Mutações Cromossômicas- Alterações Estruturais Cap. 17 e 18

Mutações
CromossômicasAlterações Estruturais
Cap. 17 e 18 – Griffiths (Introdução à genética)
Profª Maria do Carmo Pimentel Batitucci
Bióloga: Anny Carolyne da Luz
Meiose:
Mutação Cromossômica:
Mudança que resulta em rearranjos
cromossômicos, numero anormal de
cromossomos
individuais
ou
conjuntos cromossômicos
Mutação Cromossômica:
Anormalidades
célula:
no
funcionamento
da
-podem resultar em número ou posição anormal
de genes;
-quebra cromossômica pode ocorrer dentro de
um gene.
Propriedades dos cromossomos
1ª: Afinidade de pareamento na
prófase I meiótica;
2ª: Reatividade das terminações
cromossômicas com fragmentos;
3ª:Sensibilidade a mudanças
conteúdo gênico em diplóides.
no
Tipos de Alterações
Numéricas – Euploidias e Aneuploidias
Alterações
Estruturais – Balanceadas e Não Balanceadas
ABERRAÇÕES ESTRUTURAIS
MECANISMOS DE MUDANÇA
Os rearranjos podem:
a) Ocorrer no tecido somático ou no germinativo.
b) Surgir por:
– Quebra física e reunião – o que pode acontecer espontaneamente ou por
tratamento com raios X ou gama;
– X-over ilegítimo – entre elementos repetitivos no genoma. Ocorre em células
somáticas entre os segmentos repetidos
ABERRAÇÕES ESTRUTURAIS
TIPOS
DELEÇÃO - perda de um segmento do cromossomo
DUPLICAÇÃO - quando um segmento de um cromossomo apresenta-se
duplicado
INVERSÕES - quando um segmento do cromossomo originado de duas quebras
sofre rotação de 180° e é ressoldado. Quando a inversão envolve o centrômero é
denominada pericêntrica, quando não envolve o centrômero é denominada
paracêntrica
TRANSLOCAÇÃO - troca de segmentos entre cromossomos não homólogos.
ISOCROMOSSOMOS - Resultam de
um erro na divisão do centrômero
que ao invés de separar as
cromátides separa os braços do
cromossomo.
Cromossomos em anel - ocorrem
duas quebras em um cromossomo
uma em cada braço, as pontas se
afastam ou se juntam e o pedaço
mediano se curva, formando um anel.
DELEÇÃO
Definição e Tipos
• A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento
cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial;
• As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento
acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual
entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs;
DELEÇÃO
Definição e Tipos
• Pode acarretar severas conseqüências: maioria das regiões dos
cromossomos é essencial para a viabilidade normal e a eliminação de
qualquer segmento do genoma é deletério.;
• A letalidade das deleções heterozigotas pode ser explicada pelo
desequilíbrio do genoma e pela revelação de alelos letais recessivos;
DELEÇÃO
Definição e Tipos
• Deleção intragênica: pode ter efeito nulo caso fenótipo nulo seja
viável, ex.: albinismo;
• Multigênica: removem de 2 a milhares de genes, mesmo em
heterozigose os indivíduos podem não sobreviver.
Balanço gênico
Expressão de
recessivos letais
DELEÇÃO
Pareamento: cromossomo homólogo normal e com deleção
Estrutura Formada na Meiose
DELEÇÃO
Propriedades Genéticas:
• Impossibilidade do organismo de sobreviver em homozigose;
• Nunca há reversão a normalidade;
• Menor freqüência de recombinação em deleções heterozigotas;
• Revelação de alelos recessivos: pseudodominância;
Síndrome de Cri du Chat
A Síndrome de Cri du Chat (CDC) foi descoberta por Jerome Lejeune,
um geneticista francês, em 1963.
É uma condição genética
relativamente rara com uma incidência calculada de 1:50000
nascimentos . O nome da síndrome veio com
o característico choro dos recém-nascidos
que muito faz lembrar um miado de um
gatinho.
