Combinação de caspases iniciadoras e efectoras

Faculdade de Medicina da Universidade do
Porto
BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR
29 DE Abril de 2005
Alexandra Manuela Barbosa Duarte - T 1
Ana Catarina Maia Areal Ferreira - T 1
Ana Patricia Ribeiro Andrade - T 3
Ana Rita Moreira Guedes - T 3
César Miguel Lima e Sá - T 9
Índice
Introdução _____________________________________________________________
2
Mecanismos apoptóticos__________________________________________________
3
Apoptose desencadeada por sinais celulares internos______________________
4
Apoptose desencadeada por sinais externos_____________________________
5
Regulação apoptose _____________________________________________________
7
Papel da p53_____________________________________________________ 7
Bcl-2 e IAP (do inglês Innibitory Apoptosis Protein)_____________________ 8
Apoptose e doenças _____________________________________________________
9
Potenciais Tratamentos _________________________________________________ 11
Conclusão ___________________________________________________________ 11
Bibliografia
__________________________________________________________ 12
Anexos
_____________________________________________________________ 14
1
Introdução
Apoptose é um conceito científico recente, resultante da distinção de dois mecanismos de morte
celular: a necrose e a apoptose. O último refere-se a um fenómeno fisiológico, necessário para o
desenvolvimento normal e manutenção da forma dos tecidos, uma “morte celular programada”,
envolvendo um programa genético na sua execução. Trata-se de um fenómeno celular rápido (cerca de
três horas), desencadeado por moléculas sinalizadoras que se ligam a receptores específicos da célula,
accionando uma cascata sinalizadora intracelular. Essa cascata culmina numa resposta da expressão
genética da célula cujos produtos proteicos são responsáveis por fenómenos degradativos essenciais ao
processo de apoptose, destacando-se as caspases e as endonucleases dependentes do cálcio. As
caspases são basicamente constituídas por um segmento N-terminal, também designado por
predomínio, e por duas cadeias (subunidades longa e curta) que contém as sequências que participam
no domínio catalítico.
Em termos celulares, este tipo de morte celular é um processo activo, caracterizado por
movimentos anormais e formação de extrusões na superfície da célula (vesículas de apoptose),
degradação de proteínas chave ao metabolismo e do invólucro nuclear, o que implica a perda da sua
ligação à cromatina, que condensa e fica exposta à acção de endonucleases que provocam a
fragmentação internucleossomal do DNA da célula apoptótica. Não existe libertação dos fragmentos
nucleares e celulares para o espaço intersticial, sendo aglutinados em vesículas apoptóticas, que não
induzem uma resposta inflamatória ao redor da célula morta.
O processo apoptótico tem uma finalidade homeostática e funcional, participando no
desenvolvimento embrionário por exemplo, na regressão das membranas interdigitais em humanos, na
renovação de células epiteliais, de enterócitos e de células hematopoiéticas, e ainda na destruição de
células que sofreram alterações cancerígenas. Assim, a desregulação do processo de apoptose poderá
conduzir a inúmeros estados patológicos nomeadamente, cancro, doenças auto-imunes, Alzheimer,
expansão isquémica em AVC’s, insuficiência cardíaca ou formação de placas ateroscleróticas.
2
Mecanismos apoptóticos
Quando a célula tem o seu “dispositivo de suicídio” accionado, é necessário a activação de
proteases específicas do citosol na forma de pró-enzimas inactivas, as caspases, com capacidade de
desencadear um conjunto de alterações funcionais e morfológicas que conduzem à morte celular:
ocorre a inactivação de enzimas envolvidas na reparação de
DNA em particular, da enzima poli (ADP-ribose) polimerase, ou
PARP que está envolvida na reparação de DNA danificado e
quando clivada pela caspase-3 perde essa mesma capacidade;
ocorre também a inactivação de enzimas envolvidas na
replicação
celular,
como
por
exemplo
a
DNA
Fig.1: Fragmentação internucleossómica de DNA (Dash, sem data)
topoisomerase II, uma enzima nuclear essencial para a replicação e reparação de DNA; das várias
características morfológicas destaca-se a condensação de cromatina, a destruição de proteínas
estruturais do núcleo, como as lâminas que são proteínas intra-nucleares responsáveis pela manutenção
da estrutura do invólucro nuclear e pelo controlo das interacções entre a cromatina e a membrana
nuclear; a fragmentação internucleossómica de DNA (Fig.1),
levada a cabo por uma enzima Ca2+ e Mg2+ dependente,
conhecida por CAD (“caspase activated DNase” ) que é
activada por caspases e que normalmente existe como um
complexo inactivo com ICAD (inibidor da CAD – “DNA
Fig.2: Etapas do processo apoptótico(Dash, sem data)
Fragmentation factor 45”); durante a apoptose o ICAD é
clivado por caspases efectoras, libertando a CAD, conduzindo posteriormente à rápida fragmentação
do DNA nuclear, diminuição do volume celular, fragmentação celular e formação de corpos
apoptóticos, facilmente reconhecidos e fagocitados por macrófagos e também por células vizinhas.
