Síndrome de Cushing

Rafael Augusto S. Moratto
Harvey William Cushing
Descreveu a doença em
1912.

95% do cortisol ligado a proteínas
plasmáticas CBG (transcortina) e albumina.

Cortisol livre é o de importância fisiológica
Metabolismo intermediário:




Estímulo da gliconeogênese e
glicogenogênese
Inibição da captação periférica de glicose
Catabolismo e ↓ síntese de proteínas
Estimula a lipólise
Pele e subcutâneo:


Catabolismo atinge colágeno do tecido cutâneo e
subcutâneo
↓ espessura da pele, cicatrização prejudicada e fragilidade
capilar
Músculos, ossos e metabolismo do cálcio:


Catabolismo muscular, ósseo (especialmente osso trabecular,
como as vértebras)
↓ reabsorção tubular e inibe absorção intestinal de cálcio
Sistema imunológico e inflamatório:


↓ liberação de citocinas pelos linfócitos e macrófagos
Bloqueio da produção de prostaglandinas e leucotrienos
Leucócitos:

Neutrofilia: demarginação e liberação de células maduras
pela medula óssea
Função Cardiovascular:


↑ expressão dos receptores de catecolaminas → efeito
positivo sobre DC e resistência vascular periférica
Proteção contra choque
Função cerebral e ocular:


Estímulo do apetite e humor
Glaucoma e catarata quando em excesso
Gerais:






obesidade centrípeta
hipertensão
fácies de lua cheia
gibosidade
edema de mmii
↓ crescimento em crianças
(antagonismo ao IGF-1)
Metabólicas:



Intolerância à glicose
Diabetes (20%)
Alcalose hipocalêmica
(efeito mineralocorticóide)
Cutâneas:
 Hirsutismo, acne
Músculo-esqueléticas:
 Pletora facial
 Osteopenia vertebral
 Hiperpigmentação
 Fraqueza muscular proximal
Neuropsiquiátricas:
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


labilidade emocional
psicose
depressão
euforia
Hipogonadismo:
Hipercortisolismo inibe
GnRH hipotalâmico



Alterações menstruais
(amenorréia)
Impotência
↓ da libido
Estrias violáceas
ACTH-dependentes (84%):



Doença de Cushing
Síndrome de ACTH ectópico
ACTH de origem desconhecida
Independentes do ACTH (16%):
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

Adenoma adrenal
Carcinoma adrenal
Hiperplasia nodular adrenal
Doença de Cushing (80%):





Microadenoma hipofisário secretor de ACTH (maioria)
Macroadenoma em 10 a 25% dos casos
Carcinomas são extremamente raros
Geralmente causa hiperplasia adrenal bilateral
Hiperplasia macronodular (uni ou bilateral) pode ser
confundida com tumor adrenal
Síndrome do ACTH ectópico (SAE):


Mais comuns: tumores carcinóides brônquicos e câncer
pulmonar de pequenas células
Outras causas: carcinóides tímicos, feocromocitomas,
melanoma, carcinoma medular da tireóide...
Síndrome do CRH ectópico:


Bastante rara
Secreção conjunta de ACTH e CRH é mais comum
65% dos casos de SC endógena em crianças
Carcinomas (40%):



Geralmente grandes (>6 cm) no diagnóstico
Até 10% são bilaterais
Com marcante elevação de andrógenos (virilização)
Adenomas:


60% dos tu adrenais secretores de cortisol
Hipercortisolismo mais gradual e de menor intensidade, sem
virilização
Hiperplasia adrenocortical macronodular:



Estimulação crônica pelo ACTH levando à formação de
nódulos autônomos, com posterior regressão do adenoma
hipofisário
Um ou mais nódulos podendo atingir vários centímetros
Pacientes mais idosos e mais tempo sintomático
Doença adrenal nodular pigmentada primária:


Rara, herança autossômica dominante, surge antes dos 30
anos
Múltiplos e pequenos nódulos bilaterais pigmentados
Pseudo-Cushing:


Fenótipo clínico similar a SC, com hipercortisolismo leve,
decorrente de hipersecreção de CRH
Causas mais frequentes: síndrome do pânico, ansiedade
crônica, psicoses, depressão e alcoolismo.
Síndrome de Cushing exógena ou iatrogênica:


Causa mais comum de SC.
Surgem tipicamente com dose diárias maiores de 0,75mg de
dexametasona ou 30mg de hidrocortisona e 7,5mg de
predinisona.
Síndrome de Cushing cíclica:

ACTH dependente, hipercotisolismo cíclico, motivos
desconhecidos, sintomas e sinais flutuantes.
Síndrome de Cushing por expressão ectópica de receptores
hormonais no córtex adrenal:

Rara forma ACTH independente, caracteristicamente hiperplasia
nodular bilateral
Síndrome de Cushing Subclínica:

Adenoma adrenal silencioso, pode ocorrer atrofia da adrenal
contralateral, com insuficiência adrenal pós cirurgia, ↑ prevalência
de obesidade, hipertensão e DM II

Descartar uso de glicocorticóides

Confirmar hipercortisolismo e definir
etiologia
Teste da supressão noturna (overnight) pela
dexametasona (DMS)

1 mg de DMS às 23 hs VO e dosagem do cortisol sérico às 8
hs (referência < 1,8 ug/dL)

Falso-positivos: doenças agudas, obesidade, pseudocushing, drogas que ↑ depuração da DMS, ↑ níveis de
estrogênio (↑ CBG)
Dosagem do cortisol livre urinário na urina de 24hs:

Fornece um índice do cortisol livre (só o livre é
filtrado)

Valor de referência → 11 a 43 ug/24hs
Dosagem do cortisol salivar no final da noite:

Altamente relacionado ao cortisol livre

Valores normais de referência variam com o ensaio
e devem ser validados para cada laboratório – em
torno de 2 ng/mL
ACTH plasmático:




Níveis > 20 pg/ml → ACTH dependente
Níveis < 10 pg/ml → ACTH independente
Níveis entre 10 e 20 pg/ml → geralmente ACTH dependente
S. ACTH ectópico → níveis muito altos
ACTH-dependente → RM da sela turca
ACTH-independente → TC de abdome


Adenomas geralmente < 3cm
Carcinomas medem, em sua maioria, mais de 6 cm no
diagnóstico
SAE:
TC e/ou RM do pescoço, tórax e abdome
Síndrome de Cushing exógena:
Prevenção:
Usar medicamento pelo menor tempo necessário
 Tratar em dias alternados quando possível
 Em tratamentos diários, dar preferência a compostos de
ação curta
 Em doenças respiratórias usar aerossóis
 O tratamento ideal é a suspensão, sempre gradual

Doença de Cushing:






cirurgia transesfenoidal
Radioterapia
Adrenalectomia bilateral
Drogas inibidoras da esteroidogênese → Cetoconazol,
mitotano, aminoglutetimida, metirapona, etomidato,
trilostano
Inibidores da secreção de ACTH → bromocriptina (agonista
dopaminérgico), ciproeptadina (agonista serotoninérgico) e
ácido valpróico (agonista gabaérgico).
Bloqueadores da ação periférica dos glicocorticóides:
mifepristone
SAE:
 Tratamento da neoplasia
 Tratamento do hipercortisolismo: drogas ou adrenalectomia
bilateral
Adenomas supra-renais:

Adrenalectomia unilateral com reposição hormonal inicial
até recuperação da outra glândula
Carcinomas supra-renais:



Adrenalectomia, sendo rara a cura
Radioterapia
Drogas: Mitotano destrói tecido da glândula