O
caracterizado,
fenótipo
além
microcefalia e face de lua.
do
do
afetado
choro,
é
por
Síndrome de Cri du Chat
Cariótipo de afetado
Deleção das bandas 5p.15.2 e 5p15.3
Síndrome de Prader-Willi e
Síndrome de Angelman
Apesar
das
manifestações
clínicas diferentes, estas duas
síndromes decorrem da mesma
alteração genética que ocorre no
braço longo do cromossomo 15.
Cerca de 70% dos casos de
Prader Willi apresentam a deleção
no cromossomo 15 proveniente
do pai e em 60% dos casos de
Angelman a deleção ocorre no
cromossomo proveniente da mãe.
Síndrome de Prader-Willi e
Síndrome de Angelman
A Síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia severa, choro fraco e dificuldade
para alimentar-se. Após o período neonatal, entretanto, as crianças apresentam
hiperfagia, obesidade, baixa estatura, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e atraso
geral do desenvolvimento.
A Síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por
severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia, tremores,
macrostomia e braquicefalia.
Prader-Willi
Angelman
DELEÇÃO - Curiosidade
Colin Farrell revela drama de filho com necessidades especiais
RIO - O ator Colin Farrell revelou ao jornal "Irish Independent"
que seu filho James, de 4 anos, sofre de um distúrbio neurogenético chamado Síndrome de Angelman - mas que ele é uma
criança valente e feliz, informou a revista "People".
- O único momento em que me lembro que há alguma coisa
diferente nele, que ele tem um desvio do que percebemos como
sendo normal, é quando o vejo com outros meninos de 4 anos. É
quando penso, "Oh sim", e eu me lebro. Mas desde o primeiro
dia eu sinto que ele é do jeito que deveria ser - desabafou Farrell.
Fonte:
http://oglobo.globo.com/cultura/mat/2007/10/18/298201033.asp.
Publicada em 18/10/2007 às 10h54m. O Globo Online. Acesso em,
14/05/08
INVERSÃO
• Ocorrência de duas quebras com giro de 180° antes de se ligar
novamente;
INVERSÃO
• Quando uma inversão heterozigota está presente, uma alça é
formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I.
• Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos
portadores. Sua importância médica é para a progênie, pois há o
risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma prole
não-balanceada.
INVERSÃO
• Letais quando dentro
de gene com função
essencial;
INVERSÃO
• Podem ser:
•PARACÊNTRICAS:
centrômeros
fora
da
inversão
•PERICÊNTRICAS:
inclui centrômeros na
inversão
INVERSÃO
A ocorrência de uma permuta no
local de uma inversão paracêntrica
fará com que de cada bivalente
surjam
dois
cromossomos
gaméticos anormais (um dicêntrico,
a ponte, e outro acêntrico), um
normal e outro com a inversão
original:
A tensão faz a ponte
romper-se,
formando
cromossomos
com
terminais.
2
deleções
INVERSÃO
A ocorrência de permuta em
uma inversão pericêntrica fará
com que um bivalente dê
origem a dois cromossomos
anormais (ambos com uma
deficiência
e
uma
duplicação), um cromossomo
normal
e
outro
inversão original.
com
a
INVERSÃO
•O resultado genético de uma inversão pericêntrica e uma paracêntrica é
mesmo: os protudos de crossing não não recuperados. Os gametas
podem inviáveis, ou os gamentas: BALANÇO GÊNICO;
• A frequência de recombinantes é reduzida: eliminação dos produtos de
crossing (inviáveis) e inibição mecânica do pareamento;
•Em caso de inversões homozigóticas o crossing é normal e os produtos
viáveis.
TRANSLOCAÇÃO
Dois cromossomos não homólogos, sofrem quebras e há a soldadura de um
segmento cromossômico a uma região fraturada de outro.