O rápido reconhecimento e fagocitose de células e corpos apoptóticos deve-se a modificações
ao nível da superfície celular durante a apoptose. Uma dessas alterações consiste na translocação da
3
fosfatidilserina do interior para o exterior da membrana plasmática, ficando deste modo exposta na
superfície externa da célula (4).
As caspases, apesar de desencadearem toda esta sequência de acontecimentos só se tornam
funcionais, após diferentes estímulos. No entanto em condições biológicas não há um estímulo
universal de apoptose e, apesar de numerosos estímulos a poderem desencadear, o efeito de um dado
estimulo num determinado tipo de células pode não ser sistemático. A sensibilidade das células a estes
estímulos, depende de vários factores como por exemplo a expressão de proteínas pró- e antiapoptóticas, da severidade do estímulo, da fase de maturação das células, da posição das células no
ciclo celular, etc. Em regra, a apoptose é uma resposta celular a
variações subtis originadas no interior da célula ou no meio externo
(Fig. 3) isto é, pode ser desencadeada por estímulos de natureza:
(a)
Intrínseca à própria célula, por exemplo danos intracelulares
como peroxidação lipídica da membrana plasmática, rompimento da
membrana lisossomal, perda do potencial de membrana mitocondrial
Fig. 3: Formas de indução de apoptose(Dash,
sem data)
ou danos no DNA. Este tipo de stress celular pode ocorrer devido à exposição a radiações (1) ou
químicos, infecções víricas (2), privação de um factor de crescimento ou a danos oxidativos
provocados pela produção endógena de espécies reactivas de oxigénio – ROS.
(b)
Extrínseca - determinadas moléculas que induzem apoptose podem
ser recebidas através de receptores específicos ao nível da membrana
plasmática (1). A apoptose pode ainda ser induzida por linfócitos-Tcitotóxicos (3).
Independentemente da sua natureza, os estímulos determinam a
activação de caspases especializadas no recrutamento de caspases efectoras
de morte celular.
Fig. 4: O papel da mitocôndria no processo
apoptótico(Dash, sem data)
4
Apoptose desencadeada por sinais celulares internos
(Fig. 1 – anexo)
A mitocôndria possui, um importante papel na regulação da morte da célula (Fig. 4): proteínas próapoptóticas da família Bcl-2 (ver adiante) como a Bax, a Bak, a Bcl-Xs, a Bad, Bid, Bik, encontradas
no citosol actuam como sensores de danos celulares ou stress; assim em virtude de uma situação de
stress celular estas proteínas colocam-se à superfície da mitocôndria, onde proteínas anti-apoptóticas
da mesma família (Bcl-2, Bcl-Xl…) estão colocadas.
Esta
interacção entre proteínas pró e anti-apoptóticas leva à perda de
funções por parte das proteínas anti-apoptóticas. Assim, proteínas
como a Bax, a Bad, etc. conduzem à formação de poros
transmembranares na mitocôndria e consequente libertação de
factores mitocôndriais mediadores de apoptose – AIF’s (Apoptosis
Inducing Factors) para o citosol. Estes AIF’s são proteínas que se
situam normalmente no espaço intermembranar da mitocôndria;
Fig.5: Formação do apoptosssoma(Dash, sem data)
quando libertadas deste organelo migram para o núcleo, ligam-se ao
DNA, desencadeando a sua destruição e consequentemente a morte da célula. Também a libertação de
um outro componente mitocondrial, o citocromo C, é desencadeada em fases precoces do processo
apoptótico. A libertação destes elementos para o exterior da mitocôndria também pode ser induzida
pelo aumento da concentração intracelular de Ca2+. No citosol, o citocromo C, requer a presença de
outros factores citosólicos para a propagação do estímulo apoptótico. Assim ao citocromo C, associase um “factor citosólico associado à apoptose” – Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor – 1) e a
procaspase 9; postula-se que na presença de ATP, a formação deste complexo ao qual se dá o nome de
apoptossoma (Fig. 5) resulta na activação da caspase 9. Esta protease, uma vez activa, cliva outras
caspases, as chamadas caspases efectoras como a caspase 3 a 6 ou a 7, promovendo sua activação
mediante um sistema em cascata. A activação sequencial de uma caspase por outra cria uma extensa
cascata de actividade proteolítica que conduz à digestão de proteínas estruturais no núcleo, degradação
do DNA e fagocitose da célula.
