Hipoparatireoidismo Pseudohipoparatireoidismo Dra Maria Caroline Alves Coelho Amaral Mestre em Endocrinologia pela UFRJ Médica Endocrinologista UERJ Médica Endocrinologista IEDE Fisiologia Fisiologia Aumenta o cálcio sérico Retira o cálcio do esqueleto Aumenta a absorção intestinal Limita a excreção renal Diminui o fósforo sérico Retira fósforo do esqueleto Aumenta absorção intestinal Estimula a excreção renal Fisiologia Produção insuficiente PTH Hipoparatireoidismo Cálcio Fósforo PTH Resistência à ação Pseudohipoparatireoidismo Cálcio Fósforo PTH Manifestações clínicas Valor normal Cálcio: 8,5 a 10,2 mg/dL - sintomas abaixo de 7,0-7,5 mg/dL Cálcio corrigido= Ca sérico total mg/dL + (0.8 x[(4 – albumin mg/dL)] Hipocalcemia aguda Aumento excitabilidade neuromuscular – alterações motoras e sensoriais o Parestesia das extremidades ou perioral o Caimbras, mialgia, fraqueza muscular o Espasmos musculares – cólica biliar e intestinal, disfagia, broncoespasmo, estridor laríngeo, parto prematuro o Tetania – espasmo carpopedal, laringoespasmo Níveis de cálcio, velocidade queda, status ácido-base, hipomagnesemia, atividade simpática Manifestações clínicas Hipocalcemia aguda Manifestações neuropsiquiátricas o Irritabilidade, ansiedade, psicose, alucinações, demência, depressão, confusão mental, anormalidades extrapiramidais o Aumento da pressão Intracraniana, papiledema, e convulsões Manifestações clínicas Hipocalcemia aguda o Chvostek’s Percussão do nervo facial 2cm anterior ao lobo do ouvido Baixa sensibilidade e especificidade 25% dos indivíduos saudáveis pode ser positivo 29% dos indivíduos hipocalcêmicos pode ser negativo o Trousseau’s Pressurização esfigmomanômetro de aproximadamente 20-30 mmHg acima da pressão sistólica, durante 3 minutos Maior sensibilidade e especificidade 1 a 4% dos indivíduos saudáveis pode ser positivo 6% dos indivíduos hipocalcêmicos pode ser negativo Espasmos do carpo, com adução do polegar seguido de flexão da articulação metacarpo, extensão das articulações interfalangeanas e flexão de pulso Manifestações clínicas Hipocalcemia aguda Manifestações cardiovasculares o Bradicardias o Arritmias ventriculares o Prolongamento do intervalo QT o Hipotensao não responsiva a fluidos e aminas o Colapso cardiovascular Manifestações clínicas Hipocalcemia crônica o Podem ser assintomáticos o Sintomáticos: gestação, lactação, ciclo mestrual, estados de alcalose, uso de bifosfonatos o Sintomas de irritação neuromuscular discreta o Alterações dentárias: hipoplasia do esmalte, atraso ou a ausência de erupção dos dentes permanentes, encurtamento das raízes molares, perda de todos os dentes o Déficit cognitivo Manifestações clínicas Hipocalcemia crônica o Sintomas extrapiramidais que se assemelham à doença de Parkinson ou à Coréia o Calcificação dos gânglios da base o Catarata sub-capsular o Aumento da densidade mineral óssea Hipoparatireoidismo Hipocalcemia, Hiperfosfatemia, PTH indetectável ou inapropriadamente baixo, 1.25(OH)2 D baixo, Fosfatase alcalina normal Maior parte dos casos esporádico, mas nos casos familiares pode ter transmissão dominante, autossômica recessiva ou ligado ao X Destruição da paratireóide Cirurgia o Causa mais comum o Depende da experiência do cirurgião o Sintomas ocorrem 1 a 2 dias após o procedimento o 50% dos casos é transitório – edema ou hemorragia o Após remoção de 1 ou mais paratireóides para o tratamento de hiperparatireoidismo o Diagnóstico diferencial com síndrome do osso faminto (Hungry Bone) – FÓSFORO Hipoparatireoidismo Destruição da paratireóide Auto-imune o Isolada – 30% dos pacientes com anticorpos positivos para o receptor sensível de cálcio o Poliglandular - 50% dos pacientes com anticorpos positivos para o receptor sensível de cálcio (poliglandular tipo 1) ou hipopara + hipotireoidismo auto-imune Poliglandular auto-imune Mutações no gene AIRE Autossomica recessiva Sintomas início 5 anos Candidíase mucocutanea 100% (1ª manifestação) + Hipoparatireoidismo 79% (ocorre antes 10 anos) + insuficiencia adrenal 72% Outras: Hipogonadismo, hipotireoidismo, DM 1, hepatite crônica, má absorção intestinal, anemia perniciosa Hipoparatireoidismo Destruição da paratireóide Irradiação cervical Infiltração por metástase ou por doenças sistêmicas (sarcoidose, amiloidose, doença de Wilson, hemocromatose, talasssemia) Redução da função da paratireóide Hiperparatireoidismo materno o Hipocalcemia ocorre na 3ª semana de vida e é auto-limitada o Diminuição da secreção de PTH