Existem dois tipos principais:
Translocações recíprocas
Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas
de segmentos soltos.
Quando os cromossomos de
uma translocação recíproca,
balanceada, heterozigota se
pareiam na meiose, forma-se
uma figura quadrirradial (em
forma de cruz).
TRANSLOCAÇÃO
Na
anáfase
os
cromossomos
se
segregam
a
partir
desta configuração de
três
maneiras
possíveis:
TRANSLOCAÇÃO
Produtos meióticos
duplicados e deficientes
para regiões diferentes:
Inviável!
TRANSLOCAÇÃO
2 cromossomos podem
segregar juntos, como as
partes recíprocas dos
translocados:
Produtos viáveis!
TRANSLOCAÇÃO
Quando centromêros
homólogos migram para o
mesmo pólo, evento raro:
Inviável!
TRANSLOCAÇÃO
• A translocação recíproca é confialvelmente diagnosticada pela
proporção de 50% dos gametas ou zigotos viáveis, devido a igualdade
de segregações adjacentes e alternadas;
• Em plantas 50% dos gametas são abortados;
• Em animais 50% dos zigotos são abortados, ou seja, há formação
dos gametas.
TRANSLOCAÇÃO
•A
figura
mostra
translocação
entre
cromossomos
resultando
5
em
e
(síndrome
11,
portador
heterozigoto,
duplicação
a
com
de
11q
associada)
e
deleção de 5p (cri du
chat).
Cromossomo
recíproco,
com
duplicação-deleção, não encontrado.
Translocações Robertsonianas
São aquelas que combinam os braços longos dos cromossomos
acrocêntricos.
Translocação Robertsoniana
e Síndrome de Down
“Em 1960, foram descritos os primeiros casos de translocação por Polani e
colaboradores e, em 1961, o primeiro caso de mosaicismo. Hoje se sabe que a
trissomia da parte distal do braço longo do cromossomo 21 (banda q22) é a
responsável pela síndrome. As crianças com essa síndrome tem 47
cromossomos, sendo que o elemento extra é um pequeno acrocêntrico que desde
então tem sido chamado de cromossomo 21 (Snustad, 2001).”
A síndrome de Down por translocação é causada por uma fusão robertsoniana
entre os cromossomos 21 e 14, mais comumente, podendo ser também o 21 com
qualquer outro do grupo D (13, 14 e 15) ou do próprio grupo G (21 e 22).
A síndrome de Down
por translocação é a
única forma que pode
reincidir na família.
Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down
Probabilidade de transmissão de um portador: 1/3
Síndrome de Down e Alterações Cromossômicas
“Também já foram observados os casos de Síndrome de Down, com
translocação do cromossomo 21 para outros cromossomos, como,
por exemplo, o 22. Além disso, em alguns casos parece haver um
isocromossomo 21, isto é, um cromossomo que é constituído pelo
braço longo do cromossomo 21 em duplicata. Note-se que uma
pessoa com 45 cromossomos, dos quais um é um isocromossomo
do braço longo 21, embora seja fenotipicamente normal, terá um
risco de 100% de ter filhos com Síndrome de Down.”
Mutações Cromossômicas e Câncer
Cromosomos de um tumor de mama, mostrando anormalidade na estrutura e no
número:
Na imagem colorida, podem-se observar múltiplas translocações, incluindo uma dupla,
apontada pela seta branca, formada por duas partes do cromossomo 8 (verde) e um
pedaço do 17 (púrpura). O cariótipo contém 48 cromossomos, ao invés do número
normal, 46.
Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença clonal caracterizada pela
proliferação e acúmulo de células tumorais mielóides e seus precursores, induzida
pela transformação neoplásica de uma das células hematopoéticas.
Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
Esse
clone
possui
uma
anormalidade citogenética que se
caracteriza
pela
translocação
recíproca entre os cromossomos
9 e 22, resultando na formação
do cromossomo Philadelphia Ph.
