Alterações farmacocinéticas durante a gravidez e

USO DE MEDICAMENTOS
NA GRAVIDEZ
Absorção : tende a aumentar

Via per oral

aumento da progesterona:



Motilidade intestinal diminuída
fluxo sanguíneo gástrico e intestinal aumentados
Administração via pulmonar


Aumento débito cardíaco
Aumento função pulmonar (50%)
 Hiperventilação
 Fluxo sanguíneo pulmonar aumentado
Distribuição: tende a aumentar




Ganho de peso : aumento da gordura e água corporais 
impacto sobre Vd
Expansão do volume plasmático (~50%), porém com
hipoalbuminemia diluicional
Fluxo sanguíneo uterino aumentado
Volume líquido corporal aumentado (8l)
60% placenta/feto/liq aminiótico; 40% tec. Maternos
Impacto maior para fármacos hidrofílicos e de baixo Vd
Ligação à proteínas plasmáticas : diminuição

Hipoalbuminemia dilucional


Volume plasmático > produção albumina
Ocupação dos sítios de ligação

Esteróides e hormônios placentários
Diminuição da capacidade de ligação
da albumina com aumento da fração livre de
medicamentos
( mais um fator que proporciona aumento do Vd)
Metabolismo hepático de medicamentos :
aumento ou diminuição

Atividade enzimática

CYP1A2 

CYP3A

Atividade de enzimas extrahepáticas 
(colinesterase)
Clearance : tende a aumentar

Hepático : aumento no metabolismo

Renal (60-80% - aumento do fluxo plasmático)
CONSEQUÊNCIA :
diminuição da Concentração
plasmática do fármaco
Tendência : aumento da dose
NO FETO:

Retenção de fármacos no tecido fetal



Bases fracas (principalmente não ionizadas) e lipofílicas
atravessam barreira placentária mais facilmente
Após contato com pH fetal, bases fracas se ionizam
Determinantes da transferência placentária:



pH plasmático materno e fetal (fetal levemente mais
ácido que o materno)
Caráter lipofílico
Grau de ionização das moléculas (polaridade)
Ligação a proteínas (fetal)

Possibilidade de ligação de medicamentos a
proteínas plasmáticas (feto < mãe)

Albumina feto < mãe
Efeitos de medicamentos mais pronunciados e prolongados
no feto – RAM por acúmulo de medicamentos nos diversos
tecidos fetais

Circulação fetal (~50% ) alcança diretamente o coração e
cérebro (veia umbilical);

Sistema hepático fetal após 7-8 semanas: imaturo, baixa
atividade;

Eliminação fetal de medicamentos primariamente por
simples difusão para o compartimento materno;
1- absorção materna
alterada
TGI
(1)
2- aumento do vol.
Plasmático materno
Vol. Plasmático
(2)
Mãe
3- aumento fração não
ligada do med
Med ligado
4- clearance hepático
alterado
(3)
Med não-ligado
(4)
(5)
FÍGADO
RINS
5-fluxo sanguíneo e taxa de
filtr. Glomerular maternos
aumentados
6- transferência placentária
Placenta
7- metabolismo placentário
possível
(6,7,8,9)
8- fluxo sang. Placentário
(10)
9 – pH sanguíneo maternofetal
(10)
10- circulação fetal
preferencial para coração e
cérebro
Feto
CORAÇÃO
Med ligado
(13)
Med não-ligado
CÉREBRO
FÍGADO
(12)
Metabólitos
Barreira
hematoencefálica
(11)
11- barreira
hematoencefálica fetal não
desenvolvida
12- atividade enzimática
hepática imatura
13- fração fármaco não
ligado aumentada
RELEVÂNCIA CLÍNICA
 Fenitoína

Liga-se ~ 90% às proteínas plasmáticas

Gravidez:





Vol plasmático aumentado =  Cp

Ligação à prot plasm diminuída e clearance aumentado =  Cp
 Ligação a prot plasm = [livre] = disponibilidade para
biotransformação
Médicos
aumento dose (650mg/dia - 1300 mg/dia)
Dose maior =  quantidade de medicamento disponível
para transpor a barreira placentária
Possibilidade : síndrome hidantoínica fetal
EFEITO
TERATOGÊNICO
DO VALPROATO
DE SÓDIO
(anticonvulsivante)
Fármacos na gravidez - Categorias
Categoria A - Estudos em humanos não demonstram risco,
possibilidade de dano ao feto remota.
Cefalosporinas /
nistatina / penicilinas
Categoria B - Estudos em animais não demonstram risco ou
aparecem efeitos adversos não confirmados em humanos.
Anfotericina B / etambutol / carbamazepina/ primidona
Fármacos na gravidez - Categorias
Categoria C - Estudos em animais revelam efeitos
embriotóxicos ou teratogênicos e não há estudos controlados
em humanos.Risco potencial ao feto
gentamicina / amicacina / fenitoína/ ácido valpróico
Categoria X- Estudos em animais revelam efeitos
teratogênicos ou estudos em humanos riscos, ou ambos.
Fármaco contraindicado na gravidez.
Tetraciclinas / Amantadina (antiviral)
PERÍODO DA EXPOSIÇÃO X EFEITOS
Embrionário - Pré-implantação até a terceira semana
“ tudo ou nada”
terceira até a oitava semana
teratogênese
Fetal - oitava semana até o nascimento
alterações de função
menores alterações morfológicas