Hipoparatireoidismo Pseudohipoparatireoidismo

Hipoparatireoidismo
Pseudohipoparatireoidismo
Dra Maria Caroline Alves Coelho Amaral
Mestre em Endocrinologia pela UFRJ
Médica Endocrinologista UERJ
Médica Endocrinologista IEDE
Fisiologia
Fisiologia
Aumenta o cálcio sérico
 Retira o cálcio do esqueleto
 Aumenta a absorção intestinal
 Limita a excreção renal
Diminui o fósforo sérico
 Retira fósforo do esqueleto
 Aumenta absorção intestinal
 Estimula a excreção renal
Fisiologia
Produção insuficiente PTH
Hipoparatireoidismo
Cálcio 
Fósforo 
PTH 
Resistência à ação
Pseudohipoparatireoidismo
Cálcio 
Fósforo 
PTH 
Manifestações clínicas
Valor normal Cálcio: 8,5 a 10,2 mg/dL - sintomas abaixo de 7,0-7,5 mg/dL
Cálcio corrigido= Ca sérico total mg/dL + (0.8 x[(4 – albumin mg/dL)]
Hipocalcemia aguda
 Aumento excitabilidade neuromuscular – alterações motoras e sensoriais
o Parestesia das extremidades ou perioral
o Caimbras, mialgia, fraqueza muscular
o Espasmos musculares – cólica biliar e intestinal, disfagia, broncoespasmo, estridor
laríngeo, parto prematuro
o Tetania – espasmo carpopedal, laringoespasmo
Níveis de cálcio, velocidade queda, status ácido-base, hipomagnesemia, atividade simpática
Manifestações clínicas
Hipocalcemia aguda
 Manifestações neuropsiquiátricas
o Irritabilidade, ansiedade, psicose, alucinações, demência, depressão,
confusão mental, anormalidades extrapiramidais
o Aumento da pressão Intracraniana, papiledema, e convulsões
Manifestações clínicas
Hipocalcemia aguda
o Chvostek’s
Percussão do nervo facial 2cm anterior ao lobo do ouvido
Baixa sensibilidade e especificidade
25% dos indivíduos saudáveis pode ser positivo
29% dos indivíduos hipocalcêmicos pode ser negativo
o Trousseau’s
Pressurização esfigmomanômetro de aproximadamente 20-30 mmHg
acima da pressão sistólica, durante 3 minutos
Maior sensibilidade e especificidade
1 a 4% dos indivíduos saudáveis pode ser positivo
6% dos indivíduos hipocalcêmicos pode ser negativo
Espasmos do carpo, com adução do polegar seguido de
flexão da articulação metacarpo, extensão das
articulações interfalangeanas e flexão de pulso
Manifestações clínicas
Hipocalcemia aguda
 Manifestações cardiovasculares
o Bradicardias
o Arritmias ventriculares
o Prolongamento do intervalo QT
o Hipotensao não responsiva a fluidos e aminas
o Colapso cardiovascular
Manifestações clínicas
Hipocalcemia crônica
o Podem ser assintomáticos
o Sintomáticos: gestação, lactação, ciclo mestrual, estados de alcalose, uso de
bifosfonatos
o Sintomas de irritação neuromuscular discreta
o Alterações dentárias: hipoplasia do esmalte, atraso ou a ausência de erupção dos
dentes permanentes, encurtamento das raízes molares, perda de todos os dentes
o
Déficit cognitivo
Manifestações clínicas
Hipocalcemia crônica
o Sintomas extrapiramidais que se assemelham à doença de Parkinson ou à Coréia
o
Calcificação dos gânglios da base
o
Catarata sub-capsular
o
Aumento da densidade mineral óssea
Hipoparatireoidismo
Hipocalcemia, Hiperfosfatemia, PTH indetectável ou inapropriadamente baixo,
1.25(OH)2 D baixo, Fosfatase alcalina normal
 Maior parte dos casos esporádico, mas nos casos familiares pode ter transmissão
dominante, autossômica recessiva ou ligado ao X
Destruição da paratireóide
Cirurgia
o Causa mais comum
o Depende da experiência do cirurgião
o Sintomas ocorrem 1 a 2 dias após o procedimento
o 50% dos casos é transitório – edema ou hemorragia
o Após remoção de 1 ou mais paratireóides para o tratamento de hiperparatireoidismo
o Diagnóstico diferencial com síndrome do osso faminto (Hungry Bone) – FÓSFORO
Hipoparatireoidismo
Destruição da paratireóide
Auto-imune
o Isolada – 30% dos pacientes com anticorpos positivos para o receptor sensível de cálcio
o Poliglandular - 50% dos pacientes com anticorpos positivos para o receptor sensível de
cálcio (poliglandular tipo 1) ou hipopara + hipotireoidismo auto-imune
 Poliglandular auto-imune
Mutações no gene AIRE
Autossomica recessiva
Sintomas início 5 anos
Candidíase mucocutanea 100% (1ª manifestação) + Hipoparatireoidismo 79% (ocorre
antes 10 anos) + insuficiencia adrenal 72%
Outras: Hipogonadismo, hipotireoidismo, DM 1, hepatite crônica, má absorção
intestinal, anemia perniciosa
Hipoparatireoidismo
Destruição da paratireóide
Irradiação cervical
Infiltração por metástase ou por doenças sistêmicas (sarcoidose, amiloidose, doença de
Wilson, hemocromatose, talasssemia)
Redução da função da paratireóide
Hiperparatireoidismo materno
o Hipocalcemia ocorre na 3ª semana de vida e é auto-limitada
o Diminuição da secreção de PTH
Hipomagnesemia ou hipermagnesemia
Hipoparatireoidismo
Redução da função da paratireóide
Defeitos no gene do PTH
o Causa incomum de hipoparatireoidismo
Mutações no receptor sensível de cálcio (CaR)
o O CaR encontra-se expresso na paratireóide e no rim – regula a secreção de PTH e
a excreção tubular de cálcio
o Aumento cálcio extracelular  CaR ativa a proteína G  estimula atividade da
fosfolipase C  aumento inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)  libera o cálcio
armazenado intracelular  aumento do cálcio intracelular- ativa proteína quinase
C  ativa MAPK  diminuição da transcrição do PTH
Hipoparatireoidismo
Agnesia de paratireóide
Síndrome de DiGeorge
o Defeito na formação do 3ª e 4ª arco braquial
o Deleções do lócus 22q11.2
o Disginesia de timo e paratireóide
o Malformações cardíacas
o Alterações faciais
Hipoparatireoidismo
Agnesia de paratireoide
Síndrome HDR (Síndrome de Barakat)
o Haploinsuficiência ou perda da função do gene GATA3 (cromossomo 10p14-10) –
fatores de transcrição envolvidos no desenvolvimento embrionário.
