Síndrome de Cushing
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Síndrome de Cushing Leonardo Vieira Neto Hospital Federal da Lagoa Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro Conceito Sinais e sintomas decorrentes da secreção aumentada, persistente e inapropriada de cortisol. Perda dos mecanismos de feedback do eixo HHA Perda da secreção circadiana de cortisol Elevada morbi-mortalidade Conceito Hipotálamo CRH + ADH Hipófise ACTH + Adrenal - Cortisol Etiologia } Exógena (iatrogênica) – mais comum } Endógena ACTH- dependente (70%) ACTH- independente (30%) • Pseudo-Cushing Etiologia ACTH - dependente Adenoma hipofisário secretor de ACTH (Doença de Cushing): 85 - 90% } Secreção ectópica de ACTH: 10 - 15% } Secreção ectópica de CRH - raro } Etiologia Etiologia Secreção Ectópica de ACTH Carcinoides: brônquio; timo e pâncreas } Feocromocitoma } Carcinoma medular de tireoide } Carcinoma pulmonar de pequenas células } Etiologia ACTH – independente } Adenoma adrenal } Carcinoma adrenal Hiperplasia macronodular adrenal } Hiperplasia adrenal nodular primária pigmentada } Etiologia JCEM, May 2008, 93 (5):1526-1540. Quadro clínico JCEM, May 2008, 93 (5):1526-1540. Quadro clínico Fascies Cushingóide • Face em “lua cheia” • Hirsutismo • Aumento da gordura supraclavicular Quadro clínico Giba Quadro clínico Estrias violáceas Obesidade Central Quadro clínico Estrias violáceas Quadro clínico Quadro clínico Quadro clínico Quadro clínico Quadro clínico Quadro clínico Hipertensão arterial } Osteopenia – osteoporose – fraturas patológicas } Fraqueza muscular proximal } Sangramento fácil } Alterações psiquiátricas } Infecções fúngicas } Hiperpigmentação } Hiperandrogenismo } Exames complementares } } } } Glicemia: Intolerância à glicose / DM Hipocalemia, hipernatremia Anemia de doença crônica Leucocitose com eosinopenia Diagnóstico JCEM, May 2008, 93 (5):1526-1540. Diagnóstico } Diagnóstico da síndrome de Cushing ⇒ confirmação do hipercortisolismo } Diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing ⇒ etiologia do hipercortisolismo Diagnóstico Diagnóstico da Síndrome de Cushing Confirmação do Hipercortisolismo } Teste de supressão noturna com 1mg de dexametasona } Teste de supressão com baixa dose de dexametasona (2mg) Liddle 1 } Cortisol Livre Urinário (CLU) na urina de 24hs } Ritmo nictemérico (cortisol salivar à meia-noite) Diagnóstico Teste de supressão noturna com dexametasona } } } } Dexametasona 1mg VO às 23hs (crianças: 15 mcg/kg) Dosagem do cortisol plasmático na manhã seguinte às 8hs Cortisol plasmático < 1,8 mcg/dL - excluída SC Cortisol Salivar < 1ng/mL (pós-supressão) Sensibilidade ~100% Especificidade = 87% Falsos positivo: Obesidade; alcoolismo; doenças psiquiátricas; stress; CBG↑ (E2 e mitotano); resistência aos glicocorticóides; não ingestão ou absorção ↓ da DMS; uso de drogas que ↑ a depuração da DMS por induzir a CYP 3A4 (rifampicina; pioglitazona; fenitoína, carbamazepina; fenobarbital). Falsos negativo: hepatopatia crônica e drogas que reduzem o metabolismo da DMS por inibição da CYP3A4 (Itraconazol, Ritonavir, Fluoxetina, diltiazem) Diagnóstico Teste de Liddle 1 } } } Adultos: 0,5mg de DMS 6/6h por 48h (8 doses) Crianças: 20mcg/kg/dia DMS 6/6h por 48h (8 doses) Cortisol plasmático < 1,8 mcg/dL Sensibilidade ~100% Especificidade = 97% Melhor teste para a distinção entre obesidade e síndrome de Cushing Diagnóstico Cortisol Livre Urinário (CLU) } } } Urina de 24hs – 3 a 4 coletas Até 100 mcg/24h (adultos) – HPLC Crianças < 75 mcg/m2/24h Sensibilidade 100% e especificidade 98% • 10-15%: pelo menos um (1/4) CLU normal • Função renal e volume urinário / solicitar sempre creatinina • Causas de falso positivo - Depressão(40%); sd ovário policístico (50%); alcoolismo; obesidade (5%) - Entretanto, valores > 3-4x o LSN praticamente ocorrem apenas na síndrome de Cushing à Pseudo-hipercortisolúria: Carbamazepina, fenofibrato (HPLC), digoxina. Diagnóstico