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AVALIAÇÃO DAS ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS EM RATOS
WISTAR SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CRÔNICO COM LÍTIO
Guilherme José Agnoletto1, Letícia Soares Boing1, Carolina Giesel Grala1,
Marielli Benedet Dal Bó1, Vitor de Sousa Medeiros1, Jucélia Jeremias
Fortunato1,2
¹Laboratório de Pesquisa Básica e Experimental em Neurociências, Curso de Medicina,
Universidade do Sul de Santa Catarina, 88704-900, Tubarão, SC, Brasil;
2Laboratório
de Neurociências, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde,
Universidade do Extremo Sul Catarinense, 88806-000, Criciúma, SC, Brasil.
Correspondência do autor: Profa. Jucélia Jeremias Fortunato, M.Sc Laboratório
de
Pesquisa
Básica
e
Experimental
em
Neurociências,
Universidade do Sul de Santa Catarina, 88704-900, Tubarão, SC, Brasil. Fone:
55 48 3621 3185. Fax: # 55 48 3621 3185. E-mail: [email protected]
Palavras-chaves: atividade motora, lítio, modelo animal
1. INTRODUÇÃO
O Transtorno Bipolar (TB), denominado até bem pouco tempo de
psicose maníaco-depressiva, é uma doença crônica, incurável e recorrente
(MACHADO-VIEIRA et al., 2004). Caracteriza-se pela presença de episódios
alternados de humor (mania/hipomania e depressão), os quais variam em
intensidade, duração e freqüência. Além dos episódios clássicos de mania,
hipomania e depressão, há ainda aqueles mistos, ou seja, episódios nos quais
ocorrem sintomas tanto característicos das fases de mania/hipomania como da
depressão. Afeta homens e mulheres sem predileção por sexo ou idade, porém
pelo menos metade dos casos surge antes dos 25 anos (KESSLER et al.,
2005). A ocorrência de sintomas psicóticos tende a ser um indicador da
gravidade do episódio nas diferentes fases da doença, bem como a alta
freqüência destes episódios tende a marcar a cronicidade da doença (ROCCA
e LAFER, 2006).
Para Machado-Vieira e colaboradores (2005), o TB caracteriza-se por
oscilações do humor que causam prejuízos significativos no âmbito
biopsicossocial. O interesse da comunidade científica por este transtorno vem
aumentando nos últimos cinco anos em função de sua crescente prevalência
associada ao refinamento diagnóstico, à ampliação de artesanal terapêutico e
ao conhecimento dos avanços nas pesquisas da neurobiologia do transtorno.
Como já descrito anteriormente, ainda não há cura para o TB, porém
existem alternativas de tratamento que auxiliam os portadores desse transtorno
a controlar melhor as mudanças de humor, assim como os outros sintomas
relacionados (SACHS et. al., 2000).
Entre os estabilizadores de humor mais utilizados para o tratamento do
TB destaca-se o lítio, utilizado como medicamento de escolha e útil em cerca
de 60% dos casos. Foi o primeiro fármaco aprovado pela Food and Drug
Administration (FDA) para o TB, sendo utilizado há mais de 50 anos para o
tratamento das fases agudas e de manutenção da doença bipolar, o único
medicamento com propriedades estabilizadoras do humor comprovado
(ROSA et.al., 2006).
No campo da psiquiatria, o lítio é encontrado na forma de comprimidos
(carbolitium) ou como preparados de liberação lenta (carbolitium CR), sendo
que os primeiros atingem seu nível sérico máximo em uma a duas horas
enquanto que os segundos levam de quatro a quatro horas e meia. Essa
substância é excretada quase inteiramente pelos rins, com meia-vida entre
14-30 horas. As preparações convencionais (comprimidos) podem ser
administradas em duas tomadas diárias, podendo as de liberação lenta ser
utilizadas em dose única diária, geralmente à noite.
O lítio exerce efeito anti-suicida e mostra-se eficaz em reduzir as crises
maníacas e depressivas, porém o tratamento efetivo é comprometido devido à
baixa adesão ao tratamento. Isso ocorre pela influência das características de
cada paciente e também pela característica farmacológica do lítio, que por sua
vez dificultam seu uso (ROSA et.al.,2006).
