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ANTIMICROBIANOS
Mecanismos de Resistência
Profa. Cláudia de Mendonça Souza
Microbiologia Clínica
Depto. de Patologia
Universidade Federal Fluminense
Resistência Bacteriana
Intrínseca
 Adquirida

Mutações
 Processos de Recombinação Genética
(Conjugação, Transformação e
Transducção)
 Transposição (transposons)

PRINCIPAIS MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA BACTERIANA
ENZIMA
ALTERAÇÃO
DO ALVO
PERMEABILIDADE
DIMINUIDA
BOMBA DE
EFLUXO
Modificação do Sítio de Ação
Com a mudança estrutural do alvo, o antibiótico
perde a capacidade de se ligar ao sítio
QUINOLONAS
RIFAMPICINA
b-LACTÂMICOS
MACROLIDEOS
Antibiótico
Sítio Modificado
Parede
Celular
Alteração estrutural do sítio de ação:
Ligação bloqueada
Interior da bactéria
Alteração do alvo
 PBPs (“Penicillin Binding Proteins”)
Ex: b-lactâmicos
 RNA ribossomal
Ex: aminoglicosídeos
 DNA girase
Ex: quinolonas
Alteração de Acesso ao Sítio Alvo:
Diminuição da Permeabilidade
b-LACTÂMICOS
QUINOLONAS
Antibióticos geralmente entram nas bactérias através de
canais protéicos (porinas) da parede celular de BGN
Antibiótico
Porina
Parede
Celular
Interior da bactéria
Alteração do Acesso ao Sítio Alvo:
Bombas de Efluxo
TETRACICLINAS
QUINOLONAS
MACROLÍDEOS
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o
antibiótico entra na célula, ele seja lançado para o meio
externo
Antibiótico
Porina
Entrada
Saída
Cell wall
Interior da bactéria
Bomba Ativa
Sistemas de efluxo
Tetraciclinas
Macrolídeos
Quinolonas
Schweitzer, H P . 2003. Genet. Mol. Res. 2: 48-62
Inativação do Antibiótico
b- LACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
As enzimas destroem ou modificam o antibiótico
Antibiótico
destruído
Antibiótic alteredo,
Previne a ligação
Antibiótico
Enzyme
Sítio de Ação
Parede
Celular
Interior da bactéria
Produção de enzimas
 Enzimas Modificadoras de Aminoglicosídeos (EMAs)
 Enzima modificadora do Cloranfenicol
 b- LACTAMASES (esquema de Ambler)
• Classe A: penicilinases, b- lactamases de espectro
estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)
• Classe B: Metalo-b- lactamase (carbapenemases)
• Classe C: b- lactamase cromossômica (plasmidial
em algumas espécies)
• Classe D: oxacilinases (algumas: carbapenemases)
Classe A: b- lactamases clássicas
(Ex. TEM1, SHV1)
• Atualmente, são produzidas pela maioria dos bacilos
Gram-negativos hospitalares
• Os genes são plasmidiais (alta freqüência de
transmissão para bactérias da mesma espécie e
gêneros diferentes)
• As bactérias produtoras são resistentes às
penicilinas de amplo espectro e às cefalosporinas de
primeira geração
• As bactérias são sensíveis às associações com
inibidores de b-lactamases (clavulanato, sulbactam e
tazobactam) e às cefalosporinas de 3ª e 4ª gerações
Classe A: b- lactamases de espectro
extendido (ESBL)
• Derivadas das b- lactamases clássicas (mutação)
• Produzidas por qualquer BGN, sendo Klebsiella spp. e
Escherichia coli os mais freqüentes
• Os genes são plasmidiais
• As bactérias produtoras são resistentes a todas as
cefalosporinas (exceto as de 2a geração) e ao aztreonam
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E
ASSOCIAÇÕES COM INIBIDORES DE b- LACTAMASES
KPC: K. pneumoniae produtora de ESBL e já tem relatos em P. aeruginosa
Classe C: b- lactamases cromossômicas
(AMP-C)
• Produzidas somente quando induzidas pela
desrepressão de genes (constitutiva em P. aeruginosa)
• Os b- lactâmicos indutores mais potentes são:
cefoxitina e imipenem
• Gêneros de BGN onde mais ocorre: Citrobacter,
Enterobacter, Serratia e Providencia
OPÇÃO TERAPÊUTICA: CARBAPENÊMICOS E
CEFEPIMA
Classe B: Metalo-b-lactamases
(Carbapenemases)
• Hidrolisam todos os b-lactâmicos (incluindo
carbapenêmicos), com exceção do aztreonam
os
• 9 classes: IMP, VIM, SPM, GIM, SIM, AIM, KHM-1, DIM-1 e
NDM-1
• Detectada
em:
Pseudomonas
aeruginosa,
pneumoniae, Acinetobacter spp., etc.