5
Apoptose desencadeada por sinais externos (Fig. 2 – anexo)
A apoptose pode ser desencadeada por determinados “sinais”, que são recebidos ao nível da
superfície celular por receptores especializados; São exemplo de sinais de morte celular, as seguintes
moléculas: TNF-α (Tumor necrosis factor-alpha), FasL (Fas-Ligand) e TRAIL (TNF-related
apoptosis inducing ligand), que se ligam aos receptores TNFR-1 (TNF – receptor-1), Fas, CD95, DR4
e DR5, respectivamente, activando-os, para assim estes induzirem directamente apoptose nas célulasalvo. Todos estes ligandos são polipeptídeos que pertencem à família do TNF, consistem de três
cadeias polipeptídicas idênticas que se ligam a membros da família de receptores TNF induzindo sua
trimerização.
Membros da família do Fas ou do TNF-1, são proteínas integrais da membrana plasmática, que
possuindo mecanismos semelhantes de acção, são capazes de desencadear apoptose por activação
imediata de caspases. As porções citoplasmáticas dos receptores podem interactuar através de uma ou
várias proteínas adaptadoras com a procaspase 8 e conduzir à sua activação. Por exemplo a activação
do Fas pelo Fas ligando, resulta no recrutamento da proteína adaptadora FADD (Fig.7). Por sua vez, a
ligação do TNF-α ao respectivo receptor leva ao recrutamento de outra molécula adaptadora – a
TRADD. A associação entre os receptores e estas proteínas adaptadoras resulta de uma interacção
entre os domínios de morte (DD – Death domains) homólogos do receptor e da molécula adaptadora;
tal como contêm um domínio de morte, a FADD e a TRADD contêm também um domínio de
recrutamento de caspases - DED (Death effector domain). Esse domínio permite a ligação da procaspase 8, também conhecida como FLICE, que é imediatamente
clivada, originando a caspase 8. Esta, depois de activada, é então
capaz de activar uma série de caspases efectoras (caspases 3; 9…),
iniciando desta forma uma cascata de caspases que resulta em
morte celular. A apoptose induzida pelo Fas pode ser bloqueada
por uma proteína inibidora da FLICE, a FLIP, pela Bcl-2 ou pela
CrmA (“Cytokine response modifier A”). Fundamentalmente este
Fig. 6: (Kimball, 2004)
6
tipo de mecanismo consiste na activação de um receptor pelo respectivo
ligando, resultando no recrutamento de moléculas adaptadoras que
traduzem o sinal de activação à procaspase 8; uma vez activada a
caspase-8 condiciona a activação de uma cascata de caspases, com o
resultado próprio de degradação apoptótica.
O receptor de superfície Fas desempenha funções importantes
no controle da apoptose no sistema imunitário de tal modo que a morte
celular induzida pelo Fas ligando é responsável por matar células-alvo
do sistema imune. Durante uma infecção vírica, as células infectadas
Fig. 7: Indução de apoptose pelos linfócitos
T citotóxicos( SIGMA, 2003)
exibem pequenos fragmentos de proteínas víricas na sua superfície. Linfócitos T citotóxicos ( CTL –
citotoxic T lymphocytes ) específicos para aquele antigénio, aumentando sua produção de FasL vão ser
capazes de se ligar através deste ligando à célula infectada, que possui receptores Fas à superfície
(Fig.6); tornam-se assim capazes de a destruir antes que esta liberte vírus para outras células,
impedindo deste modo uma infecção de maiores proporções. Para além deste mecanismo, um outro
pode ser utilizado na morte de células infectadas (Fig.7): Linfócitos T citotóxicos (CTLs) possuem
grânulos citoplasmáticos que contêm perforina e granenzimas; quando os CTLs se ligam ao seu alvo, o
conteúdo dos grânulos é libertado por exocitose. Moléculas de perforina inserem-se na membrana
plasmática das células-alvo, levando à formação de poros transmembranares, através dos quais se dá a
entrada das granenzimas na célula. Estas proteases de serina dentro da célula clivam caspases efectoras
como a caspase-3. A CAD é então activada pela caspase-3, através da clivagem do seu inibidor ICAD.