Cortisol salivar } } } Saliva – 2 amostras, pelo menos Falta de padronização Valor de referência do laboratório Sensibilidade 100% e especificidade 95% • Coletar entre 23-24 hs • Não escovar os dentes antes • Não fumar no dia da coleta Diagnóstico Teste do CRH com baixa dose de dexametasona • “Gold standard” no diagnóstico diferencial entre síndrome de Cushing e pseudo-Cushing • Consiste na administração de 0,5mg de DMS 6/6h por 48h acrescido da administração de 100mcg de CRH. O cortisol é dosado 15 min após a administração do CRH • Cortisol plasmático > 1,4 mcg/dL à Síndrome de Cushing Sensibilidade de 98 - 100% e Especificidade de 96 – 100% Diagnóstico Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing Etiologia do Hipercortisolismo } } } } } ACTH plasmático Teste de supressão com alta dose de dexametasona (8mg) - Liddle 2 (clássico e modificado) Teste do CRH / DDAVP Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores Exames de imagem Diagnóstico ACTH plasmático } Cuidados na coleta; fazer 2 dosagens } Método: IRMA (10 a 60 pg/mL) ACTH ↓ (< 5pg/mL) ↑ ou normal (>10 pg/mL) Adrenal ACTH dependente Diagnóstico Ressonância Magnética de sela túrcica Exame convencional X SPGR (spoiled gradient-recalled acquisition) Exame convencional SPGR Diagnóstico RM - Estudo dinâmico Diagnóstico Teste de supressão com alta dose de dexametasona (8mg) Liddle 2 } } } Dexametasona 2mg VO de 6/6h por 48h / 8mg vo às 23hs (crianças: 120 mcg/kg) Dosagem do cortisol plasmático basal e 6h após a última dose ou CLU no 2o dia Supressão > 50% - Doença de Cushing (DC) Sensibilidade 80% e especificidade 70-80% Doença de Cushing: 20% apresentam supressão < 50% (principalmente macroadenoma) Secreção ACTH ectópica: 20 - 30% suprime > 50% (Carcinóide brônquico=55%) Supressão > 90% é altamente sugestiva de DC Diagnóstico Teste do CRH (ou DDAVP) • Consiste na coleta de ACTH e cortisol antes e após a injeção de CRH • Baseia-se no fato de que a grande maioria dos corticotropinomas tem receptores para CRH. Entretanto alguns desses tumores perdem esses receptores, não respondendo ao teste. Além disso, tumores carcinóides podem apresentar receptores para CRH • Sensibilidade 91% e Especificidade de 95% Tempos: -15’ Basal 15’ 30’ 45’ 60’ 90’ 10 mcg IV Cortisol e ACTH Doença de Cushing Cortisol ↑ 20% ACTH ↑ 35% Secreção de ACTH ectópica Cortisol e ACTH não ↑ Diagnóstico Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores Diagnóstico Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores Indicações à RM de sela normal à RM mostrando imagem não-conclusiva de adenoma Tempos: Basal, 1’ 3’ 5’ 10’ DDAVP 10 mcg IV Diagnóstico Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores Gradiente ACTH Central/Periférico Doença de Cushing >2 (basal) >3 (DDAVP) Secreção Ectópica < 1,8 Sensibilidade: ~100% Lateralização: >1,4 Acurácia: 60-70% Falso positivos: secreção ectópica CRH; hipercortisolismo cíclico Falso negativos: variação anatômica/cateterização errada Diagnóstico Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores } } } Teste padrão-ouro para diferenciar doença de Cushing (DC) e síndrome de ACTH ectópico (SAE) Riscos: trombose venosa, TEP, paralisia de nervos cranianos, AIT, AVC, hemorragia pontina, infarto do tronco cerebral, HSA Estudos prévios com IPSS relatam que sua S e E são próximas de 100% mas experiência adicional revelou resultados falsos negativos em 1-10% dos casos (drenagem venosa anômala, problemas técnicos na cateterização, seios petrosos hipoplásticos, falta de experiência) Diagnóstico Cateterismo bilateral e simultâneo dos seios petrosos inferiores } Outros hormônios como TSH, GH e subunidade alfa podem ser suprimidos pela hipercortisolemia, principalmente em casos de SAE. Estudos prévios: ü Findling et. Al ( 2004): descreveu 3 pacientes que tinham DC cirurgicamente comprovada, mas que obtiveram IPSS com razão ACTH seio petroso/ periférico < 3 pós CRH. Após pesquisa