Apesar de o lítio exercer efeito anti-suicida e mostrar-se eficaz em
reduzir as crises maníacas e depressivas (ROSA et.al.,2006), a literatura
sugere que o uso contínuo de antidepressivos pode aumentar a freqüência
dos episódios de mania, podendo levar a ciclagem rápida (TAMADA e LAFER,
2003). Neste sentido, justifica-se a importância de um estudo mais efetivo que
avalie as alterações comportamentais após tratamento crônico em modelo
animal.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade do Sul de Santa Catarina – CEP/UNISUL sob protocolo
08.152.7.07.V
Foram utilizados 30 ratos Wistar machos, provenientes do Biotério da
Universidade do Sul de Santa Catarina (UNISUL), com idade entre dois e três
meses, pesando entre 250-300 gramas.
Os animais foram previamente randomizados e divididos em grupos de
cinco ratos em cada gaiola, mantidos em temperatura controlada (22 oC + 1) e
ciclos de luz artificial (12 horas claro e 12 horas escuro), recebendo ração
comercial padronizada para ratos de laboratório e água ad libitum durante todo
o período experimental.
Os procedimentos foram realizados no período matutino (entre 7 e 8 horas)
e no período noturno (entre 18:00 e 19:00 horas), considerando a ritmicidade
circadiana dos animais experimentais.
Durante
catorze
dias
consecutivos,
administrou-se
uma
injeção
intraperitonial diária de metilfenidato (MPD), na dose de 2,5 mg/kg, para
indução de modelo de mania. Concomitantemente, os animais foram divididos
em dois grupos experimentais: a) grupo controle (injeção intraperitoneal de
solução salina 0.9%, b) grupo experimental (ratos tratados com lítio na dose de
47,5 mg/kg). Em ambos os grupos, administrou-se uma injeção diária durante
sete dias consecutivos, às 07 horas.
A atividade motora (crossing e rearing) foi avaliada no Teste de
Habituação em Campo Aberto (open-field task), realizado no último dia da
administração dos fármacos. Após o teste, os animais foram anestesiados com
cloridrato de ketamina e eutanasiados pelo método de decapitação.
As análises foram realizadas por software estatístico (SPSS), os dados
submetidos à análise de variância (ANOVA) de uma via.
3. RESULTADOS
Nossos resultados mostraram que o tratamento crônico com lítio não
alterou
de
forma
significativa
o
número
de
crossings
nos
animais
experimentais, quando comparados os valores de treino e teste. No entanto,
observamos um número maior de rearings nos animais tratados cronicamente
com lítio (comparação entre treino e teste) [F(3,36) = 15.45].
Porém nenhum dos resultados encontrados atingiu valores tidos como
significativos para Tukey: p<0,05. (Figura 2)
4. DISCUSSÃO
O desenvolvimento de novas medidas terapêuticas para o Transtorno
Bipolar, assim como para outros transtornos de humor, tem sido dificultada pelo
limitado conhecimento tanto da neurobiologia do estudo bem como dos
mecanismos de ação a longo prazo das mais úteis medicações (Gould et al.,
2004; Quiroz et al., 2004).
Desde que o Lítio começou a ser usado clinicamente para o tratamento
de TB, depressão e outras condições, pesquisadores tem estado atentos para
caracterizar esses efeitos no comportamento de roedores. Estes modelos
comportamentais podem ser relevantes para a saúde humana e para
endofenótipos clínicos.
Conforme esperado, os animais experimentais que receberam o
metilfenidato durante catorze dias tiveram um aumento significativo na
atividade locomotora horizontal e vertical, caracterizando assim o modelo de
mania.
Analisando os estudos de O’Donnell and Gould, pode-se observar que o
lítio diminui consistentemente a atividade exploratória, a capacidade de criação,
agressão e a hiperlocomoção induzida por anfetamina, corroborando assim,
com nossos resultados que mostraram um decréscimo da atividade motora.
Porém, esse decréscimo não ocorreu de maneira tida como significativa para
os parâmetros por nós adotados.
Além disso, os resultados encontrados no quesito de movimentos
locomotores verticais sofreram um ligeiro aumento na avaliação treino-teste,
modificação essa que pode ter sido originada por alterações neuroplásticas no
sistema
dopaminérgico
meso-límbico
causada
pelo
uso
repetitivo
de
medicamentos de classes semelhantes à anfetamina (Roob e Swerdlow 1988),
ou ainda pode ser explicada pela ocorrência de uma sensibilização
comportamental (behavioral sensitization), como sugerido por Benicio N. Frey.
Dessa forma, nossos resultados mostraram que a variação no número
de movimentos locomotores horizontais e verticais sugere que o lítio
empregado isoladamente não permite prever de forma completa seus efeitos
comportamentais.
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