Benzodiazepínicos (13%).

INTOXICAÇÕES POR
MEDICAMENTOS
EPIDEMIOLOGIA
- Responsável por:
. 27% das intoxicações no Brasil.
. 31% das intoxicações no CCI (Centro de Controle de Intoxicações).
. 47% das intoxicações em crianças.
- Distribuição:
. Benzodiazepínicos (13%).
.Anticonvulsivantes (7%).
.Antidepressivos tricíclicos (6%).
BENZODIAZEPÍNICOS

INDICAÇÃO TERAPÊUTICA:
◦ Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos,
relaxantes musculares, coadjuvante anestésico, etc

MECANISMO DE AÇÃO:
◦ Sítio de ação principal: sistema nervoso central
◦ Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido  aminobutírico (GABA), aumentando a freqüência de abertura dos
canais de cloro
◦ Uso continuado: tolerância e dependência
GABA
BZD
Cl-
+++++++
+++++---
Cl-
-----------
BENZODIAZEPÍNICOS: TOXICOCINÉTICA

ABSORÇÃO

DISTRIBUIÇÃO
◦ Bem absorvidos no tubo gastrintestinal
◦ Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h
◦ A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas
(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura

BIOTRANSFORMAÇÃO

EXCREÇÃO
◦ Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e
inativos.
◦ Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.
◦ Principalmente pela via urinária, como subprodutos
conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)
BENZODIAZEPÍNICOS: EFEITOS CLÍNICOS
INTOXICAÇÃO AGUDA
 Sonolência, letargia, sedação, ataxia, confusão mental,
dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnésia.
 Ritmo e freqüência cardíaca; diâmetro e reflexo pupilar
permanecem normais na ausência de hipóxia.
 Raramente há coma profundo e depressão grave de
funções vitais: hipotensão, hipotermia e depressão respiratória.
 Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem
apresentar reações caracterizadas por agitação,
ansiedade, nervosismo, hostilidade, agressão.
BENZODIAZEPÍNICOS: TRATAMENTO





Assistência respiratória e manutenção dos sinais vitais
Descontaminação em casos de ingestão:
◦ não induzir vômitos (efeitos iniciam em 30 minutos);
◦ paciente consciente administrar carvão ativado e catárticos;
◦ paciente inconsciente: lavagem gástrica com prévia intubação
nasotraqueal.
Tratamento de suporte:
◦ hipotensão: fluidos endovenosos, vasopressores se necessário;
◦ manter equilíbrio hidroeletrolítico;
◦ hiperexcitabilidade paradoxal: não usar barbitúricos – exacerba
o quadro ou prolonga a depressão;
◦ abstinência: doses decrescentes de diazepínico de curta
duração.
Antídoto: FLUMAZENIL - reverte sedação dos benzodiazepínicos
com melhora dos efeitos respiratórios (Inibição competitiva com o
complexo benzodiazepínico-GABA nos receptores do sistema
nervoso central)
* NÃO substitui a assistência respiratória.
Barbitúricos: Fenobarbital
 DOSE HIPNÓTICA:
– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)
– Crianças: 5 a 8 mg/kg
 DOSE LETAL ESTIMADA:
– Fenobarbital: 5 a 10 g
 DOSE TÓXICA:
– Adultos: 18 – 36 mg/kg
– Crianças: 10 mg/kg
BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA
ABSORÇÃO
Principalmente no intestino delgado
DISTRIBUIÇÃO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico
Ligação protéica variável: 5 a 88%
Níveis na circulação fetal ~ plasma materno
BIOTRANSFORMAÇÃO
Hepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativos
(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)
EXCREÇÃO
Principalmente renal
BARBITÚRICOS – TOXICODINÂMICA
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ação GABAmimética.
SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO
Depressão seletiva ganglionar, diminuem a excitação nicotínica produzida pelos
ésteres da colina, levando à hipotensão.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo ritmo da
respiração, mas afetam pouco os reflexos protetores.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Doses hipnóticas afetam pouco a função cardíaca e a pressão arterial.
Doses altas: diminuem a contração do miocárdio e deprimem a musculatura dos
vasos.
SISTEMA DIGESTIVO
Diminuem o tônus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu
esvaziamento.
BARBITÚRICOS
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INTOXICAÇÃO
LEVE
INTOXICAÇÃO
MODERADA
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
Sonolência – ataxia
confusão mental – linguagem incompreensível
alterações visuais subjetivas
Sono profundo ou torpor
pouca manifestação espontânea
Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas
freqüentemente se alteram: miose  midríase
reflexo à luz preservado ou pupilas fixas
BARBITÚRICOS:TRATAMENTO GERAL
COMA  Suporte para condições vitais e respiratórias
HIPOTENSÃO - CHOQUE Infusão de aminas vasoativas se
necessário
HIPOTERMIA - HIPERTERMIA  Medidas físicas
DESCONTAMINAÇÃO GI  Lavagem gástrica
carvão ativado
catárticos
BARBITÚRICOS:TRATAMENTO ESPECÍFICO
ALCALINIZAÇÃO DE URINA (bicarbonato de sódio)
Indicada para fármacos com baixa ligação protéica (até 50%),
baixo pKa e reabsorção tubular lenta
(fenobarbital: pKa = 7,3
LP = 50% Vd = 1 L/kg)
PARACETAMOL
CARACTERÍSTICAS E USOS
N – acetil – p – aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno
Acetilação
P - aminofenol
Ácido acético
anidrido acético
Paracetamol
– USOS:
 Analgésico, antipirético, antiinflamatório
– DOSE TERAPÊUTICA:
 Adultos: 0,5 – 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Máximo: 4 g/dia
 Crianças: 10 – 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h
PARACETAMOL:TOXICIDADE
 USO TERAPÊUTICO:
 Efeitos nocivos raros
 DOSES EXCESSIVAS
 Hepatotóxico e nefrotóxico
 DOSES TÓXICAS:
 Adultos: 6 – 7,5 g
 Dano hepático após consumo diário de 5g
 Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6
anos)
 Óbitos: 15 g
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
 ABSORÇÃO
 Gastrintestinal rápida e quase completa
 Biodisponibilidade oral: 88%