Hipomagnesemia ou hipermagnesemia Hipoparatireoidismo Redução da função da paratireóide Defeitos no gene do PTH o Causa incomum de hipoparatireoidismo Mutações no receptor sensível de cálcio (CaR) o O CaR encontra-se expresso na paratireóide e no rim – regula a secreção de PTH e a excreção tubular de cálcio o Aumento cálcio extracelular CaR ativa a proteína G estimula atividade da fosfolipase C aumento inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) libera o cálcio armazenado intracelular aumento do cálcio intracelular- ativa proteína quinase C ativa MAPK diminuição da transcrição do PTH Hipoparatireoidismo Agnesia de paratireóide Síndrome de DiGeorge o Defeito na formação do 3ª e 4ª arco braquial o Deleções do lócus 22q11.2 o Disginesia de timo e paratireóide o Malformações cardíacas o Alterações faciais Hipoparatireoidismo Agnesia de paratireoide Síndrome HDR (Síndrome de Barakat) o Haploinsuficiência ou perda da função do gene GATA3 (cromossomo 10p14-10) – fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento embrionário. o Hipoparatireoidismo + surdez neuro-sesorial + malformações renais (cistos renais, hipoplasia renal, síndrome nefrótica, hematúria, proteinúria, refluxo vesicoureteral) Hipoparatireoidismo Agnesia de paratireoide Síndrome de Sanjat-Sakati o Mutação no cromossoma 1q43-44 o Hipoparatireoidismo + retardo mental + baixo peso ao nascimento + dismorfismo (olhos profundos, prognatismo da testa, micrognatismo, mãos e pés pequenos) Hipoparatireoidismo Agnesia de paratireoide Síndrome de Kenny-Caffey o Diminuição do crescimento, anormalidades cranio faciais, espessamento do osso cortical, estenose medular, oftalmoplegia, cardiomiopatia, atrofia do pigmento da retina Pseudohipoparatireoidismo Hipocalcemia, hiperfosfatemia, PTH aumentado Exclusão: Hipomagnesemia, insuficiência renal crônica o Descrito 1942 o Fuller Albright o Hipocalcemia sem resposta à administração de PTH exógeno Pescoço curto Rosto arredondado Ponte nasal baixa Baixa estatura 4ª metacarpo curto Obesidade Estrabismo Pseudohipoparatireoidismo o O receptor do PTH é expresso no osso e no rim o Este recetor (7 domínios transmembrana) liga-se a uma proteína G heterotrimérica (α,β,γ) o Ligação do PTH – ativa ptn G- dissociação da subunidade α – aumento AMPc – ativaçao PKA o OHA o Mutaçoes inativadoras GNAS 1 que codifica a subunidade α o Mapeado no cromossomo 20q13.2- 20q13.3. o O gene GNAS 1 sofre imprinting (metilação) – leva a diferentes fenótipos dependendo se a mutação é na mãe ou no pai o o o o Na maior parte dos tecidos o exon 1A é metilado e o repressor não é expresso – a ptn Gsα é expressa em ambos os alelos No PHP 1a ocorre uma mutacao inativadora no alelo materno, nao permitindo que ocorra a expressao da ptn Gsα No túbulo proximal a mutacao no alelo paterno nao afeta a expressao da ptn Gsα A reduçao de 50% da atividade da ptn Gsα que leva ao fenótipo de Albright No PHP1b nao ocorre a metilacao do exon 1A no alelo materno permitindo que o repressor se lige a ambos os alelos e suprima a expresao da ptn Gsα Pseudohipoparatireoidismo Tipo 1A o Transmissão autossômica dominante o Redução da atividade da atividade da PTN G – diminuindo a síntese de AMPc o Resistência ao TSH, gonadotrofinas, GHRH, prolactina, glucagon o Hipocalcemia e hiperfosfatemia início aos 5 anos, mas elevações de PTH podem ocorrer mais cedo o Respostas variadas dos tecidos em relação a deficiência de ptn G (cada tecido necessita de uma concentração diferente de AMPc para ativar a PKA) o Ausência de imprinting em alguns tecidos poderia ser uma explicação para pacientes que não desenvolvem resistência a outros hormônios relacionados a ptn G (ACTH e vasopressina) o Deficiência olfatória o Retardo mental 50-75% dos pacientes Pseudohipoparatireoidismo Tipo 1B o Aparência normal o Atividade normal da ptn G o Resistência isolada ao PTH o Alterações esqueléticas semelhantes ao hiperparatireoidismo Tipo 1C o Osteodistrofia Albright o Atividade normal da ptn G o Resistência ao TSH, gonadotrofinas, GHRH, prolactina, glucagon o Diminuição da subunidade catalítica da adenilato ciclase ? Pseudohipoparatireoidismo Tipo II o Fenótipo normal o Atividade normal da ptn G o Defeito pós AMPc Pseudopseudohipopara o Osteodistrofia Albright o Laboratório normal Tratamento Objetivos Assintomático Cálcio total corrigido acima de 7,0-7,5 mg-dL o Corrigir alcalose, hipomagnesemia, hiperfosfatemia o Manter CaxP menor 55 Hipocalcemia Aguda Hipocalcemia crônica OBRIGADA