Mutações Cromossômicas- Alterações Estruturais Cap. 17 e 18
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Mutações CromossômicasAlterações Estruturais Cap. 17 e 18 – Griffiths (Introdução à genética) Profª Maria do Carmo Pimentel Batitucci Bióloga: Anny Carolyne da Luz Meiose: Mutação Cromossômica: Mudança que resulta em rearranjos cromossômicos, numero anormal de cromossomos individuais ou conjuntos cromossômicos Mutação Cromossômica: Anormalidades célula: no funcionamento da -podem resultar em número ou posição anormal de genes; -quebra cromossômica pode ocorrer dentro de um gene. Propriedades dos cromossomos 1ª: Afinidade de pareamento na prófase I meiótica; 2ª: Reatividade das terminações cromossômicas com fragmentos; 3ª:Sensibilidade a mudanças conteúdo gênico em diplóides. no Tipos de Alterações Numéricas – Euploidias e Aneuploidias Alterações Estruturais – Balanceadas e Não Balanceadas ABERRAÇÕES ESTRUTURAIS MECANISMOS DE MUDANÇA Os rearranjos podem: a) Ocorrer no tecido somático ou no germinativo. b) Surgir por: – Quebra física e reunião – o que pode acontecer espontaneamente ou por tratamento com raios X ou gama; – X-over ilegítimo – entre elementos repetitivos no genoma. Ocorre em células somáticas entre os segmentos repetidos ABERRAÇÕES ESTRUTURAIS TIPOS DELEÇÃO - perda de um segmento do cromossomo DUPLICAÇÃO - quando um segmento de um cromossomo apresenta-se duplicado INVERSÕES - quando um segmento do cromossomo originado de duas quebras sofre rotação de 180° e é ressoldado. Quando a inversão envolve o centrômero é denominada pericêntrica, quando não envolve o centrômero é denominada paracêntrica TRANSLOCAÇÃO - troca de segmentos entre cromossomos não homólogos. ISOCROMOSSOMOS - Resultam de um erro na divisão do centrômero que ao invés de separar as cromátides separa os braços do cromossomo. Cromossomos em anel - ocorrem duas quebras em um cromossomo uma em cada braço, as pontas se afastam ou se juntam e o pedaço mediano se curva, formando um anel. DELEÇÃO Definição e Tipos • A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial; • As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs; DELEÇÃO Definição e Tipos • Pode acarretar severas conseqüências: maioria das regiões dos cromossomos é essencial para a viabilidade normal e a eliminação de qualquer segmento do genoma é deletério.; • A letalidade das deleções heterozigotas pode ser explicada pelo desequilíbrio do genoma e pela revelação de alelos letais recessivos; DELEÇÃO Definição e Tipos • Deleção intragênica: pode ter efeito nulo caso fenótipo nulo seja viável, ex.: albinismo; • Multigênica: removem de 2 a milhares de genes, mesmo em heterozigose os indivíduos podem não sobreviver. Balanço gênico Expressão de recessivos letais DELEÇÃO Pareamento: cromossomo homólogo normal e com deleção Estrutura Formada na Meiose DELEÇÃO Propriedades Genéticas: • Impossibilidade do organismo de sobreviver em homozigose; • Nunca há reversão a normalidade; • Menor freqüência de recombinação em deleções heterozigotas; • Revelação de alelos recessivos: pseudodominância; Síndrome de Cri du Chat A Síndrome de Cri du Chat (CDC) foi descoberta por Jerome Lejeune, um geneticista francês, em 1963. É uma condição genética relativamente rara com uma incidência calculada de 1:50000 nascimentos . O nome da síndrome veio com o característico choro dos recém-nascidos que muito faz lembrar um miado de um gatinho. O caracterizado, fenótipo além microcefalia e face de lua. do do afetado choro, é por Síndrome de Cri du Chat Cariótipo de afetado Deleção das bandas 5p.15.2 e 5p15.3 Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman Apesar das manifestações clínicas diferentes, estas duas síndromes decorrem da mesma alteração genética que ocorre no braço longo do cromossomo 15. Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleção no cromossomo 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleção ocorre no cromossomo proveniente da mãe. Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman A Síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia severa, choro fraco e dificuldade para alimentar-se. Após o período neonatal, entretanto, as crianças apresentam hiperfagia, obesidade, baixa estatura, hipogonadismo, mãos e pés pequenos e atraso geral do desenvolvimento. A Síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia, tremores, macrostomia e braquicefalia. Prader-Willi Angelman DELEÇÃO - Curiosidade Colin Farrell revela drama de filho com necessidades especiais RIO - O ator Colin Farrell revelou ao jornal "Irish Independent" que seu filho James, de 4 anos, sofre de um distúrbio neurogenético chamado Síndrome de Angelman - mas que ele é uma criança valente e feliz, informou a revista "People". - O único momento em que me lembro que há alguma coisa diferente nele, que ele tem um desvio do que percebemos como sendo normal, é quando o vejo com outros meninos de 4 anos. É quando penso, "Oh sim", e eu me lebro. Mas desde o primeiro dia eu sinto que ele é do jeito que deveria ser - desabafou Farrell. Fonte: http://oglobo.globo.com/cultura/mat/2007/10/18/298201033.asp. Publicada em 18/10/2007 às 10h54m. O Globo Online. Acesso em, 14/05/08 INVERSÃO • Ocorrência de duas quebras com giro de 180° antes de se ligar novamente; INVERSÃO • Quando uma inversão heterozigota está presente, uma alça é formada durante o pareamento dos cromossomos na meiose I. • Uma inversão geralmente não causa um fenótipo anormal nos portadores. Sua importância médica é para a progênie, pois há o risco de produzir gametas anormais que podem levar a uma prole não-balanceada. INVERSÃO • Letais quando dentro de gene com função essencial; INVERSÃO • Podem ser: •PARACÊNTRICAS: centrômeros fora da inversão •PERICÊNTRICAS: inclui centrômeros na inversão INVERSÃO A ocorrência de uma permuta no local de uma inversão paracêntrica fará com que de cada bivalente surjam dois cromossomos gaméticos anormais (um dicêntrico, a ponte, e outro acêntrico), um normal e outro com a inversão original: A tensão faz a ponte romper-se, formando cromossomos com terminais. 2 deleções INVERSÃO A ocorrência de permuta em uma inversão pericêntrica fará com que um bivalente dê origem a dois cromossomos anormais (ambos com uma deficiência e uma duplicação), um cromossomo normal e outro inversão original. com a INVERSÃO •O resultado genético de uma inversão pericêntrica e uma paracêntrica é mesmo: os protudos de crossing não não recuperados. Os gametas podem inviáveis, ou os gamentas: BALANÇO GÊNICO; • A frequência de recombinantes é reduzida: eliminação dos produtos de crossing (inviáveis) e inibição mecânica do pareamento; •Em caso de inversões homozigóticas o crossing é normal e os produtos viáveis. TRANSLOCAÇÃO Dois cromossomos não homólogos, sofrem quebras e há a soldadura de um segmento cromossômico a uma região fraturada de outro. Existem dois tipos principais: Translocações recíprocas Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos. Quando os cromossomos de uma translocação recíproca, balanceada, heterozigota se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz). TRANSLOCAÇÃO Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis: TRANSLOCAÇÃO Produtos meióticos duplicados e deficientes para regiões diferentes: Inviável! TRANSLOCAÇÃO 2 cromossomos podem segregar juntos, como as partes recíprocas dos translocados: Produtos viáveis! TRANSLOCAÇÃO Quando centromêros homólogos migram para o mesmo pólo, evento raro: Inviável! TRANSLOCAÇÃO • A translocação recíproca é confialvelmente diagnosticada pela proporção de 50% dos gametas ou zigotos viáveis, devido a igualdade de segregações adjacentes e alternadas; • Em plantas 50% dos gametas são abortados; • Em animais 50% dos zigotos são abortados, ou seja, há formação dos gametas. TRANSLOCAÇÃO •A figura mostra translocação entre cromossomos resultando 5 em e (síndrome 11, portador heterozigoto, duplicação a com de 11q associada) e deleção de 5p (cri du chat). Cromossomo recíproco, com duplicação-deleção, não encontrado. Translocações Robertsonianas São aquelas que combinam os braços longos dos cromossomos acrocêntricos. Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down “Em 1960, foram descritos os primeiros casos de translocação por Polani e colaboradores e, em 1961, o primeiro caso de mosaicismo. Hoje se sabe que a trissomia da parte distal do braço longo do cromossomo 21 (banda q22) é a responsável pela síndrome. As crianças com essa síndrome tem 47 cromossomos, sendo que o elemento extra é um pequeno acrocêntrico que desde então tem sido chamado de cromossomo 21 (Snustad, 2001).” A síndrome de Down por translocação é causada por uma fusão robertsoniana entre os cromossomos 21 e 14, mais comumente, podendo ser também o 21 com qualquer outro do grupo D (13, 14 e 15) ou do próprio grupo G (21 e 22). A síndrome de Down por translocação é a única forma que pode reincidir na família. Translocação Robertsoniana e Síndrome de Down Probabilidade de transmissão de um portador: 1/3 Síndrome de Down e Alterações Cromossômicas “Também já foram observados os casos de Síndrome de Down, com translocação do cromossomo 21 para outros cromossomos, como, por exemplo, o 22. Além disso, em alguns casos parece haver um isocromossomo 21, isto é, um cromossomo que é constituído pelo braço longo do cromossomo 21 em duplicata. Note-se que uma pessoa com 45 cromossomos, dos quais um é um isocromossomo do braço longo 21, embora seja fenotipicamente normal, terá um risco de 100% de ter filhos com Síndrome de Down.” Mutações Cromossômicas e Câncer Cromosomos de um tumor de mama, mostrando anormalidade na estrutura e no número: Na imagem colorida, podem-se observar múltiplas translocações, incluindo uma dupla, apontada pela seta branca, formada por duas partes do cromossomo 8 (verde) e um pedaço do 17 (púrpura). O cariótipo contém 48 cromossomos, ao invés do número normal, 46. Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença clonal caracterizada pela proliferação e acúmulo de células tumorais mielóides e seus precursores, induzida pela transformação neoplásica de uma das células hematopoéticas. Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia Esse clone possui uma anormalidade citogenética que se caracteriza pela translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, resultando na formação do cromossomo Philadelphia Ph. A conseqüência molecular dessa translocação é a formação de um gene anormal resultante da fusão do gene BCR do cromossomo 22, com o proto-oncogene ABL localizado no cromossomo 9. Translocações e Câncer – Cromossomo Philadelphia Esses eventos resultam na transcrição de um mRNA quimérico BCR/ABL que codifica uma proteína alterada que, “in vitro”, apresenta atividade tirosina quinase exacerbada quando comparada com a proteína ABL normal e que parece estar envolvida com a leucemogênese. Ex. das proteínas fundidas ligando-se ao substrato e, abaixo, inibição da proteína por competição devido a tratamento com droga. TRANSLOCAÇÃO e VARIEGAÇÃO Alguns genes sofrem expressão instável quando translocados para outros cromossomos, é a Variegação por Efeito de Posição: Fenótipo selvagem w+ (olho vermelho) é dominante sobre w (olho branco), entretanto quando dá-se translocação entre w+ na ponta de um cromossomo X na eucromatina com a ponta de outro cromossomo heterocromático há variegação. TRANSLOCAÇÃO e VARIEGAÇÃO Variegação por efeito de posição para cor de olho em Drosophila DUPLICAÇÃO Cópia extra de alguma região cromossômica, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. DUPLICAÇÃO Podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão. DUPLICAÇÃO • Tipos • Reversa: 1 2 3 3 2 4 • Em tandem: 1 2 3 2 3 4 DUPLICAÇÃO Duplicação em tandem, por endogamia, leva a pareamento assimétrico e pode se tornar triplicação caso ocorra crossing-over. DUPLICAÇÃO Qual a importância? Novo sítio para que ocorra mutações, logo novas funções para os genes, o que ser uma vantagem evolutiva. DUPLICAÇÃO Em Drosophila a duplicação do gene Bar leva ao fenótipo muntante de olhos penenos. Os gametas coma delação são inviáveis. DUPLICAÇÃO Fêmeas homozigotas para Bar podem gerar prole duplo Bar, com olhos menores ainda: DUPLICAÇÃO A hemoglobina humana tem diferentes subunidades, diferem durante os estágios de embrião, feto e adulto: DUPLICAÇÃO Genes das subunidades de hemoglobina: DUPLICAÇÃO Talassêmicos podem ter uma de duas subunidades raras de hemoglobina, que são formadas por junção de 2 subunidades diferentes, originadas por crossing desigual: DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos Duplicação no cromossomo 5q • 46, XX ou XY, 5q (duplicação de cerca de 10% do braço longo do cromossomo 5). • Características: Retardamento Físico e Mental, Boca pequena, Testa protusa Figura ao lado foi digitalizada a partir da figura C da página 347 do Livro "Color Atlas of Genetics"de Eberhard Passarge publicado pela Editora Thieme em 1995. DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos Duplicação no cromossomo 10q Duplicação - 10q24 a qter •Deficiência de crescimento pré-natal •Peso médio ao nascimento 2,7 kg •Deficiência Mental Severa •Microcefalia •Face achatada com região frontal alta •Fissuras palpebrais pequenas •Sindactilia •Malformações Cardíacas e Renais em 50% •50% morre no 1º ano de vida Figura (ao lado) digitalizada a partir da figura 1 da página 55 do Livro "Smith - Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998 DUPLICAÇÃO – Alguns casos em humanos Síndrome do Olho de Gato Duplicação no cromossomo 22 Duplicação - 22pter a q11 • Crescimento normal • Deficiência Mental Leve (ou Normal com retardo emocional) • Coloboma inferior da Íris • Defeitos Cardíacos (mais de 1/3) • Retorno venoso pulmonar anômalo • Atresia Anal • Hipertelorismo leve Figura digitalizada a partir da figura 1 e 2 da página 69 do Livro "Smith Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas" 5ª ed. de Kenneth L. Jones publicado pela Editora Manole 1998