K.
• Não é inibida por inibidores de beta-lactamases (ex.:
ácido clavulânico)
• Inibida por substâncias quelantes (EDTA e compostos
derivados de thióis)
Aztreonam
Figura 2. Disseminação mundial das diferentes classes de metalo-beta-lactamases
Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of b-lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.
Resistência em S. aureus
 Resistência a Meticilina (MRSA)
Infecções Hospitalares
Gene mecA
PbP2a: alterada
Resistência a todos os b-lactâmicos/
Multirresistência
 Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired).
- Cepas mais sensíveis as outras classes de
antimicrobianos, porém mais virulentas (PVL)
Resistência em S. aureus
 Década de 40: resistência a penicilina
Resistente a:
PRODUÇÃO DE bLACTAMASE
(>90%)
- Penicilinas naturais
- Penicilinas de amplo-espectro
Sensível a:
- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
Resistência em S. aureus
 Década de 60: resistência a meticilina
PRODUÇÃO DE PBP
ALTERADA: PBP2a
Resistente a:
(gene mec A)
- Oxacilina (MRSA/ORSA)
SCCmec (Cassete
- TODOS os b-lactâmicos
Cromossômico
estafilocócico)
(50%)
Resistência em S. aureus
 Década de 90: resistência a vancomicina
 1996: VISA (Japão/EUA)
 2002: VRSA (EUA; gene vanA)
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
RESISTÊNCIA INTRÍNSECA
 Aminoglicosídeos (baixas concentrações)
 Lincosaminas
 Trimetoprim-Sulfametoxazol (somente “in vivo”)
 b-lactâmicos (valores de CMI relativamente elevados)
 Vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarum; níveis baixos)
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS
RESISTÊNCIA ADQUIRIDA
 Aminoglicosídeos (níveis elevados)
Estreptomicina: ribossômica / adenil-transferase
Gentamicina: acetil-transferase + fosfo-transferase
 b-lactâmicos (PBP alterada)
 Glicopeptídeos (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG)
 Fluoroquinolonas
 Macrolídeos
 Cloranfenicol
 Tetraciclinas
Ocorrência de VRE no Brasil
 1996: primeiro relato de isolamento de amostras com
resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium
vanD
 1997: vários hospitais em São Paulo, SP. E. faecalis
vanA e E. faecium vanA.
 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ.
 2000: Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA
 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ.
E. faecalis, vanA.
Ocorrência de VRE no Brasil
 Atualmente
no HUAP: outras amostras, tanto
clínicas quanto intestinais de E. faecium
resistentes a vancomicina e de outras espécies,
apresentando o genótipo vanA, têm sido
isoladas no HUAP (raras).
 Importância de um programa de vigilância para
a detecção precoce de pacientes colonizados
com amostras VRE, para o controle da
disseminação deste tipo de resistência dentro
do ambiente hospitalar.
Distribuição temporal de amostras de Enterococcus
faecium
resistentes a vancomicina isoladas em
hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)
Magda de Souza Conceição
Distribuição geográfica dos clones de Enterococcus
faecium resistentes a vancomicina nas cidades do
Rio de Janeiro e Niterói
Magda de Souza Conceição
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA AOS
ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS
Bactérias Gram negativas
 Klebsiella pneumoniae; Escherichia coli
 Pseudomonas aeruginosa; Acinetobacter spp.
 ALTERAÇÃO DO ALVO (PBPs): raro
 DIMINUIÇÃO
DA
PERMEABILIDADE
DA
MEMBRANA EXTERNA: comum em P. aeruginosa
 BOMBA DE EFLUXO
 PRODUÇÃO DE b-LACTAMASES (ESBL, AmpC,
MbL, OXA)