Acetil-CoA

Metabolismo
É
o
conjunto
de
todas
as
reações
bioquímicas que ocorrem no organismo.
Anabolismo: As reações visam a elaboração de um
novo produto.
Catabolismo: As reações visam a produção de ATP
a partir da degradação de moléculas.
Biossíntese de Ácidos Graxos
Ácidos Graxos: São sintetizados por um sistema
extramitocondrial responsável pela síntese completa
do palmitato a partir de acetil-CoA citossólico.
 Ocorre nos tecidos: Fígado, rins, cérebro,
pulmões, glândulas mamárias e tecido adiposo.
 Cofatores: NADPH, ATP, Mn+2, biotina e HCO3-.
 Acetil-CoA: Substrato inicial
 Palmitato Livre: produto final.
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Produção de malonil-CoA é a fase inicial
Enzima: Acetil-CoA-carboxilase.
Cofator: Biotina
Proteína multienzimática e cada monômero: biotina,
biotina-carboxilase, proteína transportadora de carboxila
ligada a biotina, transcarboxilase, sítio alostérico regulador.
Reação ocorre em duas etapas:
Carboxilação da biotina que envolve ATP;
 Transferência da carboxila para a acetil-CoA para formar
malomil-CoA.
Complexo Ácido Graxo Sintase: Polipeptídeo contendo
sete atividades enzimáticas.
Mamíferos:
idênticos.
Dímero
formado
por
dois
monômeros
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Acetil-CoA: Iniciadora para formação do malomil-CoA e
subseqüente todas as unidades C2,, síntese dos ácidos
graxos de cadeia longa com número par de átomos de
carbonos, exemplo o palmitato.
Propionil-CoA: Iniciadora na síntese dos ácidos graxos de
cadeia longa com número ímpar de átomos de carbonos.
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Acetil-CoA: Formada pela oxidação a partir da glicose
via oxidação do piruvato na mitocondria.
A acetil-CoA não se difunde para o citossol.
acetil-CoA + oxaloacetato
Citrato:
Translocado
Citrato
para
o
compartimento
extramitocondrial pelo transportador de Tricarboxilato.
Citrato + ATP + CoA = acetil- CoA e oxaloacetato
ATP-citrato liase
 Elongação da cadeia dos ácidos graxos: Ocorre no
Retículo Endoplasmático.
Elongase de ácidos graxos: Enzima microssomais que
catalisa o processo.
 Excesso de carboidratos: Armazenado como gordura e
serve como reserva nos períodos de deficiência calórica.
Lipogênese: É regulada pelo estado nutricional.
velocidade maior: dieta rica em carboidratos;
velocidade menor: ingestão calórica restrita e dieta
rica em gordura.
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Mecanismos de curta e longa duração regulam a
lipogênese
 Período curto: Modificações alostérica e covalente de
enzimas;
 Período longo: Alterações da expressão de genes que
governam a velocidade de síntese das enzimas.
Acetil-CoA Carboxilase: Enzima mais importante na
regulação da lipogênese.
Ativada: Pelo citrato, que converte a enzima de uma
forma dímera inativa para a forma polimérica ativa.
Regulada
insulina.
por
hormônios:
Glucágon,
epinefrina
e
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Insulina: Estimula a lipogênese por vários mecanismos.
 atividade da acetil-CoA Carboxilase;
 transporte de glicose para dentro da célula;
 disponibilidade de piruvato.
Regulação da lipogênese
modulação alostérica;
Acetil-CoA Carboxilase
fosforilação/defosforilação;
indução e repressão da síntese
da enzima.
 Citrato: ativa a enzima;
 Acil-CoA de cadeia longa: inibem a enzima;
 Insulina:ativa a enzima;
 Glucágon e Epinefrina: Inibem a enzima.
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Oxidação de Ácidos Graxos: Cetogênese
 Ocorre na mitocôndrias;
 Geração de grande quantidade de ATP por um processo
denominado -oxidação;
 Gera unidades de Acetil-CoA, que é oxidado no ciclo do
ácido cítrico, produzindo mais ATP;
 Ácidos graxos livres: chamados não esterificados;
 Plasma: ligados à albumina;
 Células: ligados a uma proteína de ligação de ácidos
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graxos.
 Ácidos graxos: são ativados antes de serem
catabolisados.
Acil-CoA- sintetases: são encontradas
no retículo endoplasmático, peroxissomas
e membranas interna e externa da
mitocôndrias.
