antivirais (p medicina 2012.2)

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FÁRMACOS ANTIVIRAIS
INFECÇÕES VIRAIS
Prevenção:
–
–
–
–
Nutrição adequada
Higiene pessoal
Vacinação
Saúde pública
•
•
•
•
•
Rede pública de água
Tratamento de esgotos
Controle de insetos
Práticas clínicas apropriadas
Formação / informação
Tratamento:
– Sintomático
– Potencialização do
sistema imune
– Fármacos antivirais
TRATAMENTO
Bactérias
• Muitos antibióticos
• Altamente seletivos
X
Vírus
• Poucos antivirais disponíveis
• Seletividade dificultada
• Utilizam o metabolismo do hospedeiro
• Certo grau de citotoxicidade
Fármaco ideal
•Amplo espectro
•Inibição completa da replicação
•Toxicidade mínima
•Deve atingir o alvo sem
interferir com o sistema imune
do hospedeiro
•Atividade frente a mutantes
resistentes
•Hidrossolúvel
•Estabilidade química e
metabólica
•Facilidade de absorção (apolar)
Não deve ser:
• Tóxico
• Carcinogênico
• Alergênico
• Mutagênico
• Teratogênico
Descoberta de novos fármacos
Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular):
- Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir
replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer
Após o conhecimento sobre a replicação viral:
- Desenvolvimento de compostos que interferem em fases
específicas da replicação
•
•
Década 70: aciclovir
1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais
Alvos para a terapia antiviral
1. Ciclo de replicação viral
2. Adsorção do vírus na
célula
3. Penetração do vírus e
desnudamento
4. Replicação dos
componentes virais
5. Maturação, montagem e
liberação do vírus
Fármacos antivirais com diferentes
mecanismos de ação
Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação
viral
Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do
hospedeiro (imunomoduladores)
Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares
aos dos fármacos já existentes
Inibidores de proteases:
saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir,
nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir,
darunavir
Antiretrovirais
Inibidores de fusão:
Análogo de nucleosídeo:
enfurvitide
zidovudina, didanosina,
estavudina, zalcitabina,
lamivudina,
entricitabina, abacavir
Inibidores da
transcriptase
reversa
Antivirais
Anti-herpéticos:
aciclovir, cidofovir, docosanol,
famciclovir, foscarnet, fomivirsen,
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir,
trifluridina, brivudina, valaciclovir,
valganciclovir, vidarabina
Antiinfluenza:
amantadina, oseltamivir,
rimantadina, zanamivir,
peramivir
Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina
Outros: imiquimod, interferons, ribavirina
Não análogo de
nucleosídeo:
nevirapina, efavirenz,
delavirdina
Análogo de nucleotídeo:
tenofovir, adefovir
Fármacos
Antiinfluenza
Adamantanas:
Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)
Inibidores da neuroaminidase: zanamivir
e oseltamivir
GLICOPROTEÍNAS
DO ENVELOPE
Zanamivir:
• Inibe a replicação dos vírus
Influenza A e B
• Trata complicações pouco
graves
• Via administração: inalação
• Baixa biodisponibilidade oral
Oseltamivir (pró-fármaco):
• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases
hepáticas
• Biodisponibilidade oral - Fácil administração
• Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada
Fármacos
Anti-herpéticos
Uridinas
Idoxiuridina ou IDU
Idoxiuridina (5-iodo-2desoxiuridina) ou IDU:
• Kaufmann et al.(1962)
• Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%.
• Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato
ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion.
• Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das
células do hospedeiro, produzindo vários efeitos
colaterais
• Nome comercial: Herpesine (Nikko)
Aciclovir
Mecanismo de ação - Aciclovir
Pró-fármaco inativo
Fármaco ativo
A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a
incorporação dos novos nucleotídeos
necessários para a síntese da cadeia de
DNA viral, efetuando assim sua terminação
obrigatória
Valaciclovir
– Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir
– Convertido em aciclovir quando ingerido
– Pró-fármaco do aciclovir:
• Mecanismo de ação igual ao do aciclovir
– Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça
– Atua contra HSV, VZV, CMV
Ganciclovir
• Análogo de guanosina acíclico
• Alvo: DNA polimerase viral
• Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV
trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da
cadeia
• Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV
e por timidina-quinase em HSV
• Efeitos adversos: mielossupressão
• Atua contra HSV, CMV
FÁRMACOS
ANTI-HEPATITES
Hepatites A e B: vacinação
Hepatites B/D e C: fármacos antivirais
Hepatite E: (-)
Interferons
Ribavirina
Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY (2007)
• Administração oral, IV e por aerosol;
se sistêmica pode causar neutropenia
e anemia
• Teratogênica e mutagênica
Fármacos
anti-retrovirais
Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas
terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos
de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa nãoanálogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste
total, oito são produzidos no Brasil.
Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o
tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações
para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes
Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004).
Grupo
farmacológico
1.ª escolha
Dois inibidores
da transcriptase
reversa análogos
de nucleosídeo
Zidovudina+
Lamivudina
Inibidor de
transcriptase
reversa nãoanálogo de
nucleosídeo
Efavirenz
Inibidores de
Protease
Lopinavir +
Ritonavir
2.ª escolha
Estavudina+
Lamivudina
Nevirapina
Nelfinavir ou
Saquinavir
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
Nevirapina
Previne transmissão do HIV de mãe para filho
Viramune
Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos
Efavirenz
Quebra de patente em Maio/2007
Sustiva, Stocrin
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
Zidovudina
Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo
(Também anti-hepatite)
Lamivudina (3TC)
•Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a
3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’monofosfato na posição 3’
•Presente em associações:
• c/ zidovudina: Combivir
• c/ zidovudina e abacavir: Trizivir
• Aumenta o número de células CD4+
Epivir, Zeffix
Inibidores de proteases
Inibidores de proteases
Saquinavir
• Análogo sintético de substrato peptídico
• Inibidor peptideomimético de proteases
Invirase, Fortavase 
• Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo,
resistência à insulina e hiperlipidemia
do HIV
Inibidores de proteases
Indinavir e Ritonavir
• Mecanismo de ação igual ao do saquinavir
• Mec resistência: mediado pela expressão de
substituintes aminoácidos nas proteases
• Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia
diversos
Norvir, Crixivan 
OUTROS
FÁRMACOS ANTIVIRAIS
ANTI-HPV: Imiquimod
• Indutor tópico de citocinas & potencializa a produção de
alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e
antiangiogênico
• estimula células de Langerhans (células apresentadoras
de antígenos da epiderme que migram até os linfonodos e
ativam a produção de células T HPV-específicas)
• modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre
na resposta imune normal quando o HPV é
reconhecido pelo sistema imune
•Vacinas anti-HPV
Inibidores de Rhinovírus humano
• Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização
via citocromo P450- interação com anticoncepcionais
orais)
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