frutose 2,6-bisfosfato
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Via glicolítica G0’ = - 31,4 kJ/mol G0’ = - 16,7 kJ/mol G0’ = - 14,2 kJ/mol Hexoquinase: Glicose + ATP HK Glicose 6-fosfato +ADP + H+ inibidor Isoformas I, II e III: cinética michaeliana com Km < 0,1 mM, ou seja, funcionam sempre em Vmáx. [glicose] plasm = 5 a 8 mM Glicoquinase e Hexoquinase Isozimas= enzimas que catálisam a mesma reação más são codificadas por diferentes genes Hexoquinase (músculo): I, II, e III Glicoquinase ou Hexoquinase IV – presente no fígado: menor afinidade pela glicose. Ligada a uma proteína reguladora forma um complexo inativo. Hexoquinase IV é regulada pelo nível de glicose no sangue: regulação por seqüestro no núcleo celular hepatócito Após refeição Durante jejum Vindo da gliconeogênese Fígado não compete com demais órgãos pela glicose escassa. HEXOQUINASE IV • Glicoquinase (Hexoquinase IV) não é inibida por glicose 6-fosfato e tem maior Km pela glicose. • É importante no fígado para garantir que glicose não seja desperdiçada quando estiver abundante, sendo encaminhada para síntese de glicogênio e ácidos graxos. • Além disso, quando a glicose está escassa, garante que tecidos como cérebro e músculo tenham prioridade no uso PFK-1 • Fru 6-F Fru 1,6-bF a partir desse ponto o açúcar está comprometido com a via glicolítica • Reação altamente exergônica e irreversível G0’ = - 14,2 kJ/mol • Além do sítio ativo essa enzima possui diversos sítios onde inibidores e ativadores alostéricos se ligam. Fosfofrutoquinase 1 (PFK 1): Frutose 6-fosfato + ATP Frutose 1,6-bifosfato + ADP + H+ Efetuadores alostéricos: • Negativos: ATP (retroinibição) e Citrato (CK) • Positivos: AMP (musc. Esq.) e frutose 2,6-bifosfato 5’-AMP é um indicador do estado energético da célula (papel da adenilato kinase no músculo esquelético) FRUTOSE 2,6BISFOSFATO • Em 1980, foi observado que frutose 2,6-bisfosfato ativava a fosfofrutoquinase aumentando sua afinidade pelo substrato frutose 6-fosfato. • Além disso, diminuia o efeito inibitório do ATP • Frutose 2,6-bisfosfato é um ativador alostérico que desloca o equilíbrio conformocional da enzima para sua forma ativa. • É produzido pela FOSFOFRUTOQUINASE 2 (PFK 2). PFK2/FBPASE2 Enzima bifuncional: 6-fosfofruto-2quinase/frutose 2,6-bifosfatase Regulação alostérica PFK2 Ativa PFK1 + glicólise Regulação por controle covalente: substrato para PKA Piruvato Quinase: PEP + ADP Piruvate + ATP Regulação alostérica = ativação anterógrada Regulação por controle covalente PIRUVATO QUINASE • Último passo da via glicolítica. Fluxo de saída. • Produz ATP e Piruvato. • Também é um tetrâmero presentando diferentes isoformas em diferentes tecidos. • Isoforma L (fígado) e isoforma M (músculo). • Muitas propriedades em comum: • - Frutose 1,6-bisfosfato: ativa • - ATP: inibe alostericamente • - Alanina: produzida a partir de piruvato, inibe a PIK. • No entanto, as isoformas L (fígado) e M (músculo) diferem na regulação por modificação covalente: fosforilação. • A isoforma L é inativada ao ser fosforilada quando o nível de glicose no sangue cai (estímulo disparado pelo glucagon) Regulação da via glicolítica Via antagônica a glicólise: Gliconeogênese Síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos: aminoácidos, lactato e glicerol. Gliconeogênese Alguns tecidos dependem quase completamente de glicose para energia metabólica depleção de glicose gliconeogênese Conversão de piruvato a fosfoenolpiruvato Frutose 1,6-bisfosfato + H2O frutose 6-fosfato + Pi Frutose 1,6-bisfosfatase Glicose 6-fosfato + H2O glicose + Pi Glicose 6-fosfatase * Músculo e cérebro não contêm esta enzima Fosfofrutoquinase 1 e Frutose 1,6-bifosfatase Frutose-2,6- bifosfato Regulação da via glicolítica Hexoquinase X Glicoquinase Fosfofrutoquinase Piruvatoquinase 21 Aspectos clínicos - glicólise 1) Isquemia (Infarto do miocárdio): Isquemia: falta de suprimento sangüíneo para um tecido orgânico necrose do tecido por isquemia 2) Células tumorais: Otto Warburg – 1920 Células tumorais Ascites convertem glicose equivalente a 30% do peso seco em lactato/h. (Músculo esquelético humano = 6% do peso seco em lactato/h) Em muitos tumores, a taxa de entrada de glicose e a glicólise aumentam por um fator 10. 22 23 Transformação de uma célula normal para tumoral: -Mudança para um metabolismo glicolitico; -Tolerância a baixo pH; Mais o tumor é agressivo maior é a sua taxa de fluxo glicolítico (superxpressão de enzimas glicolíticas e dos transportadores24 GLUT1-3 vIa um hypoxia-inducible transcription factor (HIF-1)
