Toxicologia de medicamentos: Monitorização terapêu ca de Salicilatos

Toxicologia de medicamentos: Monitorização terapêu9ca de Salicilatos SALICILATOS  
USOS Propriedades analgésicas, an9térmicas, an9nflamatórias –  Inibe a agregação plaquetária  
MECANISMOS DE AÇÃO –  Ina9vação irreversível da enzima cicloxigenase –  Inibição de prostaglandinas (dor) e tromboxanos (plaquetas) –  Inibe a formação de TxA2 → em plaquetas, o efeito persiste durante sua vida ú9l SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA  
ABSORÇÃO   Difusão passiva no estômago e intes9no delgado alto   Overdoses: retardo da absorção em até 24 h devido à formação de concreções (pedras) gástricas   Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica   PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)  
MEIA-­‐VIDA   AAS: 15 -­‐ 20 min (depois é encontrado como salicilato)   doses an9térmicas: 2 a 4 h   doses an9inflamatórias: até 12 h   doses superiores: 12 a 15 h SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA  
DISTRIBUIÇÃO   Todos os tecidos e líquidos   Associação com lipoproteínas: 50 a 90% »  Concentração até 100 g/mL – LP 90% »  Concentração acima 400 g/mL – LP 50% »  Hipoalbuminemia – ↑ do fármaco livre e possível intoxicação  VD: 0,15 a 0,2 L/kg  
BIOTRANSFORMAÇÃO   Hidrolisados a ácido salicílico por esterases plasmá9cas e de outros tecidos por enzimas do rejculo endoplasmá9co hepá9co e mitocôndrias   Posteriormente, o ácido salicílico sofre conjugação: »  Com glicina → ácido salicilúrico (75%) »  Com ácido glicurônico → salicilfenólico (10%) e acilglicurônico (5%) SALICILATOS -­‐ TOXICOCINÉTICA  
EXCREÇÃO  Dependente do pH e dose absorvida »  urina alcalina (pH 8,0 → 80% de salicilato livre »  urina ácida (pH 4,0 → 10% de salicilato livre »   dose → maior excreção de fármaco livre  Dependente de associação com fármacos que se ligam à albumina → ! fração livre SALICILATOS -­‐ TOXICODINÂMICA  
ESTÍMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATÓRIO  Hiperven9lação (hiperpnéia e taquipnéia) → alcalose respiratória  Como mecanismo compensatório, ! excreção renal de bicarbonato  Altas doses → depressão medular → acidose respiratória  
AUMENTO DO METABOLISMO LIPÍDICO   Produção de corpos cetônicos, ácido beta-­‐hidroxibujrico, ácido acetoacé9co e acetona   Produção de ácido lác9co e pirúvico   Esjmulo da excreção renal de bicarbonato   Acidose metabólica SALICILATOS -­‐ TOXICODINÂMICA   ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA ↑ tempo de protrombina e de sangramento   ↓ a adesividade e o número de plaquetas   ↑ a fragilidade capilar   Hipofibrinogenemia  
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ALTERAÇÃO DA INTEGRIDADE CAPILAR   Edema cerebral e pulmonar SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA SALICILATOS -­‐ EFEITOS CLÍNICOS  
INTOXICAÇÃO AGUDA Crianças de menos de 3 anos são especialmente suscejveis aos salicilatos e a ingestão moderada requer hospitalização  
INTOXICAÇÃO CRÔNICA (salicilismo) Apresentação clínica inespecífica:   Confusão, desidratação e acidose metabólica podem ser atribuídos a sep9cemia, pneumonia ou gastrenterite   Em idosos: febre, desorientação, diminuição da acuidade audi9va, queda, agitação, alucinação, alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de memória, incapacidade de cuidar de si próprio Edema cerebral e pulmonar são mais comuns na intoxicação aguda SALICILATOS -­‐ DIAGNÓSTICO LABORATORIAL  
Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão: Nomograma de DONE  
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Gasometria arterial e pH urinário Glicemia Uréia, crea9nina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-­‐) Hemograma completo com dosagem de plaquetas Coagulograma completo NOMOGRAMA DE DONE Adaptado de Done A.K -­‐Salicylate intoxica-on: significance of measurement of salicylate in blood in cases of acute inges-on. Pediatrics, v. 26, p. 800. SALICILATOS -­‐ TRATAMENTO  
MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAÇÃO   Lavagem gástrica e/ou CA até 1 h da ingestão   Ingestão maciça: CA em doses repe9das  
TRATAMENTO DE SUPORTE   Manter vias aéreas livres e assistência ven9latória   Tratar coma, convulsões e hipertermia   Tratar acidose metabólica com carbonato de cálcio IV, mantendo o pH sangüíneo em 7,45   Repor fluidos/eletrólitos c/ cuidado: edema pulmonar   Lesões gástricas → bloqueadores H2   ANTÍDOTOS: não há anjdoto específico SALICILATOS -­‐ TRATAMENTO DE SUPORTE  
Monitorar pressão venosa central e função renal  
Pacientes hipocalêmicos: suplementação baseada no potássio e crea9nina séricos  
Acidose pode mascarar hipocalemia  
Salicemia: indica gravidade e conduta  
Tetania em geral é devida à hipocalemia  
Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal  
Convulsões: sério prognós9co  
Síndrome de Reye: dosar amônia sérica SALICILATOS -­‐ REMOÇÃO EXTRACORPÓREA  
Alcalinização urinária: tratamento obrigatório!  
Hemodiálise → é efe9va inclusive na correção de distúrbios do equilíbrio acido -­‐ básico e de fluidos  
Carvão a9vado em doses repe9das → reduz a meia-­‐vida plasmá9ca do AAS, mas de forma não tão rápida quanto a hemodiálise SALICILATOS – Monitorização terapêu9ca Artrite Reumatóide (variação da dose de AAS) Crianças: 60 a 200 mg/kg.dia Adultos: 2,4 a 8 g/kg.dia Diferenças interindividuais Devido a está diferença não existe relação entre DOSE ADMINISTRADA x CONCENTRAÇÃO SÉRICA e sim CONCENTRAÇÃO SÉRICA x EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Faixa terapêu9ca: 15-­‐30mg% Faixa tóxica: > 30mg% Estreita margem de segurança Portanto é necessária individualização da dose com base nos valores de salicilemia e resposta clínica SALICILATOS – Método de análise MÉTODO DE TRINDER Método colorimétrico, no qual a [ác. salicílico] é diretamente proporcional a intensidade da coloração violeta do complexo formado entre o salicilato e os íons férrico*, em meio ácido, quan9ficado pela absorbância em 540 nm. * Oriundos do reagente TRINDER cons9tuído de Fe(NO3)3  fonte de íons Ferro, ácido clorídrico e HgCl2  ppt proteínas e proporcionam meio ácido. SALICILATOS – Método de análise AMOSTRAGEM  Plasma, soro e urina são os mais usados PROCEDIMENTO ANALÍTICO  
Transferir para 3 tubos de centrífuga: 1ml de soro ou plasma (amostra), 1ml do controle (plasma ou soro adicionado de AAS numa concentração de 20mg%, 1ml de branco de soro ou plasma (branco)  
Adicionar 5ml de Trinder , agitar e centrifugar (2000rpm/5min)  
Transferir o sobrenadante para outros 3 tubos  
Ler a absorbância (540nm) do produto colorido contra o branco  
Determinar a concentração por meio de curva de calibração