GENÉTICA DO CÂNCER - Genética

GENÉTICA DO CÂNCER
Erlane Ribeiro - FMJ
Epidemiologia
Principal causa de morte entre 45-60 anos
Incidência no Brasil em 2003 (INCA)
126.290 mortes
402.190 casos novos
Erlane Ribeiro - FMJ
Câncer
DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5%
Erlane Ribeiro - FMJ
Câncer
Fatores genéticos
Fatores epigenéticos
Fatores ambientais
Erlane Ribeiro - FMJ
Fatores ambientais
 fumo = 50 carcinógenos
 CA tireóide & acidente
radioativo em Chernobyl
 CA cólon/reto & gordura
saturada e carne
vermelha
 Frutas/vegetais =
agentes protetores
 CA mama & estrógenos
exógenos ou endógenos
Erlane Ribeiro - FMJ
Causas do câncer
MUTAÇÃO
Proliferação
Desenvolvimento
Regulação
Erlane Ribeiro - FMJ
Erlane Ribeiro - FMJ
Mudança da programação genética
celular
Alteração do crescimento e
proliferação
Desdiferenciação celular
Instabilidade cromossômica
Clonagem celular
Mutação-agentes
cancerígenos
Erlane Ribeiro - FMJ
Erlane Ribeiro - FMJ
Erlane Ribeiro - FMJ
Identificação de genes do câncer
Análise de ligação
de famílias
Perdas
cromossômicas
associadas a genes
supressores de
tumores
Erlane Ribeiro - FMJ
Câncer e síndromes
Macrossomia
Microdeleção
Alteração de metilação
Erlane Ribeiro - FMJ
Tipos de genes que causam
câncer
Oncogenes
Reparo
do DNA
Supressores
de Tumores
Erlane Ribeiro - FMJ
Oncogene (acelerador) X Supressor
tumoral (break)
Erlane Ribeiro - FMJ
Erlane Ribeiro - FMJ
Perda ou mutação
em gene de supressão
tumoral
Proto-Oncogenes
Crescimento e
proliferação celular
Transformação
Maligna
Erlane Ribeiro - FMJ
FATOR DE
CRESCIMENTO
RECEPTOR
PROTEÍNA
CITOPLASMÁTICA
DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS
(ras, abl, src)
PROTEÍNAS
NUCLEARES
(myc)
GENES DE
FATOR DE
CRESCIMENTO
Erlane Ribeiro - FMJ
Oncogenes
Proto-oncogenes que sofreram mutação
A maioria deles atua como mutação dominantes
de ganho de função
Causa alteração do ciclo celular
Não ocorrem na linhagem germinativa
Apenas uma cópia do oncogene mutado é
necessária para contribuir no sistema de
progressão tumoral.
Erlane Ribeiro - FMJ
Oncogenes Nucleares
Translocação
Inserção retroviral
Ampliação do gene
Erlane Ribeiro - FMJ
Mecanismo de ativação de protooncogenes
Mecanismo
Tipo de gene ativado
Resultado
Mutação reguladora
Fatores de crescimento
Aumento da expressão
ou secreção
Mutação estrutural
Receptores de fator de
crescimento,
proteínas de
transdução de sinal
Autonomia de expressão
Translocação, inserção
retroviral,
amplificação do gene
Oncogenes nucleares
Expressão excessiva
Erlane Ribeiro - FMJ
Oncogenes
Fatores de crescimento
HST
Câncer de estômago
11q13
SIS
Glioma (tumor de cérebro)
22q12
RET
Neoplasia endócrina múltipla
10q
Erb-A
Leucemia promielocítica
17q11
H-RAS
Câncer de cólon, pâncreas, pulmão
11p15
K-RAS
Melanoma, carcinoma tireoidiano
12p12
Abl
Leucemia
mielóide
crônica,
leucemia mielóide aguda
9q34
N-myc
Neuroblastoma,
pulmonar
carcinoma
2p24
MYB
Melanoma
maligno;
leucemia
linfoma;
6q22
Fos
osteossarcoma
Receptores de fator de crescimento
Proteínas de transdução de sinal
Fatores de transcrição
14q24
Erlane Ribeiro - FMJ
Genes de supressão tumoral
Erlane Ribeiro - FMJ
Hipótese de Knudson
Nature Genetics 21, 163 - 167 (1999)
Cancer-epigenetics comes of age
Peter A Jones1 & Peter W Laird1
Erlane Ribeiro - FMJ
Genes de supressão tumoral
Gene
Localização
Câncer hereditário
Câncer esporádico
13q14
Retinoblastoma
Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama,
esôfago, pulmão, osteossarcoma
APC
5q21
Polipose adenomatosa familiar
Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago
NF1
17q11
Neurofibromatose tipo I
Carcinoma de cólon e astrocinoma
NF2
22q12
Neurofibromatose tipo II
Meningioma, schwanoma
p53
17p13
S. Li-Fraumeni
VHL
3p25
D. Von-Hippel Lindau
câncer renal
WT1
11p13
Tumor de Wilms
Tumor de Wilms
p16 ou MTS1
9p21
Melanoma familiar
Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma
de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário,
sarcomas
RB1
Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto,
esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro,
lifomas e leucemias, osteossarcoma
Erlane Ribeiro - FMJ
Câncer de cólon
Célula
Normal
Perda ou
Mutação
em 5p
Crescimento
Celular
Exagerado
Adenoma
I
Mutação
ras
Carcinoma
Outras
Perdas
Metástase
Perda
CR. 17
Adenoma
III
Gene
Supressão tumoral p53
Perda
CR. 18
Adenoma
II
Gene
Supressão tumoral DCC
Erlane Ribeiro - FMJ
Melanoma familiar
mutações de perda de função no gene
supressor de tumor p16
mutações de ganho de função no alvo de
p16
proto-oncogene cdk4
perda do controle do ciclo celular (via Rb).
