Slide 1 - Nefro

GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA
LESÃO RENAL
Professora Ana Cristina Simões e Silva
UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG
Classificação etiológica das Doenças Renais
Mecanismos primários das Doenças Renais
Rim
DOENÇAS
INTRÍNSECAS
Rim
LESÕES DOS
GLOMÉRULOS,
VASOS,
TÚBULOS E
INTERSTÍCIO
Mecanismos primários das Doenças Renais
Rim
DOENÇAS
EXTRÍNSECAS
Rim
COMPROMETEM
O FLUXO DE SANGUE
OU A SAIDA DE
URINA DO RIM
Mecanismos primários das Doenças Renais
Doenças Glomerulares (Glomerulopatias)

Grupo de doenças heterogêneas
predominantemente o glomérulo.

Dividem-se em:



que
acometem
Glomerulopatias primárias
Glomerulopatias secundárias (podem ser manifestação de doenças
sistêmicas, vasculares, metabólicas ou genéticas, que afetam também
outros órgãos)
Os mecanismos de lesão glomerular são complexos:

A resposta imune está envolvida nas fases iniciais da grande maioria das
glomerulopatias
Classificação Etiológica
Classificação Histológica
Classificação Histológica
Filtração glomerular
Patogenia das Glomerulopatias
• Mecanismos imunológicos de lesão renal
• Mecanismos não-imunológicos de lesão renal
P
P
C
3
P
P
P
Patogenia das Glomerulopatias

A lesão renal depende de:
 Tipo e intensidade da resposta imunológica e localização dos antígenos

Mecanismos imunopatológicos
 Citotoxicidade mediada por anticorpos
 Lesão mediada por imunocomplexos
 Lesão imunológica mediada por células (Hipersensibilidade tardia)
 Lesão por ativação do complemento e por mediadores inflamatórios

Outros mecanismos:
 Lesão por toxinas
 Alterações metabólicas
 Lesões por estiramento mecânico
Citotoxicidade mediada por anticorpos
(Hipersensibilidade tipo II)


Ocorre quando os anticorpos interagem com antígenos na superfície celular
Mecanismos de citotoxicidade:
 Ac promovem a destruição celular por citotoxicidade direta (ADCC)
 Ac ligam-se à superfície celular promovem a destruição das células-alvo
via ativação do complemento (CDC)
Lesão mediada por imunocomplexos
(Hipersensibilidade tipo III)

Anticorpos circulantes reagem com
antígenos endógenos ou exógenos
circulantes e formam imunocomplexos
circulantes

A formação excessiva de imunocomplexos
in situ ou a deposição tecidual de
imunocomplexos circulantes induz a
ativação do complemento, promove a
resposta inflamatória e induz lesão
tecidual

A resposta inflamatória leva a formação
de microtrombos e aumento da
permeabilidade vascular
Distribuição dos Imunocomplexos
Grau de lesão por imunocomplexos

O grau de lesão depende da quantidade e da distribuição dos
imunocomplexos:
Lesão mediada por células
(Hipersensibilidade tardia ou tipo IV)

Células
apresentadoras
de
antígeno
processam o antígeno localmente e migram
para linfonodos regionais, onde ativam
linfócitos T

Linfócitos T sensibilizados migram para o
tecido renal, onde produzem citocinas. Estas
citocinas atraem macrófagos que produzem
lesão tecidual

O infiltrado de células mononucleares pode
se acumular no sítio de concentração do
antígeno e produzir lesão tecidual, através da
liberação de mediadores inflamatórios
ESTÍMULO ANTIGÊNICO
RESPOSTA HUMORAL
RESPOSTA CELULAR
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
ATIVAÇÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO
EFEITO QUIMIOTÁTICO
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO
DE LINFÓCITOS T
MACRÓFAGOS
 CÉLULAS MESANGIAIS
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS
 MATRIZ EXTRACELULAR
INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL
GLOMERULOSCLEROSE
PERDA DE NÉFRONS
Mediadores inflamatórios das glomerulopatias

Fatores solúveis secretados por células residentes (mesangial,
endotelial e epitelial - podócito) e células imunes (linfócitos T,
monócitos e macrófagos) que se infiltram no glomérulo

Principais mediadores Inflamatórios:

Citocinas




Quimiocinas


Linfócito Th1 (IL-2 e INF)
Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13)
Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF)
IL-8, MCP-1, RANTES
Fatores de crescimento

PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF
Objetivo:
Medir mediadores imunológicos no sangue e na urina
de 24 horas de pacientes com síndrome nefrótica,
comparando com controles saudáveis
Alterações inflamatórias nas glomerulopatias
Glomerulopatia proliferativa

Hiperplasia do epitélio e endotélio

Hipercelularidade mesangial

Edema celular

Infiltrado Inflamatório

Hipertrofia glomerular

Redução da superfície de filtração
Lesão podocitária
Glomeruloesclerose
Progressão da glomeruloesclerose
Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias

A redução significativa da superfície de filtração leva a redução
da filtração e excreção de líquidos, pequenos solutos,
eletrólitos (↓S » ↓Kf) → SÍNDROME NEFRÍTICA

O aumento difuso da permeabilidade da barreira de filtração
glomerular leva perda de proteínas (↑K » ↑Kf) → SÍNDROME
NEFRÓTICA

As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem associação
de Síndrome Nefrítica e Síndrome Nefrótica em diferentes
níveis, dependendo de vários fatores, tais como: etiologia, tipo
de resposta imune e tipo de célula acometida.
Redução da Superfície de Filtração


Leva à insuficiência renal de intensidade variável
Inflamação  hematúria e proteinúria (variável)
Glomérulo Normal
Glomérulo Inflamado
Redução da Superfície de Filtração
S = Kf
Glomérulo Normal
Inflamação glomerular
Conseqüências do processo inflamatório

O processo inflamatório causa pontos de ruptura no
capilar glomerular, com saída de hemácias e leucócitos
para o espaço urinário → hematúria e leucocitúria
Aumento da permeabilidade da barreira de filtração


Alteração na carga elétrica da barreira de filtração glomerular
Alteração no tamanho e/ou número dos poros
Aumento da Condutividade Hidráulica
K = Kf
Progressão da lesão renal
Doença renal crônica

Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica,
uma vez estabelecida, é progressiva e evolui para IRCT
Contribuintes para a progressão da lesão renal

Doença renal primária:


Extensão da lesão inicial
Fatores secundários:









Hipertensão sistêmica
Hipertensão glomerular
Ativação do SRA
Proteinúria
Ingestão de proteínas elevada
Anemia
Obesidade
Tabagismo
Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de néfrons ao
nascimento
Contribuintes para a progressão da lesão renal
• Hipertensão glomerular
• Hipertrofia glomerular
• Disfunção primária dos podócitos
• Quebra da barreira glomerular
• Alterações metabólicas
Estiramento mesangial
Moléculas de adesão
TGF Angio II
Proliferação/inflamação
mesangial
P
P
P
P
P
Produtos da Cox
Lesão do podócito
P
P
P
P
P
Sinéquias, inflamação
periglomerular
PRODUTOS DE
GLICOSILAÇÃO NÃO
ENZIMÁTICA
AGE
Receptor AGE
Mediadores
inflamatórios
ESTIRAMENTO MECÂNICO
LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR
LESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS
+
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE
CÉLULAS T
MACRÓFAGOS
 CÉLULAS MESANGIAIS
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS
 MATRIZ EXTRACELULAR
INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL
GLOMERULOSCLEROSE
PERDA DE NÉFRONS
Mecanismos de progressão da lesão renal
Mecanismos de progressão da lesão renal







Persistência da lesão glomerular
Hipertensão glomerular
Proteinúria acentuada
Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios
Produção e recrutamento de fibroblastos
Deposição de matriz extracelular
Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia tubular e
fibrose intersticial
Persistência da lesão glomerular
Hipertensão glomerular

Integração da hipótese da pré-programação (Barker) com a
hipótese da hiperfiltração (Brenner)
Hipertensão glomerular e SRA
Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial
Recrutamento de fibroblastos e fibrose intersticial
Fibrose intersticial
SUMÁRIO

A maioria das glomerulopatias produzem lesões através de mecanismos
imunopatológicos

A progressão da lesão renal ocorre a partir da resposta imunológica, que
produz inflamação e fibrose

Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez
estabelecida, é sempre progressiva e evolui para IRCT

Estratégias para prevenir a progressão da Doença Renal Crônica são
essenciais para impedir a perda contínua da função renal =
RENOPROTEÇÃO

A Doença Renal Crônica pode ser revertida?