Farmacogenética

Farmacogenética
Carlos Henrique Moreira da Cunha
Cristiane Masteguim
Daniela Cecília Zanutto Firmino
Maria Fernanda de Sá Pereira
Mariane Camilo Cadima
Boas Práticas Clínicas
Profa.: Daniela Marques Gattei
O que é Farmacogenética

A farmacogenética é considerada a
ciência que examina as bases
genéticas das variabilidades
individuais, observadas nas
respostas terapêuticas a tratamentos
farmacológicos (METZGER, 2006)

A avaliação das características
individuais visa o tratamento
personalizado, cujo objetivo
primordial é de reduzir as reações
adversas e os Problemas
Relacionados a Medicamentos.
Surgimento da
Farmacogenética

Primeiros relatos farmacogenéticos
documentados durante a 2ª Guerra
Mundial.

Resposta de fármacos influenciada pela
genética.

Busca por uma maior individualização
terapêutica para melhor eficácia.
Marcos históricos da evolução da
farmacogenética
1981-1990
- Demonstração de que a enzima CYP2D6 é responsável pela metabolização da
debrisoquina e da esparteína, e que o gene CYP2D6 é altamente polimórfico .
- Clonagem e seqüenciamento dos genes dos receptores de insulina e dos
receptores beta-2-adrenérgicos.
1991-2000
- Identificação dos polimorfismos do gene do receptor de rianodina.
- Clonagem, seqüenciamento e Identificação de polimorfismos em inúmeros
genes que afetam receptores, transportadores e enzimas metabolizadoras de
diversas classes de medicamentos.
- Desenvolvimento do Projeto Genoma Humano.
2001-2002
- Estudos de farmacogenética/genômica na população brasileira.
2003
- Criação da Rede Nacional de Farmacogenética/Farmacogenômica
(REFARGEN).
Problemas dos fármacos atuais

Prescrição baseada:
Diagnóstico
Efeitos
adversos
Algumas
informações do paciente
 Não é baseada em diferenças individuais
relacionadas a fatores genéticos.
POSSIBILIDADES DE
TRATAMENTO PARA ALGUMAS
DOENÇAS ATRAVÉS DA
FARMACOGENÉTICA
Farmacogenética em doenças
neurológicas
Epilepsia: alteração na atividade elétrica do
cérebro;
 Muitas drogas epiléticas são ineficientes.
Várias classes de proteínas transportadoras
são alvo da farmacogenética;

Farmacogenética em doenças
neurológicas

Alzheimer: doença degenerativa do cérebro
caracterizada por uma perda das faculdades
cognitivas superiores;
Farmacogenética em doenças
neurológicas

Sua ocorrência eleva-se
exponencialmente com a
idade avançada;

Os medicamentos que
costumam ser usados são
os inibidores de
acetilcolinesterase;
Farmacogenética em doenças
cardiovasculares

Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 – mais
importantes no metabolismo de drogas
utilizadas para tratamentos cardiovasculares;
Farmacogenética em doenças
cardiovasculares





Varfarina: poderoso anticoagulante. A enzima
metabolizadora possui duas variações alélicas;
Beta-bloqueadores: eles são metabolizados pela
enzima CYP2D6;
Níveis elevados de colesterol, especialmente o
LDL, constituem os principais alvos de tratamento
para controle de doenças cardiovasculares;
Estatinas: drogas inibidoras de
HMG Côa redutase, relacionada
com a síntese do colesterol endógeno;
Na inibição, há diminuição dos níveis de LDL;
Farmacogenética em doenças
cardiovasculares

Hipertensão arterial: aumento da pressão arterial;

Diuréticos: atuam no rim, aumentando
o volume e o grau de diluição da urina.
- Polimorfismo: gene codificante de proteína que
regula reabsorção de sódio;

Beta-bloqueadores: têm capacidade de
antagonizar os receptores beta da noradrenalina;
- Polimorfismo: Arg389 nos genes que codificam
os receptores beta;
Farmacogenética em doenças
cardiovasculares

Inibidores de enzimas conversoras de
angiotensina: converte angiotensina I em
angiotensina II;

Polimorfismo: inserção/deleção no íntron 16.
Aparentemente, não modula efeitos
significativos;
Farmacogenética para
tratamento do diabetes

O diabetes é uma doença
caracterizada por deficiência
na produção de insulina.