Erlane Ribeiro - FMJ
Retinoblastoma
1:20.000 nascimentos
locus RB1 está em 13q14
penetrância é 90%
Erlane Ribeiro - FMJ
Retinoblastoma
Hereditário
Esporádico
60%
Início tardio
Unilateral
Únicos
 40%
 Início precoce
 Múltiplo
 Bilateral
 15% unilateral
 Risco 2º tumor (400 vezes maior
de desenvolver tumores
mesenquimais - sarcomas
osteogênicos, fibrossarcomas e
melanomas)
Erlane Ribeiro - FMJ
Genes do câncer de mama
BRCA1
17q21
Câncer de mama e ovário
familiar
BRCA2
13q12
Câncer de mama familiar
PTEN ou
MMAC1
10q23
Doença de Cowden (câncer
de mama e tireóide)
AT
11q22
Ataxia - telangiectasia
Erlane Ribeiro - FMJ
gene RET
 codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista
neural
 atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de
transdução = proliferação celular.
 mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de
Hirschsprung.
 carcinoma tireoidiano papilar não herdado.
 mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa
pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do
tipo e localização da mutação
 MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana,
feocromocitoma e tumor de supra-renal)
 MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas
múltiplos de mucosa)
 carcinoma tireoideano medular familiar
Erlane Ribeiro - FMJ
Genes de reparo do DNA
instabilidade genômica
mutações podem afetar as vias de
regulação do crescimento e diferenciação
celular
susceptibilidade a quebras cromossômicas
induzidas por raios X, luz ultravioleta e
certos agentes químicos.
Erlane Ribeiro - FMJ
Genes de reparo do DNA
ataxia-telangiectasia
anemia de Fanconi
síndrome de Bloom
xeroderma pigmentoso
Erlane Ribeiro - FMJ
Metilação e câncer
Genes supressores de tumores silenciados pela
hipermetilação da região promotora
Oncogenes ativados pela hipometilação
Instabilidade cromossômica devido a
hipometilação de regiões não promotoras como
DNA centromérico
Ativação da transcrição de genes associados por
hipometilação de determinados loci
Erlane Ribeiro - FMJ
Alterações epigenéticas e câncer
 Silêncio transcricional de genes supressores tumorais
pela hipermetilação e desacetilação de histonas na
região promotora
 Hipometilação genômica global
 Perda de eventos imprintados
 Falta epigenética da regressão de parasitas
imtragenômicos
 Aparente defeito genético nos genes relacionados com a
cromatina
Erlane Ribeiro - FMJ
Alteração cromossômica/ molecular
em câncer
NEOPLASIA
TRANSLOCAÇÃO
CASOS
PROTO-ONCOGENE
L. BURKITT
t(8;14)(q24;q32)
80%
myc
LMC
t(9;22)(q34;q31)
90-95%
BCR-abl
LLC
t(11;14)(q13;q32)
10-30%
bcl-1
LINFOMA
FOLICULAR
t(14;18)(q32;q21)
bcl-2
Erlane Ribeiro - FMJ
Genotipagem de tumores
Doença mínima
Tratamento farmacológico
Eficiência
Fatores adversos
Erlane Ribeiro - FMJ
LMC - diagnóstico
Hematológico
Citogenético – FISH
Molecular – BCR-ABL
Erlane Ribeiro - FMJ
Painting 9;22
Erlane Ribeiro - FMJ
FISH BCR-ABL
Erlane Ribeiro - FMJ
CGH em câncer de mama
Erlane Ribeiro - FMJ
Mamaprint
Microarrays
70 genes-1900
probes
Erlane Ribeiro - FMJ
Amplificação HER2/neu – ca. de mama
Erlane Ribeiro - FMJ
Triagem de pessoas com
predisposição genética para o câncer
 importante para a prevenção da doença
 devem ser realizados por laboratório especializado
 o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo
 deve ser realizado após informação e conhecimento
prévio do paciente
 o teste deve ser seguido de aconselhamento
 o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre
o exame
 o resultado do exame deve ser sigiloso.
Erlane Ribeiro - FMJ
Tratamento
Proteína que cresce no
câncer cura lesão de
medula espinhal
Vacina cancer de útero
Imunovacina
Erlane Ribeiro - FMJ
Dilemas éticos
 Todas os indivíduos devem ser testados?
 Qual a percentagem de erro do teste?
 O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a
doença? Em que idade?
 Quais as repercussões psicológicas do teste?
 As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas?
 Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver
a doença?
 Qual a conseqüência de um teste positivo para os
familiares do indivíduo testado?
 Os testes devem ser feito com um código de números
ou pseudônimos?
Erlane Ribeiro - FMJ
Erlane Ribeiro - FMJ
Sugestão
www.gbeth.org.br
Erlane Ribeiro - FMJ