A CAD fica deste modo apta a interagir com componentes como as topoisomeraes II (Topo II) para
condensar a cromatina, conduzindo deste modo à fragmentação do DNA e por último à destruição da
célula por apoptose.
7
Regulação da apoptose
Papel da p53
A proteína p53 é codificada por um gene situado no cromossoma 17, que apresenta o mesmo
nome: gene p53. A sua principal função está relacionada com a preservação da integridade do código
genético em cada célula, ou seja, com a manutenção da mesma sequência de nucleotídeos ao longo de
toda a molécula de DNA. Ela é essencial à sobrevivência verificando os erros de transcrição e
procedendo de imediato ao desdobramento de uma cascata de reacções que impedem que a célula
mutada entre em processo de mitose e complete a divisão celular. Este processo pode seguir por dois
caminhos: a correcção da mutação através da activação de proteínas de reparo ou a indução da morte
celular através da apoptose. Assim, a proteína p53 é considerada como uma guardiã do genoma e o seu
gene codificador denominado gene supressor do tumor. Ela induz a apoptose nas células anormais,
estabelecendo uma estreita relação com a carcinogenese como comprovado quando é fosforilada e
inactivada pela ATM (ataxia telangiectasia-mutated gene). É um factor de transcrição, ou seja, regula
positivamente a transcrição de alguns genes e negativamente a transcrição de outros. Podemos destacar
a regulação directa e positiva da transcrição de Bas, a regulação indirecta e negativa da transcrição de
Bcl-2 e a indução da movimentação de Fas das “reservas” citoplasmáticas para a membrana celular,
recrutando uma possibilidade adicional de apoptose através do receptor de morte. Com a inibição da
p53 vão ser activadas diferentes vias como a regulação de genes anti-apóptóticos o que facilita o
desenvolvimento do tumor e a sua resistência à radiação e quimioterapia em células com p53 não
normal (1) (2).
Combinação de caspases iniciadoras e efectoras
A existência de várias caspases funcionalmente semelhantes pode traduzir especificidades
tecidulares e/ou especificidade de vias de sinalização. Estas são sintetizadas como percursores
inactivos (procaspases) que são geralmente activadas por clivagem do ácido aspártico por outras
caspases. Depois de activadas, as caspases clivam e activam outras procaspases dando origem a uma
8
cascata proteolítica amplificante. A activação desta cascata parece ser executada por proteínas
adaptadoras que formam várias cópias de procaspases específicas, conhecidas como procaspases
iniciadoras, sejam acopladas num complexo. Em alguns casos, as procaspases possuem uma pequena
actividade protease e executam a sua activação mútua. Noutros casos, a agregação causa mudanças
conformacionais que activam as procaspases. As caspases têm como alvo elementos críticos para a
viabilidade celular, sendo este mecanismo não só destrutivo e auto-amplificador mas também
irreversível (2)(3).