Diabetes tipo 1: insuficiência
absoluta de insulina;

Diabetes tipo 2: deficiência na
secreção de insulina;
Farmacogenética para
tratamento do diabetes

Polimorfismo no diabetes tipo 1: Envolvido
com genes do complexo dos antígenos
leucocitórios humanos, que representam de
40 a 60% da susceptibilidade genética;

Polimorfismo na diabete tipo 2: Os
determinantes monogênicos são
conhecidos, diferentemente dos
determinantes poligênicos;
Farmacogenética para tratamento
de doenças oncológicas

As causas do câncer são sabidamente variadas, podendo ser externas ou internas
ao organismo. As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente prédeterminadas. Esses fatores causais podem interagir de várias formas, aumentando
a probabilidade de transformações malignas nas células normais.

Sendo uma doença tão individual, faz-se necessária a pesquisa farmacogenética
para que a indústria farmacêutica possa desenvolver um quimioterápico preocupado
já com essa resposta individual.

Freqüentemente o tratamento quimioterápico tem que ser interrompido devido ao
aparecimento de sintomas tóxicos inaceitáveis. Porém, aliado a área da
farmacogenética, uma outra esperança é na caracterização molecular dos tumores,
ou seja na identificação dos principais genes e rotas de sinalização celular alteradas
em tumores.

Antes de iniciar um tratamento quimioterápico seria ideal saber quais são as
pessoas que respondem bem aquele quimioterápico (devido as suas características
genéticas), assim como quais são as principais alterações moleculares do tumor, a
fim de escolher o melhor tratamento para cada paciente.
Visão dos Pesquisadores:
Vantagens

O tratamento não ocorrerá pela dose máxima
eficaz, mas pela dose mínima terapêutica
(ROCHA, 2004)

A individualização posológica poderá melhorar os
resultados, reduzir os efeitos adversos de curto e
de longo prazo além de evitar insistência em
terapias ineficazes para determinados pacientes.
Visão dos Pesquisadores:
Vantagens

A Farmacogenética permite a produção de
medicamentos mais seguros, em tempo reduzido,
além da determinação de grupos mais
homogêneos para o tratamento. (COFRE, 2006).

Na avaliação do pesquisador Guilherme SuarezKurtz “Termos uma população tão heterogênea é
um grande diferencial, o País pode se transformar
num laboratório para o mundo. Um estudo feito
aqui levará em conta as características de cada
uma dessas etnias.”
Visão dos Pesquisadores:
Desvantagens

A heterogeneidade da população não permite a
utilização de dados farmacogenéticos colhidos em
populações relativamente homogêneas.
(REFARGEN, 2003)

Dilema ético que preocupa os pesquisadores da
área: o desenvolvimento das chamadas “drogas
raciais” e o risco de haver uma discriminação
farmacológica dos pacientes.
Visão da Industria Farmacêutica:
Vantagens e Desvantagens

Para Taurel, executivo de uma indústria farmacêutica, esse
modelo atual de medicamentos de grande vendagem não
funciona mais.

Com a farmacogenética, a indústria produzirá
medicamentos mais seguros, em tempo reduzido, além da
determinação de grupos mais homogêneos para o
tratamento. No entanto, para que ocorra essa grande
expansão é preciso reduzir o tempo e o custo do
desenvolvimento neste âmbito (COFRE, 2006).

Para a indústria farmacêutica, a aplicação desse teste e do
tratamento individualizado conduziria a uma possível
redução do mercado consumidor, acarretando em redução
dos lucros dos medicamentos (RODRIGUES, 2006).
Principais Dificuldades para Realização
de Estudos Farmacogenéticos

Questões éticas;

Relação custo-benefício;

Regulamentos legais que dificultam a
implantação dessa ciência no Brasil e nos
demais países.
Questões Éticas

O mapeamento genético individualizado irá
possibilitar a quebra do sigilo do DNA
acarretando assim, em problemas éticos
relacionados à discriminação de indivíduos
com determinadas características e à
maneira de armazenagem desse material
(LICINIO, 2001).
Relação Custo - Benefício

O tratamento personalizado, diminuirá o
impacto econômico sobre o sistema de
saúde relacionado a altas incidências de
mortes e internações, devido à redução da
ineficácia ou toxicidade dos medicamentos
(DEGRAVE, 2007).
Regulamentações legais

Outra dificuldade para implantação da
farmacogenética é o pequeno avanço da
legislação em relação ao ritmo de
descobertas científicas, o que demonstra
dificuldade na aplicabilidade desse
conhecimento técnico (PINTO, 2006).