Ácidos Graxos de cadeia longa:
atravessam a membrana mitocondrial
interna como derivados da carnitina.
Acil-CoA de cadeia longa:
- Carnitina-palmitoil-transferase-I converte as acil-CoA em
acilcarnitina.
- Carnitina-acilcarnitina-translocase: Transportador de
troca.
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A -oxidação dos ácidos graxos: Envolve clivagens
sucessivas com liberação de acetil-CoA.
 -oxidação: Dois átomos de carbono são liberados, a
cada vez, a partir de moléculas de acil-CoA, na carboxila
terminal.
 A cadeia é rompida entre os átomos de carbono  (2) e
(3), daí o nome de -oxidação.
 As unidades de dois carbonos formadas correspondem a
acetil-CoA.
 Palmitoil-CoA produz oito moléculas de acetil-CoA.
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 Oxidases de ácidos graxos:
Encontradas na matriz mitocondrial,
catalisam a oxidação das acil-CoA a
acetil-CoA.
Acil-CoA-desidrogenase: Remoção de
dois átomos de carbono, que requer FAD.
 2-enoil-CoA-hidratase: Adição de água
para saturar a dupla ligação e formar a 3hidroxiacil-CoA.
 L(+)-3-hidroxiacil-CoA-desidrogenase: O
derivado 3-hidroxi da reação anterior sofre
uma desidrogenação adicional no carbono 3
e forma o composto 3-cetoacil-CoA.
 Tiolase: clivagem da 3-cetoacil-CoA para
formar acetil-CoA e uma nova acil-CoA com
dois carbonos a menos do que a molécula
original.
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 Oxidação dos ácidos graxos de número ímpar de
átomos de carbono:
- São oxidados pelo percurso da -oxidação até restar um
resíduo de três carbonos;
- Produz Acetil -CoA e Propionil-CoA;
-propionil-CoA é convertido a succinil-CoA.
 Oxidação dos ácidos graxos produz uma grande
quantidade de ATP: 129 ATPs.
 Os ácidos graxos muitos longos são oxidados nos
Peroxissomos:
- Cadeia de C20, C22 ;
- Forma modificada da -oxidação;
- Formação de Acetil-CoA e H2O2.
Cetogênese Hepática ocorre quando é alta a velocidade
de oxidação dos ácidos graxos:
- O fígado produz quantidades consideráveis
acetoacetato e D(-)-3-hidroxibutirato (-hidroxibutirato);
Acetoacetato
sofre
espontânea para originar acetona.
continuada
de
descarboxilação
- Substancias conhecidas como corpos cetônicos.
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 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA):
- Intermediário da via cetogênese:;
- As enzimas responsáveis pela formação de corpos
cetônicos estão associadas principalmente com a mitocôndria;
- Duas moléculas de acetil-CoA formadas na -oxidação
se condensam para formaracetoacetil-CoA;
- A condensação das moléculas é catalisada pela 3hidroxi-3-metilglutaril-CoA-sintase;
- A separação das moléculas é realizada pela 3-hidroxi3-metilglutaril-CoA-liase;
- Ambas as enzimas devem estar na mitocôndria para
que ocorra a cetogênese.
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 Ao corpos cetônicos são utilizados como combustíveis
pelos tecidos extra-hepáticos;
 nos tecidos extra-hepáticos: Acetoacetato é ativado a
acetoacetil-CoA
pela
enzima
succinil-CoAacetoacetato-CoA-transferase.
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Cetogênese é regulada em três etapas cruciais:
1- Controle da mobilização dos ácidos graxos do tecido
adiposo;
2- Atividade hepática da carnitina-palmitoil-transferase I , que
determina a proporção do fluxo de ácidos graxos que são
oxidados em relação aos esterificados;
3- Distribuição da acetil-CoA entre as vias da cetogênese e
do ciclo do ácido cítrico.
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Cetogênese é regulada em três etapas cruciais:
Aspectos clínicos
As doenças associadas com o impedimento da
oxidação dos ácidos graxos conduzem a hipoglicemia.
- Deficiência de carnitina: Pode ocorrer no recém-nascido,
devido à biossíntese inadequada ou à derrame renal; em
hemodiálise.
Sintomas: hipoglicemia
- Doença jamaicana do vômito: É causada pela ingestão da fruta
verde da planta “Blighia sapida” que contém uma toxina, a
hipoglicina, que inativa as acil-CoA-desidrogenases, inibindo a oxidação.
Sintomas: hipoglicemia.
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