Anticonvulsivantes

ANTICONVULSIVANTES
Ambulatório de Neurologia
Mariana Molina Junqueira – 4 ANO
ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO
MEDICAMENTOSO DAS EPILEPSIAS É IMPORTANTE:

1. Diagnóstico. Uma razoável segurança diagnóstica, na
maioria das vezes clinicamente definido.
Ao redor de 20% de pacientes atendidos em clínicas
especializadas em epilepsias têm um diagnóstico equivocado
de epilepsia.
2. Investigação mínima etiológica através de detalhada
anamnese, exame físico e neurológico além de exames de
imagem (tomografia computadorizada ou ressonância
magnética encefálica).
· O objetivo da neuroimagem é identificar a doença de
base, como tumor malformação do desenvolvimento
cortical, doenças inflamatórias ou infecciosas, malformação
vascular, lesão pós-traumática, doença cerebro-vascular e
outras, além de fornecer informações prognósticas.
O EEG pode confirmar o diagnóstico clínico (se
anormal), ajudar na classificação das crises e das
síndromes epilépticas e pode dar informações
prognósticas.
 A especificidade do EEG é estimada em 96% e a
sensibilitade ao redor de 40%, aumentando até
70% com a repetição e o sono.
 Quando se suspeita de doença sistêmica a
investigação laboratorial se impõe.

O TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DAS
EPILEPSIAS TEM COMO PRINCÍPIOS GERAIS:
1. De modo geral o tratamento é prolongado (meses
a anos).
2. É recomendado o uso inicial de uma única droga
antiepiléptica: monoterapia.
3. A medicação, de modo geral, deve ser titulada
(aumentada) lentamente até atingir a dose eficaz
ou surgirem efeitos adversos. Não está claramente
definida a dose mínima (só há parâmetros
aproximados). A dose máxima é aquela que o
paciente toma sem apresentar efeitos colaterais
"inaceitáveis".
4. Nunca deve ser retirada abruptamente a droga
antiepiléptica (DAE), com raras exceções tais como
reações idiossincráticas (alérgicas).
5. Todos os fármacos antiepilépticos podem causar
efeitos adversos sistêmicos ou neurotóxicos. Este fato
justifica a monitorização clínica e laboratorial do
paciente pelo médico prescritor da medicação a
intervalos variáveis. Considerar a
possibilidade de efeitos teratogênicos.
6. Nos pacientes que não obtêm o controle satisfatório
das crises rever o diagnóstico e a aderência ao
tratamento. Observar que a dose máxima tolerada foi
utilizada em monoterapia.
7. Esgotadas as monoterapias considerar a
utilização de duas drogas (politerapia).
8. Eventualmente em determinadas condições
(prevenção de crises agrupadas ou em períodos de
maior susceptibilidade como o período perimenstrual) pode-se usar tratamento intermitente
com benzodiazepínico ou acetazolamida (diurético
que atua inibindo a enzima anidrase carbônica
presente no túbulo proximal do nefro)
Diminui a produção de líquor
MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS
ANTIEPILÉPTICAS
 Potencialização
da ação do GABA
 Inibição
da função dos canais de sódio
 Inibição
da função dos canais de cálcio
 Outros
mecanismos: inibição da liberação
de glutamato e bloqueio dos receptores de
glutamato
GABA (ÁC. GAMA-AMINOBUTÍRICO)
• Mais importante
neurotransmissor
inibitório
• Originado da
descarboxilação do
GLUTAMATO pela
enzima Glutamatodescarboxilase
RECEPTORES GABA
Os receptores GABA são
proteínas de membrana que
possuem várias cadeias
polipeptídicas.
 Ele é composto por 5
unidades. Para cada
subunidade foram
identificados uma grande
variedade de variantes
moleculares (vários subtipos
de GABA).
 Sítios específicos de ligação.

MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS NO
GABA
1.
Potencialização da ativação do GABA-a:
benzodiazepínicos (clonazepam) e barbitúricos
(fenobarbital). Facilitam a abertura dos canais
de cloreto mediados pelo GABA.
2.
Aumento da liberação de GABA: gabapentina.
Agonista dos receptores GABA, porém tem
pouco efeito sobre os receptores ou
transportadores, atuando numa unidade
particular dos canais de cálcio controlados por
voltagem.
3.
Diminuição do metabolismo de GABA:
valproato e vigabatrina. Atuam inibindo a
enzima GABA transaminase, que é responsável
pela inativação do GABA, potencializando sua
ação.
4.
Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e
diminuição da captação neuronal de GABA: a
tiagabina, inibe a captação do GABA,
potencializando sua ação inibitória.
INIBIÇÃO DA FUNÇÃO DOS CANAIS DE
SÓDIO

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Antiepilépticos afetam a excitabilidade da
membrana por ação sobre os canais de sódio
dependentes de voltagem;
Bloqueiam preferencialmente a excitação das
células que estão disparando repetidamente e,
quanto mais alta a frequência dos disparos,
maior o bloqueio produzido, sem interferir nos
disparos de baixa frequência do neurônios de
estado normal;
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Os fármacos bloqueadores discriminam canais de
sódio em seus estados de repouso, aberto e
inativado (após despolarização de um neurônio);
Os antiepilépticos ligam-se preferencialmente aos
inativados, impedindo-os de retornar ao estado de
repouso, reduzindo o número de canais
funcionantes;
Fenitoína, carbamazepina, valproato,
Iamotriagina
INIBIÇÃO DOS CANAIS DE CÁLCIO

O aumento agudo do influxo de Ca+2 é importante
para manutenção da hiperexcitabilidade reflexa
que ocorre em processos convulsivos. Além disso,
a observação que a ativação de canais de Ca+2
pode induzir alterações na expressão gênica
sugere uma participação de maneira crônica na
epilepsia. Na verdade, essas mudanças crônicas
podem ser estruturais e/ou induzindo morte
celular.

São descritos seis subtipos de canais de
Ca+2 dependentes de voltagem L, N, P, Q,
R e T,19 onde pelo menos três desses subtipos (N-,
P- e Q-) tem sido implicados no controle da
liberação de neurotransmissores nas sinapses,
como acetilcolina e serotonina, e ainda, o do
tipo T tem papel importante nas descargas
rítmicas das crises epilépticas generalizadas de
ausência.
bloqueio dos canais de Ca+2 pode produzir vários
efeitos no funcionamento neuronal:
(a) bloqueio dos canais tipo T (está associado ao
tratamento das crises de ausência);
(b) bloqueio dos canais tipo L (está associado ao
controle de crises parciais);
(c) o bloqueio de canais de Ca+2 pode prevenir a
liberação de neurotransmissores excitatórios como
o glutamato;
(d) o bloqueio desses canais diminui a concentração
dos íons Ca+2 no citoplasma neuronal, reduzindo a
possibilidade de dano celular excitotóxico.
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A etossuximida bloqueia especificamente os
canal do tipo T;
A gabapentina atua sobre os canais de cálcio do
tipo L;
AS DAE DE PRIMEIRA LINHA, ISTO É,
CONSIDERADAS NO INÍCIO DO TRATAMENTO,
SÃO AS CONVENCIONAIS:
Epilepsias de início parcial ou focal, com ou sem
generalização secundária:
carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio e
fenobarbital.
 Epilepsias de início generalizado:
valproato de sódio, etossuximida (apenas eficaz em
crises de ausências), carbamazepina, fenitoína e
fenobarbital.
 Quando não se consegue o controle satisfatório das
crises epilépticas com as DAE acima apontadas, em
monoterapia, utiliza-se associação de duas DAE:
politerapia. Por outro lado, aumenta-se o risco de
efeitos adversos significativamente.
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BENZODIAZEPÍNICOS:
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a. Ligam-se à subunidade alfa do receptor de GABA,
aumentando a atividade endógena deste neurotransmissor;
b. É muito útil em crises epilépticas relacionadas ao álcool ou
à crise de abstinência alcoólica;
c. Diazepam: muito usado em "grande mal" (crise tônicoclônica), crises relacionadas ao etilismo; 5 mg EV/IM. Pode ser
um pouco menos efetivo que o lorazepam na crises epilépticas
fora do ambiente hospitalar;
d. Lorazepam : menor meia vida que o diazepam: uso mais
recomendado na abstinência alcoólica; 2 mg EV após crise
epiléptica na abstinência etílica previne nova convulsão em
90% dos casos;
e. Clonazepam: útil em crises mioclônicas e em ansiedade;
f. Midazolam: efetivo em interromper crises epilépticas pode ser dado na cavidade oral como suspensão;
g. Midazolam líquido oral pode ser tão efetivo em interromper
convulsões quanto diazepam retal;
FENITOÍNA:
a. Uso: epilepsia parcial e crises tônico-clônicas
generalizada;
 b. Efeitos colaterais: alterações cognitivas,
hiperplasia gengival, hirsutismo, nistagmo,
ataxia;
 c. Hipotensão é frequente após injeção
intravenosa
 d. Overdose: ataxia, nistagmo vertical, indução
de crises epilépticas, letargia - pode ocorrer se o
paciente, já usuário crônico, recebe dose
endovenosa;
 e. Para o melhor ajuste de dose, é recomendável
a determinação dos níveis séricos;