Atualmente não existe, no Brasil e no
mundo, uma legislação regulamentando a
prática dessas ciências.
Regulamentações legais
No Brasil, existem duas resoluções nacionais nas
quais os estudos farmacogenéticos se enquadram:


RDC 340/04: descreve o que é Pesquisa em
Genética Humana, os aspectos éticos que a
regem, como devem ser o protocolo clínico e
termo de consentimento livre e esclarecido para
estes estudos, além da operacionalização para
sua execução;
RDC 347/05: descreve como deve ser feito o
armazenamento e uso de materiais biológicos.
Principais dificuldades no
Brasil
A realização de pesquisas farmacogenéticas, sobretudo
por Indústrias Farmacêuticas, é praticamente inexistente,
devido aos entraves colocados por alguns CEPs e
frequentemente pela CONEP, baseando-se sempre nas
resoluções mencionadas anteriormente.
Grande parte das Indústrias Farmacêuticas Internacionais
têm de adaptar seus protocolos de pesquisa a fim de
eliminar a parte de farmacogenética do estudo principal, a
fim de evitar pendências impossíveis de serem cumpridas
por parte do Patrocinador. Isso ocorre através de uma
emenda ao protocolo, cujo conteúdo discorre sobre a não
participação de sujeitos de pesquisa brasileiros nestes subestudos de farmacogenética.
Pendência atual – CONEP –
estudo farmacogenético
Considerações do Parecer:
- Não está prevista a solicitação de um novo TCLE em caso de
uma nova pesquisa com as amostras de sangue (Antígeno HLA e
marcadores moleculares) que serão armazenadas por tempo
indeterminado.
- Ressalta-se que o armazenamento de material biológico e
criação do banco de dados devem seguir a Res. CNS 347/2005
em sua íntegra. Embora dito que não serão feitos estudos de
caráter genético, a identificação de marcadores moleculares se
caracteriza como estudo de farmacogenética e deve também,
atender a Res. 340/2004
PERSPECTIVAS FUTURAS E
CONSIDERAÇÕES FINAIS
PERSPECTIVAS FUTURAS E
CONSIDERAÇÕES FINAIS

Maior desafio a ser vencido:
os marcadores genéticos;

A farmacogenética é uma possibilidade
extremamente eficiente para desenvolvimento de
novos medicamentos;
Mas porém, há um grande problema.
Questões éticas relacionadas com
questões econômicas e sociais.

Bibliografia

Metzger IF, Souza-Costa DC, Tanus-Santos JE. Farmacogenética:
princípios, aplicações e perspectivas. Faculdade de Medicina. Ribeirão
Preto. 2006; 39 (4): 515-21. Out -Dez 2008.

. PINTO, L.F.R. Farmacogenômica e suas promissoras aplicações em
Oncologia Clínica. Prática Hospitalar. São Paulo. Ano VII N 41, Set Out 2006.

. ROCHA, J.C.C. Oncologista do Hospital do Câncer ressalta
importância da Farmacogenética. Hospital do Câncer em Foco. São
Paulo, Ano 4, N 15, P.3-4, out.2004.

DEGRAVE, W.;EMERICK, M.C.;MONTENEGRO, K.B.M. Novas
Tecnologias na Genética Humana: Avanços e Impactos para a Saúde.
Biblioteca de Ciências Biomédicas. Projeto Ghente. Rio de Janeiro.
2007.
COFRE, J; FALKENBERG, M; FONTANA, V; PEDRINI, F; PUHL, A.C.
O conceito de gene está em crise. A farmacogenética e a
farmacogenômica também? 2006. Biotemas. Vol.193.19(3). P.87-96