DISTRIBUIÇÃO
 LP insignificante em doses de até 60 ng/mL
 Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%
 MEIA VIDA
 T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica
2,9 h na intoxicação sem dano hepático
7,6 h na intoxicação com dano hepático
 Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h
 Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
PARACETAMOL - TOXICOCINÉTICA
BIOTRANSFORMAÇÃO
Fígado
Rins
Ácido. glicurônico (60%)
Sulfato (30%)
Cisteína (3%)
Bioativação CIT. P 450 (4%)
NAPQI
EXCREÇÃO
GSH
90 – 100%
conjugados
em 24 h
PARACETAMOL:TOXICODINÂMICA
 EFEITO TERAPÊUTICO:
 Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e
na periferia através da inibição da ciclo-oxigenase
 Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de
prostaglandinas
PARACETAMOL:TOXICODINÂMICA
 O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é
hepatotóxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI)
 NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH),
produzindo o ácido mercaptúrico-cisteína
 Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade
de conjugação com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente
com as macromoléculas hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH)
(ligação covalente)
 Oxidação de PSH e tióis não protéicos  peroxidação lipídica e
distúrbio da homeostase do íon cálcio intracelular (morte
celular)
PARACETAMOL: CLÍNICA

FASE 1 (30 min a 24 h)
 Sintomatologia inespecífica
 Anorexia, náusea, vômitos, palidez e diaforese
 Mal estar geral

FASE 2 (24 a 72 h)
 Sintomatologia mais evidente e alterações laboratoriais
 Dor no hipocôndrio direito
 Elevação de enzimas hepáticas e bilirrubinas
 Prolongamento do tempo de protrombina (TP)
 Trombocitopenia
 Função renal começa a alterar
 Manifestações cardíacas – morte súbita (?)
PARACETAMOL: CLÍNICA

FASE 3 (72 a 96 h)
 CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESÃO HEPÁTICA









Alteração da coagulação sanguínea
Icterícia, náusea e vômitos
Insuficiência renal
Alterações cardíacas
Encefalopatia hepática
Anúria
Coma
ÓBITO
FASE 4 (4 dias a 2 semanas)
 DANO REVERSÍVEL  RECUPERAÇÃO COMPLETA
PARACETAMOL - DIAGNÓSTICO
LABORATORIAL

Nível de PC na 4ª hora pós-ingestão
Nomograma de Rumack – Matthew

Outras análises necessárias:
avaliação hepática, renal e hematológica
NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW
PARACETAMOL
NÍVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)
 concentrações terapêuticas de 10 – 20 µg/mL em 4 h
 dano hepático mínimo ou ausente: 120 µg/mL em 4 h ou
30 µg/mL em 12 h
 concentrações tóxicas/letais: 300 µg/mL em 4 h ou
45 µg/mL em 15 h
Se a relação nível de paracetamol / tempo indicar
hepatotoxicidade: MANTER O PACIENTE INTERNADO
PARACETAMOL - TRATAMENTO

DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC
– esvaziamento gástrico
– lavagem gástrica
– carvão ativado

PROTEGER
NAPQI:
O
HEPATOCITO
DA
 administração de N-acetilcisteína

REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC
– hemodiálise
LESÃO
PELO
PARACETAMOL: ANTÍDOTO
N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL®
MECANISMO DE AÇÃO


Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH
hepática
Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH
 ADMINISTRAÇÃO



Níveis de paracetamol acima da linha de toxicidade
Maior benefício se iniciado até 8 h da exposição
Casos graves: administrar o antídoto mesmo depois de 24 h de
evolução
SALICILATOS
USOS
Propriedades analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias
– Inibe a agregação plaquetária


MECANISMOS DE AÇÃO
– Inativação irreversível da enzima cicloxigenase
– Inibição de prostaglandinas e tromboxanos
– Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor,
além de atuar junto a outras substâncias relacionadas a dor
– Inibe a formação de TxA2  efeito anti-agregante
SALICILATOS:TOXICOCINÉTICA



ABSORÇÃO
 Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto
 Fatores limitantes: pH, alimentos e problemas gástricos
PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)
MEIA-VIDA
 AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato)
SALICILATOS:TOXICOCINÉTICA

DISTRIBUIÇÃO
 Todos os tecidos e líquidos
 Associação com lipoproteínas: 50 a 90%
» Concentração até 100 g/mL – LP 90%
» Concentração acima 400 g/mL – LP 50%
» Hipoalbuminemia –  do fármaco livre e possível intoxicação

BIOTRANSFORMAÇÃO
 Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmáticas e de outros
tecidos por enzimas do retículo endoplasmático hepático e
mitocôndrias

Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação:
» Com glicina  ácido salicilúrico (75%)
» Com ácido glicurônico  salicilfenólico (10%) e acilglicurônico
(5%)
SALICILATOS - TOXICOCINÉTICA

EXCREÇÃO
 Dependente do pH e dose absorvida
» urina alcalina (pH 8,0  80% de salicilato livre
» urina ácida (pH 4,0  10% de salicilato livre
»  dose  maior excreção de fármaco livre
 Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina
SALICILATOS - TOXICODINÂMICA

ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO
(hiperpnéia e taquipnéia)  alcalose respiratória
 Como mecanismo compensatório,  excreção renal de bicarbonato
 Altas doses  acidose respiratória
 Hiperventilação


AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO
 Produção de corpos cetônicos, ácido beta-hidroxibutírico, ácido
acetoacético e acetona
 Produção de ácido láctico e pirúvico
 Estímulo da excreção renal de bicarbonato
 Acidose metabólica
ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
  tempo de protrombina e de sangramento
  a adesividade e o número de plaquetas
 Hipofibrinogenemia
SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA
Dose Ingerida (mg/Kg)
>
> 150
Severidade estimada
Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200
Intoxicação leve
200 - 300
Intoxicação moderada
300 - 500
Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em
adultos
Dose tóxica letal
SALICILATOS - EFEITOS CLÍNICOS

INTOXICAÇÃO AGUDA
Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscetíveis aos
salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização

INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo)
Apresentação clínica inespecífica:
 Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos
a septicemia, pneumonia ou gastrenterite
 Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade auditiva,
queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental,
letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio
Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda
SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma
de DONE





Gasometria arterial e pH urinário
Glicemia
Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
Hemograma completo com dosagem de plaquetas
Coagulograma completo
NOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute
ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.
SALICILATOS - TRATAMENTO

MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO
 Lavagem gástrica e/ou carvão ativado até 1 h da ingestão
 Ingestão maciça: carvão ativado em doses repetidas

TRATAMENTO DE SUPORTE
 Manter vias aéreas livres e assistência ventilatória
 Tratar coma, convulsões e hipertermia
 Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV,
mantendo o pH sangüíneo em 7,45
 Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar
 Lesões gástricas  bloqueadores H2

ANTÍDOTOS: não há antídoto específico
SALICILATOS - REMOÇÃO EXTRACORPÓREA

Alcalinização urinária: tratamento obrigatório!

Hemodiálise  é efetiva inclusive na correção de
distúrbios do equilíbrio acido - básico e de fluidos

Carvão ativado em doses repetidas  reduz a meia-vida
plasmática do AAS, mas de forma não tão rápida quanto
a hemodiálise