Bcl-2 e IAP (do inglês Innibitory Apoptosis Protein)
As famílias Bcl-2 e IAP parecem ser os principais reguladores intracelulares do programa de
morte celular. A família de proteínas intracelulares Bcl-2 ajuda a regular a activação das procaspases e
actualmente conhecem-se mais de catorze membros, sendo os níveis de expressão dos seus genes
diferentes conforme o tipo de células e a fase de maturação destas. Alguns deles, como já referido
inibem a apoptose por bloquear a libertação do citocromo c da mitocôndria (anti-apoptóticos),
enquanto outros favorecem a apoptose promovendo a activação da procaspase e a morte celular (próapoptóticos). Os membros desta família apresentam diferentes localizações subcelulares, por exemplo,
as proteínas Bcl-2, Bcl-XL e Bax localizam-se nas membranas intracitoplasmáticas (núcleo, retículo
endoplasmático rugoso e mitocôndrias), enquanto a Bad e a Bid existem no citosol. A sua localização
diferencial
sugere
mecanismos
diferentes
de
participação
na
regulação
da
apoptose,
independentemente da sua função no processo apoptótico. Todas as proteínas bloqueadoras parecem
funcionalmente equivalentes nas formas de homodímeros ou de heterodímeros, enquanto a Bax só
promove a apoptose na forma de homodímero e a BAD quando heterodimerizada. Outra importante
família é a IAP (inibidores da apoptose) que se ligam a algumas procaspases para prevenir a sua
activação ou ligam-se a caspases para inibir a sua actividade. Quando a mitocôndria liberta o
citocromo c para activar a Apaf-1, também liberta uma proteína que bloqueia as IAPs, aumentando a
eficiência do processo de activação da morte. (3)
9
Apoptose e as doenças
A apoptose é parte integrante em inúmeros processos vitais e alterações nos genes responsáveis
pela autodestruição podem ser desastrosas, já que qualquer distúrbio na sua regulação pode causar uma
variedade de doenças. Se o distúrbio conduzir à indução da morte celular programada surge uma
apoptose excessiva ou aumentada, característica da SIDA, doenças neurodegenerativas (doença de
Alzheimer e doença de Parkinson) lesões isquémicas, hepatites virais, lesões hepáticas associadas ao
álcool e induzidas por toxinas, entre outras. Por outro lado, associadas a distúrbios que levam a uma
apoptose insuficiente estão doenças como o cancro, doenças auto-imunes e algumas infecções víricas.
(12)
Relativamente à doença de Alzheimer crê-se que ela esteja associada à apoptose excessiva, pois
os neurónios morrem precocemente, o que resulta em demência progressiva e irreversível, por perda da
cognição e da memória. A morte massiva dos neurónios é uma característica comum no cérebro de
pacientes que sofrem desta doença degenerativa, uma vez que nele podem ser encontradas células
apoptóticas, o que evidencia o envolvimento da apoptose na patologia da doença de Alzheimer. (6) (7)
Nas lesões isquémicas, tais como, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral o bloqueio
sanguíneo leva à necrose das células dependentes do vaso afectado, cujo conteúdo tóxico conduz as
células vizinhas à apoptose (12).
A presença de corpos apoptóticos em espécimes de biopsia hepática de portadores de hepatites
virais é achado comum e ilustra a participação da apoptose como mecanismo de morte celular nessas
infecções. A apoptose via sistema Fas tem sido documentada como um dos mecanismos de
citotoxicidade pelos quais os linfócitos T citotóxicos induzem à morte dos hepatócitos nas hepatites
virais. Para assegurar o sucesso dessa função, visto que muitos vírus desenvolvem estratégias antiapoptóticas, produzindo proteínas capazes de inactivar o p53 ou estimular maior expressão do Bcl-2,
os linfócitos T citotóxicos dispõem de diferentes mecanismos capazes de levar à morte celular por
apoptose, incluindo o sistema Fas. Esses três mecanismos utilizados pelos linfócitos T convergem para
a activação das caspases e, consequentemente, para a apoptose da célula atingida. Ao mesmo tempo, as
10
Fas-ligando nas células T pode acoplar-se com as Fas das células saudáveis que estão na vizinhança e
desencadear o processo de apoptose nestas células, razão pela qual o vírus da hepatite causa uma dano
tão extensivo no fígado. (8)
A apoptose é um mecanismo importante nas lesões celulares induzidas pelo álcool. Os
hepatócitos de pacientes com lesão hepática pelo álcool apresentam expressão aumentada de Fas
ligando, o que propicia que essas células possam induzir a morte de hepatócitos vizinhos pela
expressão de receptores-Fas. (9)
Na SIDA, a indução da apoptose em células sãs contribui para a deficiência do sistema
imunitário que caracteriza a doença. O vírus da SIDA (HIV) infecta basicamente os linfócitos T
auxiliares, usando como porta de entrada a proteína de superfície CD4, reconhecida pela proteína
vírica gpl2O. Os doentes com SIDA perdem grande parte dos linfócitos T CD4 por apoptose. Do
mesmo modo, a gpl2O também presente no sangue dos portadores do HIV, activa o suicídio de células