A conseqüência molecular dessa
translocação é a formação de um
gene anormal resultante da fusão
do gene BCR do cromossomo
22, com o proto-oncogene ABL
localizado no cromossomo 9.
Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia
Esses eventos resultam na transcrição de um mRNA quimérico BCR/ABL que codifica uma
proteína alterada que, “in vitro”, apresenta atividade tirosina quinase exacerbada quando
comparada com a proteína ABL normal e que parece estar envolvida com a leucemogênese.
Ex. das proteínas fundidas
ligando-se ao substrato e,
abaixo, inibição da proteína
por competição devido a
tratamento com droga.
TRANSLOCAÇÃO e VARIEGAÇÃO
Alguns genes sofrem expressão instável quando translocados para outros
cromossomos, é a Variegação por Efeito de Posição:
Fenótipo selvagem w+ (olho
vermelho) é dominante sobre w
(olho branco), entretanto quando
dá-se translocação entre w+ na
ponta de um cromossomo X na
eucromatina com a ponta de outro
cromossomo heterocromático há
variegação.
TRANSLOCAÇÃO e VARIEGAÇÃO
Variegação por efeito de posição para cor de olho em Drosophila
DUPLICAÇÃO
Cópia extra de alguma região cromossômica, a duplicação parece ser
bem menos nociva que a deleção.
DUPLICAÇÃO
Podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal
da meiose num portador de uma translocação ou inversão.
DUPLICAÇÃO
• Tipos
• Reversa: 1 2 3 3 2 4
• Em tandem: 1 2 3 2 3 4
DUPLICAÇÃO
Duplicação em tandem, por endogamia, leva a pareamento assimétrico e pode
se tornar triplicação caso ocorra crossing-over.
DUPLICAÇÃO
Qual a importância?
Novo sítio para que ocorra mutações, logo novas funções
para os genes, o que ser uma vantagem evolutiva.
DUPLICAÇÃO
Em Drosophila a duplicação do gene Bar leva ao fenótipo
muntante de olhos penenos. Os gametas coma delação
são inviáveis.
DUPLICAÇÃO
Fêmeas homozigotas para Bar podem gerar prole duplo Bar, com olhos menores ainda:
DUPLICAÇÃO
A hemoglobina humana tem diferentes subunidades,
diferem durante os estágios de embrião, feto e adulto:
DUPLICAÇÃO
Genes das subunidades de hemoglobina:
DUPLICAÇÃO
Talassêmicos podem ter uma de duas subunidades raras de hemoglobina, que são
formadas por junção de 2 subunidades diferentes, originadas por crossing desigual:
DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos
Duplicação no cromossomo 5q
• 46, XX ou XY, 5q (duplicação de cerca
de 10% do braço longo do cromossomo
5).
• Características: Retardamento Físico e
Mental, Boca pequena, Testa protusa
Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura C da
página 347 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard
Passarge publicado pela Editora Thieme em 1995.
DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos
Duplicação no cromossomo 10q
Duplicação - 10q24
a qter
•Deficiência de crescimento pré-natal
•Peso médio ao nascimento 2,7 kg
•Deficiência Mental Severa
•Microcefalia
•Face achatada com região frontal alta
•Fissuras palpebrais pequenas
•Sindactilia
•Malformações Cardíacas e Renais em 50%
•50% morre no 1º ano de vida
Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 1 da página 55 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações
Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos
Síndrome do Olho de Gato Duplicação no cromossomo 22
Duplicação - 22pter a q11
• Crescimento normal
• Deficiência Mental Leve (ou Normal
com retardo emocional)
• Coloboma inferior da Íris
• Defeitos Cardíacos (mais de 1/3)
• Retorno venoso pulmonar anômalo
• Atresia Anal
• Hipertelorismo leve
Figura digitalizada a partir da figura 1 e 2 da página 69 do Livro "Smith Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L.
Jones publicado pela Editora Manole 1998