de foco ectópico negativa, foi demonstrado que era possível diagnosticar DC corretamente utilizando uma análise retrospectiva das amostras sanguíneas armazenadas adicionando o cálculo da PRL. A razão PRL seio petroso/ PRL periférica > 1,8 foi um bom marcador de posicionamento correto do cateter enquanto razão < 1,3 indicou cateterismo malsucedido. Após normalização da razão ACTH seio petroso/ ACTH periférico pela razão PRL seio petroso/ periférica, valores > 0,8 indicaram DC enquanto valores < 0,6 indicaram SAE. } Diagnóstico Usando o cálculo tradicional com ACTH ( razão dominante pós CRH de ACTH do seio petroso/periférico > 3): 67 pacientes tinham DC e 16 pacientes não apresentavam tal doença A razão do ACTH seio petroso/ periférico normalizado pela PRL seio petroso/ seio periférico foi calculada: Quando foi usada a normalização pela PRL nos 16 pacientes previamente negativos para DC, 6 pacientes foram para o grupo com DC ( razão > 0,8), o que foi confirmado posteriormente por histologia. Diagnóstico Imagem Sindrome de Cushing ACTH ectópica • Realizar TC de tórax e RM de abdome e pelve • Alguns tumores ectópicos (geralmente carcinóides brônquicos) apresentam dimensões muito reduzidas e não são detectados através destes métodos. Neste caso: A) Cintilografia com octreotide marcado (Octreoscan), já que 80% destes tumores tem receptores para somatostatina B) PET-SCAN Diagnóstico Imagem Sindrome de Cushing ACTH ectópica Diagnóstico Baixo Cortisol pós 1mg DMS Cortisol livre urinário Exclui Hipercortisolismo Elevado Baixo Cortisol salivar (00:00) Cortisol pós 2mg DMS Elevado ACTH Independente Baixo ACTH Elevado ACTH Dependente RM sela túrcica TC/ RM adrenal Certeza da presença de tumor Ausência de tumor Gradiente ACTH Central/Periférico ↓ Gradiente ACTH Cateterismo de Central/Periférico↑ seio petroso Adenoma / Carcinoma adrenal Secreção de ACTH Ectópica Adenoma Hipofisário Tratamento Doença de Cushing Cirurgia transesfenoidal - tratamento de escolha } Radioterapia - 2a linha } Adrenalectomia bilateral – doença de Cushing grave, não curada com a cirurgia transesfenoidal } Drogas - Cetoconazol (pré-op; pós RxT); Cabergolina (CAB); Pasireotide } Tratamento Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal Tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal • Taxa de cura varia entre 60-90% } à Critérios de cura: ü Insuficiência adrenal no pós-operatório ü Níveis de cortisol pls < 5mcg/dL ü CLU < 40mcg/24h ü Supressão normal do cortisol no Liddle 1 ü ACTH < 10pg/mL à Índice de recidiva: 9-25% em 5-10 anos (17% em 10 anos) • Tratamento Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal } } } } } Em que momento avaliar? PO imediato (até 48h) 1a semana 1o mês 3o mês – queda tardia dos níveis de cortisol ⇒ Necessidade de acompanhamento a longo prazo! Tratamento Tratamento Tratamento Doença de Cushing – Cirurgia transesfenoidal Em casos de recidiva/não cura • Reoperar, com chance de cura 50 – 70% • Radioterapia – chance de cura similar, porém mais demorada • Adrenalectomia bilateral nos casos de doença grave e refratária Tratamento Doença de Cushing – Radioterapia • RxT convencional: 57% cura • RxT estereotáxica: maiores índices de cura, chegando a 75% • Inconveniente: resposta ao tratamento é demorada, podendo ser necessários 5-10 anos para efeito completo à Complicações: ü Hipopituitarismo é comum e a incidência aumenta com o tempo de tratamento ü L esão do nervo/quiasma ópticos, convulsões, radionecrose cerebral à Eventos raros atualmente Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso • Em geral, terapia defini0va, cirurgia ou radioterapia, deve ser considerada para todos os pacientes, uma vez que terapia medicamentosa raramente está indicada a longo prazo. • Indicações – Uso no preparo pré-­‐operatório de pacientes para corrigir complicações graves da doença rapidamente. – Obter controle do hipercor0solismo em pacientes que aguardam resposta à