o Hipoparatireoidismo + surdez neuro-sesorial + malformações renais (cistos renais,
hipoplasia renal, síndrome nefrótica, hematúria, proteinúria, refluxo vesicoureteral)
Hipoparatireoidismo
Agnesia de paratireoide
Síndrome de Sanjat-Sakati
o Mutação no cromossoma 1q43-44
o Hipoparatireoidismo + retardo mental + baixo peso ao nascimento + dismorfismo
(olhos profundos, prognatismo da testa, micrognatismo, mãos e pés pequenos)
Hipoparatireoidismo
Agnesia de paratireoide
Síndrome de Kenny-Caffey
o Diminuição do crescimento, anormalidades cranio faciais, espessamento do osso
cortical, estenose medular, oftalmoplegia, cardiomiopatia, atrofia do pigmento da
retina
Pseudohipoparatireoidismo
Hipocalcemia, hiperfosfatemia, PTH aumentado
Exclusão: Hipomagnesemia, insuficiência renal crônica
o Descrito 1942
o Fuller Albright
o Hipocalcemia sem resposta à administração
de PTH exógeno
Pescoço curto
Rosto arredondado
Ponte nasal baixa
Baixa estatura
4ª metacarpo curto
Obesidade
Estrabismo
Pseudohipoparatireoidismo
o O receptor do PTH é expresso no osso e no rim
o Este recetor (7 domínios transmembrana) liga-se a uma proteína G heterotrimérica
(α,β,γ)
o Ligação do PTH – ativa ptn G- dissociação da subunidade α – aumento AMPc –
ativaçao PKA
o OHA
o Mutaçoes inativadoras GNAS 1 que codifica a subunidade α
o Mapeado no cromossomo 20q13.2- 20q13.3.
o O gene GNAS 1 sofre imprinting (metilação) – leva a diferentes fenótipos
dependendo se a mutação é na mãe ou no pai
o
o
o
o
Na maior parte dos tecidos o exon 1A é metilado e o repressor não é expresso – a ptn Gsα é expressa em ambos os
alelos No PHP 1a ocorre uma mutacao inativadora no alelo materno, nao permitindo que ocorra a expressao da ptn
Gsα
No túbulo proximal a mutacao no alelo paterno nao afeta a expressao da ptn Gsα
A reduçao de 50% da atividade da ptn Gsα que leva ao fenótipo de Albright
No PHP1b nao ocorre a metilacao do exon 1A no alelo materno permitindo que o repressor se lige a ambos os alelos
e suprima a expresao da ptn Gsα
Pseudohipoparatireoidismo
Tipo 1A
o
Transmissão autossômica dominante
o
Redução da atividade da atividade da PTN G – diminuindo a síntese de AMPc
o
Resistência ao TSH, gonadotrofinas, GHRH, prolactina, glucagon
o
Hipocalcemia e hiperfosfatemia início aos 5 anos, mas elevações de PTH podem ocorrer mais
cedo
o
Respostas variadas dos tecidos em relação a deficiência de ptn G (cada tecido necessita de uma
concentração diferente de AMPc para ativar a PKA)
o
Ausência de imprinting em alguns tecidos poderia ser uma explicação para pacientes que não
desenvolvem resistência a outros hormônios relacionados a ptn G (ACTH e vasopressina)
o
Deficiência olfatória
o
Retardo mental 50-75% dos pacientes
Pseudohipoparatireoidismo
Tipo 1B
o
Aparência normal
o
Atividade normal da ptn G
o
Resistência isolada ao PTH
o
Alterações esqueléticas semelhantes ao hiperparatireoidismo
Tipo 1C
o
Osteodistrofia Albright
o
Atividade normal da ptn G
o
Resistência ao TSH, gonadotrofinas, GHRH, prolactina, glucagon
o
Diminuição da subunidade catalítica da adenilato ciclase ?
Pseudohipoparatireoidismo
Tipo II
o
Fenótipo normal
o
Atividade normal da ptn G
o
Defeito pós AMPc
Pseudopseudohipopara
o Osteodistrofia Albright
o Laboratório normal
Tratamento
Objetivos
Assintomático
Cálcio total corrigido acima de 7,0-7,5 mg-dL
o Corrigir alcalose, hipomagnesemia, hiperfosfatemia
o Manter CaxP menor 55
Hipocalcemia Aguda
Hipocalcemia crônica
OBRIGADA