FOSFENITOÍNA:
a. Metabólito da fenitoína que permite
administração endovenosa ou intramuscular;
 b. Não causa hipotensão na infusão EV rápida;
 c. Para o melhor ajuste de dose, é recomendável
a determinação dos níveis séricos;
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CARBAMAZEPINA:
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a. Uso: epilepsia parcial complexa, crises convulsivas generalizadas,
segunda escolha na epilepsia mioclônica;
b. Mecanismo: bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes;
c. Atualmente considerado de segunda linha na epilepsia parcial do
adulto (após a lamotrigina)
d. Efeitos colaterais: diplopia, alterações gastrointestinais,
diminuição da contagem de leucócitos (em 5-10%), rash, alergia
e. Efeitos colaterais graves: agranulocitose, plaquetopenia, anemia
aplástica (1:20.000).
f. Monitorização do hemograma semanalmente no início do
tratamento e mensalmente a partir no 2o. mês,
g. Metabolizado pelas enzimas hepáticas do grupo CYP3A4, pode
reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais;
h. Interações com: warfarina, estrogênios, teofilina, álcool,
naproxeno;
i. Monitorização do nível sérico também é recomendada;
j. Risco de síndrome de Stevens-Johnson: maior que 3 a cada 10.000
pessoas da população caucasiana; maior que 30 a cada 10.000 de
populações asiáticas, especialmente chineses, onde tem relação com o
HLA-B*1502.
OXCARBAZEPINA:
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a. Análogo da carbamazepina, pró-droga que requer
metabolismo hepático;
b. Aprovado pela FDA para uso oral na epilepsia parcial;
c. Pode ser usado como monoterapia ou adjuvante em
adultos; em crianças só se usa como terapia adjuvante;
d. Mecanismo: bloqueio de canais de sódio voltagemdependentes;
e. Monoterapia: tão eficaz quanto carbamazepina,
valproato ou fenitoína em adultos;
f. Efeitos colaterais: sonolência, tontura, náuseas e
vômitos, rash - menos efeitos que a carbamazepina
g. Nunca foi relatada toxicidade hepática ou hematológica.
h. Reatividade cruzada nos alérgicos a carbamazepina:
entre 20-30%;
i. Dose inicial: 300 mg duas vezes ao dia; até o máximo de
1200-2400 mg por dia;
VALPROATO:
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a. Ácido valpróico/valproato
b. Divalproex é o agente preferido;
c. Uso: todas os tipos de epilepsia; primeira linha na
epilepsia generalizada não classificada do adulto;
d. Efeitos colaterais: intolerância gastrointestinal,
aumento do apetite e ganho de peso, fadiga, tremores,
perda de cabelo (5-10%, reversível);
e. Efeitos graves: hepatotoxicidade (interação com outras
drogas) - é necessário monitorar função e enzimas
hepáticas;
f. Também causa hiperandrogenismo, síndrome dos ovários
policísticos e oligomenorréia;
g. Também usado na fase maníaca do distúrbio bipolar;
h. Útil para profilaxia de enxaqueca;
i. Monitorar níveis séricos otimiza o tratamento;
ETOSSUXIMIDA:
a. Uso restrito à antiga epilepsia do tipo "pequeno
mal", crise generalizada de ausência.
 b. Efeitos colaterais: discrasias sanguíneas,
ataxia, tontura, hepatite medicamentosa
(monitorar hemograma e enzimas hepáticas)
 c. Dose: 500 mg VO por dia inicialmente;
aumentar em 250 mg a cada 4-7 dias até o
máximo de 1,5 g por dia;
 d. Aumenta os níveis séricos de valproato,
fenobarbital e fenitoína;
 e. Monitorar níveis séricos!
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GABAPENTINA:
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a. Eficaz em epilepsia parcial ou secundariamente
generalizada, em monoterapia ou adjuvância;
b. Reduz a incidência de crises secundariamente
generalizadas;
