificada da -oxidação; - Formação de Acetil-CoA e H2O2. Cetogênese Hepática ocorre quando é alta a velocidade de oxidação dos ácidos graxos: - O fígado produz quantidades consideráveis de acetoacetato e D(-)-3-hidroxibutirato (-hidroxibutirato); - Acetoacetato sofre continuada descarboxilação espontânea para originar acetona. - Substancias conhecidas como corpos cetônicos. 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA): - Intermediário da via cetogênese:; - As enzimas responsáveis pela formação de corpos cetônicos estão associadas principalmente com a mitocôndria; - Duas moléculas de acetil-CoA formadas na -oxidação se condensam para formaracetoacetil-CoA; - A condensação das moléculas é catalisada pela 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoAsintase; - A separação das moléculas é realizada pela 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-liase; - Ambas as enzimas devem estar na mitocôndria para que ocorra a cetogênese. Ao corpos cetônicos são utilizados como combustíveis pelos tecidos extra-hepáticos; nos tecidos extra-hepáticos: Acetoacetato é ativado a acetoacetil-CoA pela enzima succinilCoA-acetoacetato-CoA-transferase. Cetogênese é regulada em três etapas cruciais: 1- Controle da mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo; 2- Atividade hepática da carnitina-palmitoil-transferase I , que determina a proporção do fluxo de ácidos graxos que são oxidados em relação aos esterificados; 3- Distribuição da acetil-CoA entre as vias da cetogênese e do ciclo do ácido cítrico. Cetogênese é regulada em três etapas cruciais: Aspectos clínicos As doenças associadas com o impedimento da oxidação dos ácidos graxos conduzem a hipoglicemia. Deficiência de carnitina: Pode ocorrer no recém-nascido, devido à biossíntese inadequada ou à derrame renal; em hemodiálise. Sintomas: hipoglicemia - Doença jamaicana do vômito: É causada pela ingestão da fruta verde da planta “Blighia sapida” que contém uma toxina, a hipoglicina, que inativa as acil-CoA-desidrogenases, inibindo a -oxidação. Sintomas: hipoglicemia.