radioterapia Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso } Drogas inibidoras da esteroidogênese adrenal } } Cetoconazol Mitotano } Drogas que atuam diretamente no tumor, reduzindo a secreção do ACTH } } CAB Pasireo0de Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da esteroidogênese adrenal Cetoconazol: inibe esteroidogênese adrenal por inibição da 17,20-liase (principal), 11β-hidroxilase, 17α-hidroxilase e 18-hidroxilase • Dose: 200-1200mg/dia (600-800mg/dia) – a dose é ajustada até o CLU atingir o LSN (evitar insuficiência adrenal) • Efeitos colaterais: distúrbios GI (mais comuns), hepatotoxicidade (principal), ginecomastia, edema e erupção cutânea Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da esteroidogênese adrenal Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da esteroidogênese adrenal Castinetti et al. Eur J Endocrinol. 2008 Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da secreção de ACTH - Cabergolina De Bruin. Rev Endocr Metab Disord. 2009 Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da secreção de ACTH - Pasireotide 12/82 pacientes: 600 mcg 2x/dia e 21/80 pacientes: 900 mcg 2x/dia atingiram CLU abaixo do LIN – a normalização do CLU ocorreu mais frequentemente naqueles com CLU pré-tratamento < 5x LSN. 61 pacientes apresentaram redução de 50% do CLU Hiperglicemia ocorreu em 118/162 pacientes Tratamento Doença de Cushing – Tratamento medicamentoso Inibidores da Esteroidogênese adrenal Mitotano: inibe esteroidogênese adrenal por inibição da 11β-hidroxilação e da clivagem da cadeia lateral do colesterol, bem como por destruição das células do córtex adrenal. • Dose: geralmente até 4g/dia • Efeitos colaterais: distúrbios GI (até 72%) e neurológicos (tonturas, alteração de memória e ataxia), ginecomastia, leucopenia, ↑LDL. Risco de insuficiência adrenal e hipoaldosteronismo • Acompanhamento: CLU ou cortisol salivar Tratamento Síndrome de Cushing – Adenoma supra-renal Cirurgia à Adenomas • Retirada da adrenal acometida leva a cura em 100% dos casos; geralmente via laparoscópica Tratamento Síndrome de Cushing – Carcinoma supra-renal Tratamento combinado à Carcinomas à Cirurgia: extirpar a maior quantidade de tecido tumoral possível ü Radioterapia: quando o tumor não pode ser totalmente retirado ou quando, à histologia, encontra-se tecido tumoral na margem da ressecção oi, ainda, se houver linfonodos envolvidos ü Medicamentoso: a droga de escolha é o mitotano pelo seu efeito adrenolítico Tratamento Síndrome de Cushing – ACTH ectópico } Secreção ectópica de ACTH } } } Ressecção do tumor Quimioterapia Drogas (cetoconazol) Caso clínico 1 Um clínico encaminha uma paciente para ouvir seu parecer sobre o caso. Paciente feminina, 48 anos, apresentando hipertensão arterial desde os 31 anos e diabetes há 06 anos, fraqueza muscular proximal, face pletórica e giba de búfalo. Exames laboratoriais: Glic 150 mg/dL; Cortisol sérico 3,5 mcg/L; cortisol salivar da meia-noite 32 ng/dL (70-145); cortisol pós-1mg dexa 0,6; ACTH 3 e 5,5 pg/dL. Foram solicitadas TC de abdome e RM de sela túrcica. Caso clínico 2 Paciente feminina de 23 anos, obesa procura o endocrinologista para emagrecer. À anamnese dirigida refere fratura de calcâneo após trauma mínimo há cerca de 2 meses e hipertensão arterial há 2 anos em tratamento com diurético e inibidor da ECA. Iniciou ACO há 3 meses devido a amenorréia. Exames laboratoriais trazidos de outro médico: cortisol 31 (15 – 25 µU/dL), glicose 118 (70 – 100 mg/dL), insulina 34 (5-25 µU/mL), TSH 1,5 (0,4 – 4,0 µU/mL), T4L 1,3 (0,8 – 1,9 ng/dL), cálcio 8,8 (8,5 – 10,1 mg/dL) PTH 49 (7,8 – 72,5 pg/mL). Radiografia de calcâneo com osteopenia importante. Interpretação dos exames e conduta? “Clinicians who have never missed the diagnosis of Cushing’s syndrome or have never been fooled by attempting to establish its cause should refer their patients with suspected hypercortisolism to someone who has” James Findling
