T28 e T29 – Cancro Razões pelas quais há um aumento das

T28 e T29 – Cancro
Razões pelas quais há um aumento das neoplasias:
 Há diagnósticos de mais neoplasias que dantes ficavam por conhecer
 Exposição a agentes carcinogéneos
 Poluição
 Tabaco
 Dieta – ex.: enchidos, aditivos
Cancro – doença resultante da desregulação da proliferação (aumento descontrolado da divisão celular) e/ou
diferenciação (bloqueio da diferenciação das células estaminais) e/ou da morte celular por apoptose
(resistência à apoptose). Qualquer um dos factores isolados ou combinados leva ao aumento exagerado do
número de células.
Os cancros causados pelo aumento descontrolado da proliferação celular são de propagação mais
rápida, mas são mais facilmente controlados pelas terapêuticas convencionais. Por oposição, os cancros em
que há resistência à apoptose são mais lentos no seu desenvolvimento, mas como são resistentes à morte
programada, respondem pior às terapêuticas convencionais.
Principais características da célula tumoral:
 Autonomia – a célula tumoral tem capacidade de se sinalizar a si próprio, por sinalização autócrina,
embora também dependam de estímulos do meio envolvente. Ela é capaz de produzir fatores de
crescimento que induzam o seu próprio crescimento.
 Anaplasia – a célula tumoral não é totalmente madura, pois há uma perda progressiva da
diferenciação, o que permite a estas células uma maior capacidade de divisão celular.
 Perda de ligação à matriz – causa o crescimento independente
 Angiogénese – resposta à hipoxia por activação do HIF, que conduz à transcrição de VEGF
 Aumento da instabilidade genética
O cancro é uma doença multifactorial, cujas causas incluem vários mecanismos e vários factores. No
entanto, o cancro está muito relacionado com a idade, pois implica que, ao longo do tempo, haja uma
acumulação de erros e alterações genéticas e epigenéticas. É necessário pelo menos 5 a 7 genes modificados
para que ocorra cancro.
Alterações:
 Genéticas – há alteração das bases azotadas por mutações (translocações, delecções,
duplicações) que podem ocorrer em:
o Células germinativas – não são as formas de cancro mais frequentes, mas levam às
formas hereditárias
o Células somáticas – são mais frequentes e correspondem às formas esporádicas da
doença
 Alterações epigenéticas – há alteração do estado da expressão génica, por aumento ou
diminuição da expressão de certos genes
o (Des)Metilação de DNA – causa o silenciamento de genes e ocorre nos dinucleotídeos
CG dispersos ao longo do genoma, mas mais concentrados ao longo dos promotores de
genes
 Hipermetilação local – corresponde a silenciamento de genes específicos (Ex:
metilação de genes supressores tumorais ou anti-apoptóticos)
 Hipometilação global – ocorre o crescimento descontrolado da célula
o Modificação de histonas por acetilação do código de histonas – há também inibição da
expressão genica
o microRNA – como o RNA de interferência
Em células normais existe uma barreira à imortalização – Limite de Hayflick – devido aos telómeros (a
cada divisão celular ocorre o encurtamento dos telómeros, por isso quando eles chegam a um limite de
encurtamento a célula morre) e à presença de genes supressores tumorais. Em contradição, as células
tumorais conseguem ultrapassar o limite de Hayflick, porque:
 têm um aumento da actividade das telomerases (repõem os telómeros) – o que faz com que a
célula não desencadeie a apoptose, pois os telómeros não atingem o tamanho limite que
desencadearia esse mecanismo
Terapêutica? – inibição
 hipermetilação dos genes supressores tumorais
da acção exagerada das
 perda do controlo do ciclo celular (diminuição de pRb e p53)
telomerases
Sob um ponto de vista cinético, há 4 tipos de células:
1. Proliferantes - A renovação celular para
substituir células com vida limitada
- Células basais da mucosa intestinal
- Células vaginais e vesicais
- Células hematopoiéticas
2. Não proliferantes
- Células do sistema Nervoso
- Células do músculo estriado
- Células do glomérulo renal
3. Com actividade proliferativa mínima
- Células do músculo liso e tecido conjuntivo
- Células do endotélio capilar
- Células do parênquima hepático
4. Que proliferam em resposta a um estímulo
fisiológico
- Células do periósteo após fractura
- Células do figado após hepatectomia
Factores de crescimento (GF – growth factor)– peptídeos que ligam a receptores específicos que estão à
superfície celular, por isso, não dão informação directa ao núcleo, através da interacção com o receptor há
activação de moléculas que depois enviam sinais para o interior –
 Factor de crescimento epidérmico (EGF)
 Factor de crescimento transformante (TGF e )
 Factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF)
 Factor de crescimento neuronal (NGF)
 Factor de crescimento das colónias de granulócitos e monócitos (GM-CSF)
 Factor insulina-like (IGF-I)
Receptores dos factores de crescimento – são proteínas transmembranares que têm:
 domínio extracelular – interage com os factores de crescimento, por ligação a este
 domínio intramembranar – permite a interacção com o meio intracelular
 domínio intracelular – tem actividade de tirosina cinase – vão fosforila resíduos de tirosina,
activando outras enzimas que vão levar a uma alteração da expressão genica e das vias metabólicas.
