EPIDEMIOLOGIA Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001

INTOXICAÇÃO POR MEDICAMENTOS
EPIDEMIOLOGIA
• 1.º lugar no ranking como agente de intoxicação nos centros de
controle de toxicologia e farmacovigilância de todo o país;
• No Estado de SP, segundo CEATOX/HC/USP de 07/96 a 06/97
foi de 42%;
• A faixa etária mais atingida é a de 1 a 4 anos, 25% do total de
casos;
• Dados da OMS, relatam que 29 % dos óbitos do Brasil são
devido a intoxicação medicamentosa;
• Mais de 30% das internações hospitalares em média no
mundo;
• Em todo mundo, 30% dos pacientes internados desenvolvem
RAMs;
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001
Distribuição por idade e ação terapêutica
≥ 60
50-59
40-49
30-39
20-29
15-19
10-14
5-9
1-4
<1
Sistema nervoso central
Sistema respiratório
Hormonais
Antimicrobianos
Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema cardiovascular
Nutrientes
Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001
Distribuição por circunstância e ação terapêutica
ignorada
outra
violência/homicídio
tentativa de aborto
tentativa de suicídio
abuso
abstinência
automedicação
erro de administração
prescrição médica
uso terapêutico
ocupacional
acidente individual
Sistema nervoso central
Sistema respiratório
Hormonais
Antimicrobianos
Analgésicos/antipiréticos/antiinflamatórios
Sistema cardiovascular
Nutrientes
Outros
Intoxicações por medicamentos – CCI/SP, 2001
Distribuição por grupo farmacológico ou nome genérico
800
benzodiazepínicos
desconhecido
fenobarbital
700
antidepressivos cíclicos
hormônio gonadotrófico
fenotiazínicos
600
carbamazepina
vitaminas
antibacterianos
500
paracetamol
anti-histamínico
diclofenaco
400
anti-hipertensivos
dipirona
salicilatos
300
haloperidol
anti-sépticos
antieméticos
200
antidepressivos ISRS
antiespasmódicos
nafazolina
100
estimulantes centrais
salbutamol
outros antiepiléticos
0
diuréticos
Intoxicações por psicofármacos – CCI/SP, 2001
Distribuição por grupo farmacológico ou princípio ativo
benzodiazepínicos
fenobarbital
antidepressivos cíclicos
fenotiazínicos
9,4%
10,2%
5,6%
4,7%
4,3%
3,7%
10,5%
9,0%
10,8%
31,6%
carbamazepina
haloperidol
2,5%
antidepressivos ISRS
1,5%
cafeína
1,4%
outros antiepiléticos
1,3%
antiparkinsonianos
1,0%
outros antidepressivos
0,9%
sedativos vegetais / n.e.
0,3%
outros antipsicóticos
0,2%
anestésicos locais
outros ansiolíticos / hipnóticos
anestésicos gerais
psicoestimulantes
PARACETAMOL
 USO TERAPÊUTICO:
 Efeitos nocivos raros
 DOSES EXCESSIVAS
 Hepatotóxico e nefrotóxico
 DOSES TÓXICAS:
 Adultos: 6 – 7,5 g
 Dano hepático após consumo diário de 5g
 Crianças: > 150 mg/kg de peso
 Óbitos: 15 g
PARACETAMOL - Toxicocinética

ABSORÇÃO
 Gastrintestinal rápida e quase completa
 Biodisponibilidade oral: 88%

DISTRIBUIÇÃO
 Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg
 LP insignificante em doses de até 60 ng/mL
 Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%

