Doença de Wilson

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Hepatites não-virais
Dra. Lara Vianna de Barros Lemos
Funções do fígado
 Metabolização de carboidratos,
lipídeos, proteínas e álcool
 Estoque ferro e vitaminas
 Produção e secreção da bile
 Detoxicação do sangue
 Produção de proteínas plasmáticas
e fatores de coagulação
Fígado normal – histologia
Hepatócito
Fígado
Fígado
Fígado normal – sistema vascular
“Filtro do corpo”
Fígado normal – sistema biliar
Fígado
Problemas…
Doenças…
Ductos biliares
Hepatócitos
Sistema vascular
Sinais e sintomas das hepatopatias
Maioria das hepatopatias
Assintomáticas até fases avançadas de lesão
Diagnóstico tardio
Podem não diferenciar qual o foco primário de agressão
(hepatócito? Ducto biliar?)
Sinais e sintomas
Sinais e sintomas
icterícia
Sinais / sintomas mais tardios
Eritema palmar
Sinais / sintomas mais tardios
Aranhas vasculares em tronco
Sinais / sintomas mais tardios
Ginecomastia
ascite
Hemorragia digestiva alta - Varizes de esôfago
Eritema palmar
Aranhas vasculares em tronco
xantelasma
Obesidade
ascite
icterícia
Onde está o problema?
Sinais e sintomas: podem não diferenciar qual o
foco primário de agressão (hepatócito? Ducto biliar?)
Hepatócitos
Ductos biliares
Sistema vascular
Métodos laboratoriais
Marcadores séricos das lesões hepáticas…
Provas de “função” hepática ou Testes bioquímicos hepáticos
Alanina aminotransferase (ALT) ou TGP
Aspartato aminotransferase (AST) ou TGO
Fosfatase alcalina
Gama-glutamiltransferase (gama-GT)
Bilirrubinas (direta e indireta)
Albumina
Tempo e atividade de protrombina (TAP/INR)
Lesão de hepatócitos
Alanina aminotransferase (ALT) ou TGP
Hepatócitos
Aspartato aminotransferase (AST) ou TGO
Bilirrubinas
Doenças que acometem os Hepatócitos
ALT
Hepatócitos
AST
Bilirrubinas
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Doença de Wilson
Hemocromatose
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Hepatopatia alcoólica
Esteatose
Esteato-hepatite
Esteato-fibrose
Cirrose
DIAGNÓSTICO
-
História é fundamental  de abuso de álcool
- Questionários
CAGE
C  cut down = diminuir

Alguma vez você sentiu que deveria diminuir a
quantidade de bebida?
A  annoyed = aborrecer

As pessoas o aborrecem porque criticam o seu
modo de beber?
G  guilt = culpa

Você se sente culpado pela maneira como
bebe?