c. Bem tolerada em comparação aos outros agentes considerar como primeira linha em idosos;
d. Mecanismo: Inibe canais de sódio e transporte de
aminoácidos no sistema nervoso central;
e. Interações: não altera concentração plasmática de outras
drogas;
f. Muito usado para dor crônica neuropática, como a
neuralgia pós-herpética;
g. Mais seguro que outros agentes: efeitos colaterais de
longo prazo não são significativos;
h. Efeitos colaterais: geralmente leves - sonolência,
tontura, ataxia, fadiga, nistagmo e náuseas.
PREGABALINA:
a. Análogo estrutural do GABA e da gabapentina;
altera a função do canal de cálcio;
 b. Aprovado para uso em epilepsia, neuralgia
pós-herpética e dor neuropática periférica do
diabetes mellitus;
 c. Dose inicial: 150 mg por dia, dividido em 2 ou
3 doses - aumentar até o máximo de 300 mg por
dia na dor neuropática ou 600 mg por dia na
epilepsia;
 d. Efeitos adversos dose-dependentes: tontura,
sonolência, visão borrada, ganho de peso, edema
periférico;
 e. Associada à euforia;
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LAMOTRIGINA:
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a. Uso: epilepsia parcial do adulto;
b. Mecanismo de ação: Bloqueio de canais de sódio voltagem
dependentes;
c. Metabolismo por glucorunização: não induz enzimas do citocromo
P450 e tem poucas interações medicamentosas;
d. Valproato inibe o metabolismo da lamotrigina e lamotrigina
diminui os níveis séricos de valproato;
e. Muito bem tolerado quando usada em mono ou politerapia;
f. Primeira escolha em epilepsia de início geriátrico;
g. Clinicamente mais eficaz que carbamazepina, topiramato e
gabapentina na epilepsia parcial;
h. Não é tão eficaz como a carbamazepina em convulsões
generalizadas e complexas;
i. A maioria dos pacientes começa o tratameto com a dose de 50 mg
VO por dia, mantida por duas semanas, e, então, aumentada para
300-500 mg por dia;
j. Em idosos, iniciar com 25 mg por dia por 2 semanas, quando se
passa a administrar duas vezes por dia, com lento incremento de
dose;
TOPIRAMATO:
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a. Mecanismo de ação: bloqueia canais de sódio,
atenua resposta ao cainato e aumenta o efeito
GABAérgico;
b. Aprovado para terapia adjuvante em adultos com
epilepsia parcial;
c. Efeitos colaterais: alentecimento mental, fadiga,
sonolência, mas geralmente é bem tolerado;
d. Nefrolitíase foi documentada em 1,5% dos
pacientes.
e. Efeitos teratogênciso em animais (como quase
todos os outros anticonvulsivantes);
f. Pode aumentar os níveis séricos de fenitoína em até
25%; outros agentes podem diminuir sua
concentração sérica;
g. Dose: 200-400 mg VO por dia, como terapia
adjuvante
FENOBARBITAL:
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a. Barbitúrico clássico, com boa atividade anticonvulsivante
em dose sub-hipnótica;
b. Mecanismo de ação: liga-se à subunidade beta do
receptor GABA, levando ao aumento da potência da
atividade GABAérgica endógena.
c. GABA é um neurotransmissor que induz à entrada de
Cl- na célula, causando inibição da atividade neuronal;
d. Eficaz em epilepsia tonico-clônica e parcial;
e. Efeitos colaterais:
e.1: Sonolência, sedação, depressão, mudança de
personalidade, distúrbios de comportamento;
e.2: o efeito sedativo tende a reduzir com o uso crônico;
e.3: Rash escalatiniforme ou morbiliforme em 1-2% dos
pacientes;
e.4: Encefalopatia e hiperamonemia podem acontecer em
adultos
REFERÊNCIAS:
Liga Brasileira de Epilepsia
 Rang Dale
 O papel dos canais iônicos nas epilepsias e
considerações sobre as drogas antiepilépticas – uma
breve revisão
(http://www.scielo.br/pdf/jecn/v13n4/a05v13n4.pdf)
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