não-infectadas ao ligar-se ao CD4. Interacções entre as proteínas Fas e FasL, cuja produção aumenta
durante a infecção, fariam o mesmo. Os linfócitos T citotóxicos (CD8) também são levados ao
suicídio, pois dependem de factores de crescimento derivados dos linfócitos T auxiliares (CD4) para
evitar o processo (10)
Por outro lado, certas doenças estão associadas a uma deficiência da apoptose. Após
penetrarem na célula, os vírus tentam fazer com que esta produza apenas as proteínas necessárias a sua
proliferação, o que vai induzir muitos tipos de células a cometer suicídio. Se as células hospedeiras
morrem, o vírus é eliminado também. Assim, determinados vírus evoluíram de maneira a inibir a
apoptose nas células que infectam, como por exemplo, o vírus Epstein-Barr que produz proteínas
semelhantes Bcl-2 e moléculas que induzem a produção da própria Bcl-2 na célula hospedeira. Outros,
como o vírus do papiloma inactivam ou destroem a proteína p53 (12)
O cancro é uma doença que envolve tanto a proliferação excessiva de células como uma
deficiência na morte programada. Quando uma mutação parece irreparável, a célula afectada suicidase; caso contrário ela poderá viver bastante para acumular mutações, o que a torna capaz de se dividir
descontroladamente. Em muitos tumores, os constituintes celulares desactivam o gene que codifica a
11
proteína p53, que leva à activação da maquinaria apoptótica da célula quando o DNA é danificado. Em
mais da metade de todos os tumores sólidos, incluindo o pulmonar, do cólon e da mama, houve perda
da proteína p53. Outras proteínas relacionadas com a apoptose parecem estar implicadas no
desenvolvimento de certos linfomas, dado que a morte da célula é impedida pela excessiva produção
da proteína Bcl-2. Outros tumores impedem a Fas de emitir sinais para activar os mecanismos da
apoptose ou produzem Fas-ligando para evitar a apoptose imuno-mediada (11).
Potenciais Tratamentos
A modulação dos processos apoptóticos é um importante método de tratamento de várias
doenças. Existem muitas drogas (anti-inflamatórios não esteróides) que actuam alterando os níveis de
apoptose, como por exemplo, as drogas citotóxicas e programas de radioterapia que induzem a
apoptose em células tumorais. Contudo, estas terapias também induzem a apoptose noutras células
normais, como as da medula óssea e das mucosas oral e intestinal, pelo que a dosagem tem de ser
limitada. Estudos futuros permitirão descobrir novos métodos terapêuticos para doenças associadas à
apoptose (11).
Conclusão
Apoptose trata-se de um fenómeno fisiológico, rápido e activo, necessário ao normal
desenvolvimento, que envolve um programa genético na sua execução, assumindo uma finalidade
homeostática e funcional: é uma morte celular programada.
O desencadear do fenómeno apoptótico está depende do desenrolar de um programa genético,
que se caracteriza pela activação de proteases específicas do citosol na forma de pró-enzimas inactivas
– caspases – que têm a capacidade de desenvolver um conjunto de alterações funcionais e
morfológicas que conduzem à morte celular. Estas caspases só são funcionais quando sujeitas a
diferentes estímulos, pelo que se pode concluir que a apoptose é uma resposta celular que pode ser
desencadeada por diferentes estímulos de natureza intrínseca à própria célula (por exemplo danos
12
intracelulares) ou extrínseca (determinados “sinais” são recebidos ao nível da superfície celular por
receptores especializados).
A apoptose trata-se, portanto, de um mecanismo celular que pode ser regulado por vários
factores, a salientar: a proteína p53, que é responsável pela verificação de erros de transcrição
impedindo que uma célula mutada complete a divisão celular; combinação de caspases (família de
proteínas) iniciadoras e efectoras, que têm como alvo elementos críticos para a viabilidade celular;
famílias Bcl-2 e IAP que são os principais reguladores intracelulares da apoptose. A família Bcl-2
caracteriza-se tanto pela inibição do fenómeno apoptótico (por bloquear a libertação do citocromo c da
mitocôndria), quanto pela sua activação (promove a activação da procaspase). A família IAP
caracteriza-se pela inactivação da apoptose.
Assumindo o fenómeno apoptótico um papel tão importante no normal desenvolvimento e
funcionamento do organismo, será fácil concluir que qualquer alteração nos genes responsáveis pela
auto-destruição possam ter consequências desastrosas. Efectivamente, qualquer distúrbio na regulação
da apoptose pode ter como consequência uma grande variedade de doenças, que podem ser
consequência de uma apoptose quer excessiva quer deficiente.
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13
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14
Anexos
Fig. 1 Apoptose induzida por estímulos intracelulares
Fig.2 Apoptose induzida por sinais extracelulares – Via receptor Fas
15
Fig.3: Papel da p53
Fig. 4: Regulação geral da apoptose
16