MEIA VIDA
 T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica
2,9 h na intoxicação sem dano hepático
7,6 h na intoxicação com dano hepático
 Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h
 Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
 Doses tóxicas (2 a 3 X da dose terapêutica), causam
hepatoxicidade grave, potencialmente fatal, além de
nefrotoxicidade. O metabólico tóxico é a N-acetil-p-benzoquinona
imina. O metabólico tóxico acumula-se e reage com componentes
nucleofílicos no hepatócito. Isto causa necrose no fígado e
também nos túbulos renais.
 A maior parte da droga é excretada com facilidade, conjugada
com o ácido glicurônico e sulfatos. Mas, cerca de 10% do
paracetamol é metabolizado via citocromo P450 gerando certa
quantidade de metehemoglobina. O problema é que um
acréscimo de apenas 1 a 2% dessa metehemoglobina já é capaz
de causar necrose hepática e morte.
 Antídoto: N-acetilcisteína (Fluimucil) 1ª. 12 horas VO=140mg/Kg.
Horas seguintes 70mg/Kg 4 em 4 horas.
N-acetil
benzoquinona
BENZODIAZEPÍNICOS
• INDICAÇÃO TERAPÊUTICA:
– Sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, relaxantes
musculares, coadjuvante anestésico, etc
• MECANISMO DE AÇÃO:
– Sítio de ação principal: sistema nervoso central
– Potencializam a inibição neural mediada pelo ácido  -aminobutírico
(GABA), aumentando a freqüência de abertura dos canais de cloro
– Uso continuado: tolerância e dependência
• TOXICIDADE:
–
–
–
–
Relativa segurança no uso oral
Índice terapêutico elevado
Crianças e idosos mais sensíveis
Óbitos: raros - associação com outros depressores do sistema
nervoso central
BENZODIAZEPÍNICOS
- Toxicocinética
• ABSORÇÃO
– Bem absorvidos no tubo gastrintestinal
– Concentração máxima plasma: de 30 min a 2 h
• DISTRIBUIÇÃO
– A maioria se liga fortemente a proteínas plasmáticas
(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura
– Volume de distribuição aproximadamente 1,5 L/kg
• BIOTRANSFORMAÇÃO
– Hepática, P450 (oxidação) - subprodutos ativos e
inativos.
– Conjugação glicurônica - subprodutos inativos.
• EXCREÇÃO
– Principalmente pela via urinária, como subprodutos
conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)
BARBITÚRICOS
Fármaco
T ½ (h)
Duração
do efeito (h)
Dose hipnótica
adultos (mg)
Nível tóxico
mínimo (mg/L)
Ação ultra-curta
metohexital
tiopental
1-2
6 - 46
< 0,5
< 0,5
50 - 120
50 - 75
>5
>5
100 - 200
100 - 200
> 10
> 10
Ação curta
pentobarbital
secobarbital
15 - 48
15 - 40
>3-4
>3-4
Ação intermediária
amobarbital
aprobarbital
butabarbital
8 - 42
14 - 34
34 - 42
>4-6
>4-6
>4-6
65 - 200
40 - 160
50 - 100
> 10
> 10
> 10
50 - 100
100 - 320
> 30
> 30
Ação longa
mefobarbital
fenobarbital
11 - 67
80 - 120
> 6 - 12
> 6 - 12
FENOBARBITAL
 DOSE HIPNÓTICA:
– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)
– Crianças: 5 a 8 mg/kg
 DOSE LETAL ESTIMADA:
– Fenobarbital: 5 a 10 g
 DOSE TÓXICA:
– Adultos: 18 – 36 mg/kg
– Crianças: 10 mg/kg
BARBITÚRICOS: DISPOSIÇÃO CINÉTICA
ABSORÇÃO
Principalmente no intestino delgado
DISTRIBUIÇÃO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídico
Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 40-60%)
Níveis na circulação fetal ~ plasma materno
BIOTRANSFORMAÇÃO
Hepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativos
(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)
EXCREÇÃO
Principalmente renal
BARBITÚRICOS
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
INTOXICAÇÃO LEVE
Sonolência – ataxia
confusão mental – linguagem incompreensível
alterações visuais subjetivas
INTOXICAÇÃO MODERADA
INTOXICAÇÃO GRAVE
COMA
Sono profundo
pouca manifestação espontânea
Pupilas: normais, mióticas ou midriáticas
freqüentemente se alteram: miose  midríase
reflexo à luz preservado ou pupilas fixas
BARBITÚRICOS – LABORATÓRIO
 Nível sérico de fenobarbital  guia aproximado da gravidade
• 10 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante
• > 30 g / mL: nível tóxico – ataxia e sonolência (NT)
• 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)
• > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes
AAS
 Inibidor da síntese de prostaglandina utilizado como analgésico e
antiinflamatório
Nomes comerciais: AAS, ASPIRINA, ALIDOR,
BUFFERIN;
SALICILATOS: TOXICOCINÉTICA



ABSORÇÃO
 Difusão passiva no estômago e intestino delgado alto
 Fatores limitantes: pH, alimentos e repleção gástrica
PICO PLASMÁTICO: 0,5 a 2 h (dose única)
MEIA-VIDA
 AAS: 15 - 20 min (depois é encontrado como salicilato)
 doses antitérmicas: 2 a 4 h
 doses antiinflamatórias: até 12 h
 doses superiores: 12 a 15 h
SALICILATOS – DOSE / CLÍNICA
Dose Ingerida (mg/Kg)
Severidade estimada
> 150
Não são esperadas reações tóxicas
150 - 200
Intoxicação leve
200 - 300
Intoxicação moderada
300 - 500
Intoxicação grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em
adultos
Dose tóxica letal
SALICILATOS - INTOXICAÇÃO AGUDA
Náusea, vômitos, epigastralgia, zumbido e rubor
LEVE
45-65 mg/dL DESIDRATAÇÃO
Hipertermia, hiperventilação, sudorese, cefaléia, ansiedade,
surdez, vertigem, irritabilidade e tremores
MODERADA ACIDOSE METABÓLICA PRECOCE : crianças < de 4 anos
65-90 mg/dL ALCALOSE RESPIRATÓRIA : adultos e crianças maiores
ACIDOSE METABÓLICA : adultos
Alterações bioquímicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia
Alterações bioquímicas graves: hipo ou hiperglicemia,  TP,
SEVERA
90-120 mg/dL uréia e creatinina séricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia
Sistema nervoso central: confusão, sonolência, delírio,
convulsões e coma
Insuficiência renal, hepática, edema pulmonar, choque e óbito
SALICILATOS - INTOXICAÇÃO CRÔNICA
SALICILISMO

Apresentação clínica inespecífica:
 Confusão, desidratação e acidose metabólica podem
ser atribuídos a septicemia, pneumonia ou
gastrenterite
 Em idosos: febre, desorientação, diminuição da
acuidade auditiva, queda, agitação, alucinação,
alteração aguda do estado mental, letargia, déficit de
memória, incapacidade de cuidar de si próprio
Edema cerebral e
intoxicação aguda
pulmonar
são
mais
comuns
na
SALICILATOS - DIAGNÓSTICO LABORATORIAL






Dosagem sérica de salicilatos após 6 h da ingestão:
Nomograma de DONE
Gasometria arterial e pH urinário
Glicemia
Uréia, creatinina e eletrólitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
Hemograma completo com dosagem de plaquetas
Coagulograma completo
NOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of
acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.