Você costuma beber de manhã para diminuir o
nervosismo ou a ressaca?
E  eye opening = ao
despertar
2 ou mais: sensibilidade 70-96% e especificidade 91-99%;
DIAGNÓSTICO
- Exame físico detalhado  sinais de hepatopatia crônica;
- Exames laboratoriais:
AST > ALT;
GGT aumentada
-
Biópsia hepática nos casos duvidosos
-
Qual é a quantidade de álcool tóxica?????
Altamente variável
Dose "tóxica" diária ~ de > 20g de álcool para mulheres
>40g para homens
Menor em pacientes com outras hepatopatias...
Cálculo do consumo diário de álcool
diferentes bebidas
Cerveja
Média 5%
100mL = 5g
Vodka
Média 30-40%
100mL = 30-40g
Vinho
Média 12-15%
100mL = 12-15g
Whisky
Média 40%
100mL = 40g
Tratamento
- Abstinência;
- Nutrição adequada;
- Fases avançadas  transplante hepático (abstinência de 6
meses)
- Diversos medicamentos testados  benefício?
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Doença de Wilson
Hemocromatose
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Lesão de hepatócitos
Doença hepática gordurosa não-alcoólica
DHGNA
Doença hepática gordurosa não-alcoólica DHGNA
 Alteração metabólica  acúmulo de lipídeos nos hepatócitos;
 Ausência de consumo excessivo de álcool;
Esteatose
Esteato-hepatite
Esteato-fibrose
Cirrose
 Prevalência pouco definida
Esteatose : até 10-15% de indivíduos não-obesos
ate 70-80% obesos
Esteato-hepatite: cerca de 3% dos indivíduos não-obesos
cerca de 10-15% obesos
Doença hepática gordurosa não-alcoólica - DHGNA
Resistência insulínica
Chave para esteatose
hepática
Patogênese
Stress
oxidativo
Adicional necessário para
manifestar o componente
necro-inflamatório
Patogênese
Resistência insulínica
Normal
Resistência à ação da insulina
Doenças associadas
Síndrome metabólica
Resistência insulínica
Hipertrigliceridemia
Hiperinsulinemia
DHGNA
Componente hepático da síndrome metabólica
Como fazer o dignóstico da DHGNA?
 Baixo consumo de álcool
40g/dia  20 g/dia
presença de esteatose
Esteatose
Esteato-hepatite
Esteato-fibrose
Cirrose
espectro da doença
Exames não invasivos
Ultrassonografia (US)
Tomografifia de abdomen (TC)
Ressonância (RNM)
Biópsia hepática
Métodos diagnósticos
Tratamento
1- Dieta e exercício físico
2- Tratamento da resistência insulínica
3- Hipolipemiantes
4- Hepatoprotetores
5- ????
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Doença de Wilson
Hemocromatose
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Hepatite auto-imune
•acomete principalmente mulheres jovens e crianças
•presença de auto-anticorpos e acometimento hepático
• pode ocasionar graus variados de hepatopatia, inclusive cirrose
hepática
•predisposição genética  antígenos de HLA da classe II (HLADR3
e HLADR4)
Hepatite auto-imune:
quando o diagnóstico não pode ser esquecido
Icterícia
Mulher
Jovem
Acne
Sorologias virais
negativas
Diagnóstico
Gamaglobulinas
+
Auto-anticorpos
Auto-anticorpos
FAN
histonas, centrômero,ribonucleoproteínas
AML
tubulina, vimentina, desmina, actina
anti-LKM 1
P450 IID6
anti-SLA/LP
t RNP (complexo ribonucleoproteico de
transferência)
p-ANCA
pouco definido; neutrófilos, monócitos
anti-Actina
F actina
anti-ASGPR
glicoproteína transmembrana
hepatocítica
+
Sorologias virais
negativas
Auto-antígenos
anti-LC1
formiminotransferase, ciclodeaminase
Não existe um exame definidor: conjunto de achados
Score de pontos para o diagnóstico de HAI
*
* Vezes acima do limite superior do normal (LSN)
Adaptado do International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology, 1999.
Tratamento
Doença auto-imune
Monoterapia
Prednisona
Imunossupressão
Terapia Combinada
Prednisona
Azatioprina
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Doença de Wilson
Hemocromatose
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Hemocromatose
• Absorção excessiva ( desenfreada) de ferro pelo TGI
• Acúmulo de ferro no fígado, pâncreas e coração
• Excesso de ferro : lesão hepatócitos + diabetes + insuficiência
cardíaca
• é a mais comum doença genética, hereditária, na população
caucasiana
• gene HFE regula a absorção de ferro  mutações nesse gene são
responsáveis pela hemocromatose hereditária: C282Y e H63D
diagnóstico
Suspeita
Transferrina: transporte ferro da corrente sanguínea
Ferritina: reserva de ferro
Transferrina
Saturação de transferrina
Ferritina
Confirmação
Pesquisa da mutação do gen HFE (C282Y e H63D)
Tratamento
Expoliar o excesso de ferro
Flebotomia
Quelantes do ferro: desferoxamina...
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Hemocromatose
Doença de Wilson
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Doença de Wilson
• Distúrbio do metabolismo do cobre  da excreção biliar e da
incorporação na proteína de transporte no sangue
(ceruloplasmina)
• Acúmulo de cobre no hepatócito e posteriormente em diversos
órgãos, particularmente no cérebro, córnea e rins;
• Herança autossômica recessivacromossomo 13
• Sinais e sintomas: habitualmente no final da infância e na
adolescência;
• Envolvimento hepático surge primeiro (hepatite crônica ativa,
hepatite fulminante, cirrose);
• Extravasamento de cobre: sistema nervoso, córnea
Doença de Wilson - manifestações clínicas
Neurológicas  gânglios da base.
Alterações predominantemente motoras: diversos tipos de tremor (postural
ou de repouso), rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade
postural. A fala e a marcha freqüentemente afetadas.
Manifestações oftalmológicas
A mais comum: anel de Kayser-Fleisher ( membrana de Descemet)
Manifestações renais
Predominam as decorrentes de lesão tubular pelo cobre
Anel de Kayser-Fleischer
Diagnóstico
Não há um único teste => clínica, bioquímica, história familiar
 Ceruloplasmina: níveis séricos baixos em 90% a 95% dos pacientes
 Anel de Kayser-Fleischer
 Cobre urinário elevado
 Dosagem de cobre no tecido: padrão-ouro;
 Diagnóstico genético: pouco usado na prática
 Ressonância magnética: alterações localizadas com predileção
para os gânglios da base nos casos com manifestações
neurológicas.
Tratamento
 Redução da oferta de cobre dos alimentos (restrições dietéticas)
alimentos ricos em cobre
chocolate, nozes, castanhas, cogumelos, cacau, frutos do mar
 Redução da absorção do cobre: acetato ou sulfato de zinco
 Aumentar a excreção de cobre (principal forma de tratamento)
Agentes quelantes
D-penicilamina.
Trientine (trietilenotetramina)
outros
 Transplante Hepático: quando não há resposta ao tratamento.
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Hemocromatose
Doença de Wilson
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Deficiência alfa1antitripsina (α 1 AT)
α 1 AT produzida hepatócito
Função: inibir elastase pulmonar, impedindo destruição alveolar
Deficiência de α 1 AT defeito na excreção hepática
Acúmulo hepático lesão hepatócitos
Falta no pulmãodestruição alveolar
Diagnóstico
1- Dosagem da α 1 AT no sangue
2- Fenotipagem da alfa-1 antitripsina  qual a mutação presente
Biópsia hepática
Corpúsculos PAS (+)
Biópsia pulmonar
Normal
Enfisema por deficiência de α 1 AT
Tratamento
1- Suplementação de α 1 AT
- via parenteral (α 1 AT humana purificada por via endovenosa uma vez por semana) ou,
experimentalmente, por via nasal;
- utilizada para o tratamento dos sintomas pulmonares,
- não reduz a produção da molécula mutante pelo fígado nem a
conseqüente destruição dos hepatócitos.
2- Terapia gênica  campo promissor
- introdução de genes normais para a produção de A1AT,
3- Transplante hepático
Hepatotoxicidade medicamentosa
• Diversos padrões de lesão (colestase e hepatite)
• AINEs!
Agressão aos Hepatócitos
• Vírus
• Medicamentos
• Álcool
• Doença hepática gordurosa não-alcoólica
• Hepatite auto-imune
• Doenças metabólicas
Hemocromatose
Doença de Wilson
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Doenças do Fígado
Diagnóstico
Precoce
Cirrose hepática
xantelasma
Transplante Hepático
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