Hepatites não-virais Dra. Lara Vianna de Barros Lemos Funções do fígado Metabolização de carboidratos, lipídeos, proteínas e álcool Estoque ferro e vitaminas Produção e secreção da bile Detoxicação do sangue Produção de proteínas plasmáticas e fatores de coagulação Fígado normal – histologia Hepatócito Fígado Fígado Fígado normal – sistema vascular “Filtro do corpo” Fígado normal – sistema biliar Fígado Problemas… Doenças… Ductos biliares Hepatócitos Sistema vascular Sinais e sintomas das hepatopatias Maioria das hepatopatias Assintomáticas até fases avançadas de lesão Diagnóstico tardio Podem não diferenciar qual o foco primário de agressão (hepatócito? Ducto biliar?) Sinais e sintomas Sinais e sintomas icterícia Sinais / sintomas mais tardios Eritema palmar Sinais / sintomas mais tardios Aranhas vasculares em tronco Sinais / sintomas mais tardios Ginecomastia ascite Hemorragia digestiva alta - Varizes de esôfago Eritema palmar Aranhas vasculares em tronco xantelasma Obesidade ascite icterícia Onde está o problema? Sinais e sintomas: podem não diferenciar qual o foco primário de agressão (hepatócito? Ducto biliar?) Hepatócitos Ductos biliares Sistema vascular Métodos laboratoriais Marcadores séricos das lesões hepáticas… Provas de “função” hepática ou Testes bioquímicos hepáticos Alanina aminotransferase (ALT) ou TGP Aspartato aminotransferase (AST) ou TGO Fosfatase alcalina Gama-glutamiltransferase (gama-GT) Bilirrubinas (direta e indireta) Albumina Tempo e atividade de protrombina (TAP/INR) Lesão de hepatócitos Alanina aminotransferase (ALT) ou TGP Hepatócitos Aspartato aminotransferase (AST) ou TGO Bilirrubinas Doenças que acometem os Hepatócitos ALT Hepatócitos AST Bilirrubinas Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Doença de Wilson Hemocromatose Deficiência de alfa 1 antitripsina Hepatopatia alcoólica Esteatose Esteato-hepatite Esteato-fibrose Cirrose DIAGNÓSTICO - História é fundamental de abuso de álcool - Questionários CAGE C cut down = diminuir Alguma vez você sentiu que deveria diminuir a quantidade de bebida? A annoyed = aborrecer As pessoas o aborrecem porque criticam o seu modo de beber? G guilt = culpa Você se sente culpado pela maneira como bebe? Você costuma beber de manhã para diminuir o nervosismo ou a ressaca? E eye opening = ao despertar 2 ou mais: sensibilidade 70-96% e especificidade 91-99%; DIAGNÓSTICO - Exame físico detalhado sinais de hepatopatia crônica; - Exames laboratoriais: AST > ALT; GGT aumentada - Biópsia hepática nos casos duvidosos - Qual é a quantidade de álcool tóxica????? Altamente variável Dose "tóxica" diária ~ de > 20g de álcool para mulheres >40g para homens Menor em pacientes com outras hepatopatias... Cálculo do consumo diário de álcool diferentes bebidas Cerveja Média 5% 100mL = 5g Vodka Média 30-40% 100mL = 30-40g Vinho Média 12-15% 100mL = 12-15g Whisky Média 40% 100mL = 40g Tratamento - Abstinência; - Nutrição adequada; - Fases avançadas transplante hepático (abstinência de 6 meses) - Diversos medicamentos testados benefício? Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Doença de Wilson Hemocromatose Deficiência de alfa 1 antitripsina Lesão de hepatócitos Doença hepática gordurosa não-alcoólica DHGNA Doença hepática gordurosa não-alcoólica DHGNA Alteração metabólica acúmulo de lipídeos nos hepatócitos; Ausência de consumo excessivo de álcool; Esteatose Esteato-hepatite Esteato-fibrose Cirrose Prevalência pouco definida Esteatose : até 10-15% de indivíduos não-obesos ate 70-80% obesos Esteato-hepatite: cerca de 3% dos indivíduos não-obesos cerca de 10-15% obesos Doença hepática gordurosa não-alcoólica - DHGNA Resistência insulínica Chave para esteatose hepática Patogênese Stress oxidativo Adicional necessário para manifestar o componente necro-inflamatório Patogênese Resistência insulínica Normal Resistência à ação da insulina Doenças associadas Síndrome metabólica Resistência insulínica Hipertrigliceridemia Hiperinsulinemia DHGNA Componente hepático da síndrome metabólica Como fazer o dignóstico da DHGNA? Baixo consumo de álcool 40g/dia 20 g/dia presença de esteatose Esteatose Esteato-hepatite Esteato-fibrose Cirrose espectro da doença Exames não invasivos Ultrassonografia (US) Tomografifia de abdomen (TC) Ressonância (RNM) Biópsia hepática Métodos diagnósticos Tratamento 1- Dieta e exercício físico 2- Tratamento da resistência insulínica 3- Hipolipemiantes 4- Hepatoprotetores 5- ???? Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Doença de Wilson Hemocromatose Deficiência de alfa 1 antitripsina Hepatite auto-imune •acomete principalmente mulheres jovens e crianças •presença de auto-anticorpos e acometimento hepático • pode ocasionar graus variados de hepatopatia, inclusive cirrose hepática •predisposição genética antígenos de HLA da classe II (HLADR3 e HLADR4) Hepatite auto-imune: quando o diagnóstico não pode ser esquecido Icterícia Mulher Jovem Acne Sorologias virais negativas Diagnóstico Gamaglobulinas + Auto-anticorpos Auto-anticorpos FAN histonas, centrômero,ribonucleoproteínas AML tubulina, vimentina, desmina, actina anti-LKM 1 P450 IID6 anti-SLA/LP t RNP (complexo ribonucleoproteico de transferência) p-ANCA pouco definido; neutrófilos, monócitos anti-Actina F actina anti-ASGPR glicoproteína transmembrana hepatocítica + Sorologias virais negativas Auto-antígenos anti-LC1 formiminotransferase, ciclodeaminase Não existe um exame definidor: conjunto de achados Score de pontos para o diagnóstico de HAI * * Vezes acima do limite superior do normal (LSN) Adaptado do International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology, 1999. Tratamento Doença auto-imune Monoterapia Prednisona Imunossupressão Terapia Combinada Prednisona Azatioprina Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Doença de Wilson Hemocromatose Deficiência de alfa 1 antitripsina Hemocromatose • Absorção excessiva ( desenfreada) de ferro pelo TGI • Acúmulo de ferro no fígado, pâncreas e coração • Excesso de ferro : lesão hepatócitos + diabetes + insuficiência cardíaca • é a mais comum doença genética, hereditária, na população caucasiana • gene HFE regula a absorção de ferro mutações nesse gene são responsáveis pela hemocromatose hereditária: C282Y e H63D diagnóstico Suspeita Transferrina: transporte ferro da corrente sanguínea Ferritina: reserva de ferro Transferrina Saturação de transferrina Ferritina Confirmação Pesquisa da mutação do gen HFE (C282Y e H63D) Tratamento Expoliar o excesso de ferro Flebotomia Quelantes do ferro: desferoxamina... Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Hemocromatose Doença de Wilson Deficiência de alfa 1 antitripsina Doença de Wilson • Distúrbio do metabolismo do cobre da excreção biliar e da incorporação na proteína de transporte no sangue (ceruloplasmina) • Acúmulo de cobre no hepatócito e posteriormente em diversos órgãos, particularmente no cérebro, córnea e rins; • Herança autossômica recessivacromossomo 13 • Sinais e sintomas: habitualmente no final da infância e na adolescência; • Envolvimento hepático surge primeiro (hepatite crônica ativa, hepatite fulminante, cirrose); • Extravasamento de cobre: sistema nervoso, córnea Doença de Wilson - manifestações clínicas Neurológicas gânglios da base. Alterações predominantemente motoras: diversos tipos de tremor (postural ou de repouso), rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade postural. A fala e a marcha freqüentemente afetadas. Manifestações oftalmológicas A mais comum: anel de Kayser-Fleisher ( membrana de Descemet) Manifestações renais Predominam as decorrentes de lesão tubular pelo cobre Anel de Kayser-Fleischer Diagnóstico Não há um único teste => clínica, bioquímica, história familiar Ceruloplasmina: níveis séricos baixos em 90% a 95% dos pacientes Anel de Kayser-Fleischer Cobre urinário elevado Dosagem de cobre no tecido: padrão-ouro; Diagnóstico genético: pouco usado na prática Ressonância magnética: alterações localizadas com predileção para os gânglios da base nos casos com manifestações neurológicas. Tratamento Redução da oferta de cobre dos alimentos (restrições dietéticas) alimentos ricos em cobre chocolate, nozes, castanhas, cogumelos, cacau, frutos do mar Redução da absorção do cobre: acetato ou sulfato de zinco Aumentar a excreção de cobre (principal forma de tratamento) Agentes quelantes D-penicilamina. Trientine (trietilenotetramina) outros Transplante Hepático: quando não há resposta ao tratamento. Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Hemocromatose Doença de Wilson Deficiência de alfa 1 antitripsina Deficiência alfa1antitripsina (α 1 AT) α 1 AT produzida hepatócito Função: inibir elastase pulmonar, impedindo destruição alveolar Deficiência de α 1 AT defeito na excreção hepática Acúmulo hepático lesão hepatócitos Falta no pulmãodestruição alveolar Diagnóstico 1- Dosagem da α 1 AT no sangue 2- Fenotipagem da alfa-1 antitripsina qual a mutação presente Biópsia hepática Corpúsculos PAS (+) Biópsia pulmonar Normal Enfisema por deficiência de α 1 AT Tratamento 1- Suplementação de α 1 AT - via parenteral (α 1 AT humana purificada por via endovenosa uma vez por semana) ou, experimentalmente, por via nasal; - utilizada para o tratamento dos sintomas pulmonares, - não reduz a produção da molécula mutante pelo fígado nem a conseqüente destruição dos hepatócitos. 2- Terapia gênica campo promissor - introdução de genes normais para a produção de A1AT, 3- Transplante hepático Hepatotoxicidade medicamentosa • Diversos padrões de lesão (colestase e hepatite) • AINEs! Agressão aos Hepatócitos • Vírus • Medicamentos • Álcool • Doença hepática gordurosa não-alcoólica • Hepatite auto-imune • Doenças metabólicas Hemocromatose Doença de Wilson Deficiência de alfa 1 antitripsina Doenças do Fígado Diagnóstico Precoce Cirrose hepática xantelasma Transplante Hepático