Via das MAP cinases – crescimento celular
Ligação do GF
ao receptor
Transcrição de
genes que induzem
o crescimento
celular
Dimerização e
actividade de
tirosina cinase
do receptor
Recrutamento de
GRB2 e GNRF
que se acoplam à
Ras
Fosforilação da
Ras - activação
Fosfororilação
da Elk-1 activação
Migração da
ERK para o
núcleo
Activação em
cascata da Raf
→ MEK →
ERK
Via da PI-3 cinase e Akt – via de sobrevivência celular
activação de
factores de
trancrição
Ligação do GF ao
receptor
Actividade de
serina treonina
cinase - PIP2 →
PIP3
Fosforilação da
Akt - activação
Fosforilação da
Bad - inactivação
Bcl2 – família de
proteínas relacionadas
com a apoptose:
- Bad e Bax – próapoptóticas
- Bcl2 e Bcl-xl – antiapoptóticas
proliferação
Fosforilação da
GSK-3 → Síntese
proteica
Proteínas do ciclo celular – impedem que a célula entre em divisão caso haja lesões no DNA
A proteína mais importante reguladora do ciclo celular é a p53 que é, por isso, também chamada como a
guardiã do nosso genoma. Ela é codificada por genes supressores tumorais. Mais de 50% dos indivíduos com
cancro apresentam mutações na pRb. Funções da p53:
 bloqueio do ciclo de G1 para S – impede a replicação do DNA (que pode ter errso)
 regula a pRb – mantendo-a inactiva, por desfosforilação
 induz a reparação do DNA
 estimula a Bak
Morte celular por apoptose
Ligandos de morte –
TNF, FasL,
TRAIL
Receptores de morte – TNF-R1, Faz, TRAIL-R1-R2-R3-R4 (R1 e R2 – presentes nas células tumorais;
R3 e R4 – presentes nas células normais)
Possível alvo
terapêutico
Via extrínseca de apoptose
Ligação dos
ligandos aos
receptores
Conversão de
pró-caspases em
caspases
Activação das
caspases
efectoras
Activação de
proteases que
clivam o DNA
Apoptose
Via intrínseca de apoptose
↑ ROS ou
desregulação de
[Ca2+]
despolarização da
MIM
abertura de poros
proteicos
saída do
citocromo c para o
citoplasma
(auxílio da Bax)
ligação do cit c à
APAF-1
Apoptose
Activação de
proteases que
clivam o DNA
activação de
caspase 3 caspases efectoras
formação do
apoptossoma
ligação da APAF1 à pro-caspase 9
Diferenças entre a apoptose e necrose
APOPTOSE
- Contracção celular
- Vesiculação da membrana
- Condensação e fragmentação da cromatina
- Corpos apoptóticos
- S/ alteração de organelos intacelulareas
- S/ reacção
NECROSE inflamatória
- Edema celular
- Rotura da membrana
- Núcleo pouco se altera
- Alteração de organelos intracelulareas
- Grave lesão celular
NF-kB
É um importante factor de transcrição de proteínas anti-apoptóticas, em situações que é necessário
activar vias de sobrevivência. Por isso, em células normais, está inibido, complexado com um inibidor. e é
degrado pelo sistema ubiquitina-proteossoma. Contudo, em células tumorais, ele está hiperactivado, pelo que
são activadas vias de sobreviência e resistência à apoptose.
Alterações das vias de proliferação celular (MAP cinases), de sobrevivência celular (via
da PI3 cinase) ou das vias de apoptose levam ao aparecimento de cancro.
Oncogenes – são genes que provocam o cancro, podendo ser genes virais incorporados no genoma ou
resultantes de mutações nos protoncogenes. São activados por agentes carcinogénicos:
 Físicos – radiação
 Químicos orgânicos e inorgânicos – berílio, arsénio, benzol
 Agentes vivos – parasitas e virus
Genes que quando alterados levam à carcinogénese
1. De proliferação ou de crescimento – ganho de função dos oncogenes/protongenes
2. Supressores tumorais – perda de função dos antioncogenes
3. Da morte celular programada:
 Anti-apoptóticos – ganho de função
 Pró-apoptóticos – perda de função
4. Da reparação de DNA – perda de função
Etapas da Carcinogénese
1. Iniciação – alteração do DNA por agentes
2. Promoção – proliferação celular descontrolada
3. Papiloma – benigno
4. Carcinoma – maligno
5. Metastização – causas:
 Perda da fibronectina
o Perda da adesão celular
o Alteração da organização celular
o Alteração na migração celular
o Alteração no citoesqueleto
 Secreção do factor activados do plasminogénio – transforma o plasminogénio em plasmina
que é uma protease activa que degrada a matriz extracelular
 Desagregação celular
 Migração à distância pelos vasos sanguíneos abundantes no meio envolvente (activação do
VEGF)