antivirais (p medicina 2012.2)
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FÁRMACOS ANTIVIRAIS INFECÇÕES VIRAIS Prevenção: – – – – Nutrição adequada Higiene pessoal Vacinação Saúde pública • • • • • Rede pública de água Tratamento de esgotos Controle de insetos Práticas clínicas apropriadas Formação / informação Tratamento: – Sintomático – Potencialização do sistema imune – Fármacos antivirais TRATAMENTO Bactérias • Muitos antibióticos • Altamente seletivos X Vírus • Poucos antivirais disponíveis • Seletividade dificultada • Utilizam o metabolismo do hospedeiro • Certo grau de citotoxicidade Fármaco ideal •Amplo espectro •Inibição completa da replicação •Toxicidade mínima •Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro •Atividade frente a mutantes resistentes •Hidrossolúvel •Estabilidade química e metabólica •Facilidade de absorção (apolar) Não deve ser: • Tóxico • Carcinogênico • Alergênico • Mutagênico • Teratogênico Descoberta de novos fármacos Primeiros antivirais (era pré-biologia molecular): - Análogos de nucleosídeos foram desenvolvidos para inibir replicação do DNA – uso na terapia contra o câncer Após o conhecimento sobre a replicação viral: - Desenvolvimento de compostos que interferem em fases específicas da replicação • • Década 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infecções oportunistas virais Alvos para a terapia antiviral 1. Ciclo de replicação viral 2. Adsorção do vírus na célula 3. Penetração do vírus e desnudamento 4. Replicação dos componentes virais 5. Maturação, montagem e liberação do vírus Fármacos antivirais com diferentes mecanismos de ação Ação direta: virucidas ou com ação em etapas da replicação viral Ação indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores) Busca de alternativas, com mecanismos de ação complementares aos dos fármacos já existentes Inibidores de proteases: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Antiretrovirais Inibidores de fusão: Análogo de nucleosídeo: enfurvitide zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir Inibidores da transcriptase reversa Antivirais Anti-herpéticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Antiinfluenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, peramivir Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina Outros: imiquimod, interferons, ribavirina Não análogo de nucleosídeo: nevirapina, efavirenz, delavirdina Análogo de nucleotídeo: tenofovir, adefovir Fármacos Antiinfluenza Adamantanas: Amantadina(1966) e Rimantadina(1993) Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir GLICOPROTEÍNAS DO ENVELOPE Zanamivir: • Inibe a replicação dos vírus Influenza A e B • Trata complicações pouco graves • Via administração: inalação • Baixa biodisponibilidade oral Oseltamivir (pró-fármaco): • Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepáticas • Biodisponibilidade oral - Fácil administração • Eficácia contra Influenza A (H5N1): indeterminada Fármacos Anti-herpéticos Uridinas Idoxiuridina ou IDU Idoxiuridina (5-iodo-2desoxiuridina) ou IDU: • Kaufmann et al.(1962) • Tratamento da queratite por HSV, cura de até 75%. • Mecanismo de ação: incorporação de sua fração trifosfato ao DNA viral, diminuindo a produção do vírion. • Por ser pouco seletiva, compromete também o DNA das células do hospedeiro, produzindo vários efeitos colaterais • Nome comercial: Herpesine (Nikko) Aciclovir Mecanismo de ação - Aciclovir Pró-fármaco inativo Fármaco ativo A ausência do grupo 3'- hidroxila impede a incorporação dos novos nucleotídeos necessários para a síntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminação obrigatória Valaciclovir – Análogo do aciclovir: L-valil éster de aciclovir – Convertido em aciclovir quando ingerido – Pró-fármaco do aciclovir: • Mecanismo de ação igual ao do aciclovir – Efeitos adversos: náusea, diarréia e dor de cabeça – Atua contra HSV, VZV, CMV Ganciclovir • Análogo de guanosina acíclico • Alvo: DNA polimerase viral • Atua na terminação da cadeia através de fosforilação a GCV trifosfato e incorporação do GCV monofosfato na posição 3´da cadeia • Monofosforilação é catalisada por uma fosfotransferase em CMV e por timidina-quinase em HSV • Efeitos adversos: mielossupressão • Atua contra HSV, CMV FÁRMACOS ANTI-HEPATITES Hepatites A e B: vacinação Hepatites B/D e C: fármacos antivirais Hepatite E: (-) Interferons Ribavirina Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY (2007) • Administração oral, IV e por aerosol; se sistêmica pode causar neutropenia e anemia • Teratogênica e mutagênica Fármacos anti-retrovirais Atualmente, o Brasil dispõe de 15 anti-retrovirais utilizados em esquemas terapêuticos triplos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) associados a um inibidor de transcriptase reversa nãoanálogo de nucleosídeo (ITRNN) ou a um inibidor da protease (IP). Deste total, oito são produzidos no Brasil. Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV (BRASIL, 2004). Grupo farmacológico 1.ª escolha Dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo Zidovudina+ Lamivudina Inibidor de transcriptase reversa nãoanálogo de nucleosídeo Efavirenz Inibidores de Protease Lopinavir + Ritonavir 2.ª escolha Estavudina+ Lamivudina Nevirapina Nelfinavir ou Saquinavir Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Nevirapina Previne transmissão do HIV de mãe para filho Viramune Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos Efavirenz Quebra de patente em Maio/2007 Sustiva, Stocrin Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo Zidovudina Inibidores da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo (Também anti-hepatite) Lamivudina (3TC) •Atua na terminação da cadeia pela fosforilação a 3TC 5’-trifosfato e incorporação de 3TC 5’monofosfato na posição 3’ •Presente em associações: • c/ zidovudina: Combivir • c/ zidovudina e abacavir: Trizivir • Aumenta o número de células CD4+ Epivir, Zeffix Inibidores de proteases Inibidores de proteases Saquinavir • Análogo sintético de substrato peptídico • Inibidor peptideomimético de proteases Invirase, Fortavase • Pode causar distribuição alterada da gordura de corpo, resistência à insulina e hiperlipidemia do HIV Inibidores de proteases Indinavir e Ritonavir • Mecanismo de ação igual ao do saquinavir • Mec resistência: mediado pela expressão de substituintes aminoácidos nas proteases • Efeitos adversos: hiperbilirrubinemia diversos Norvir, Crixivan OUTROS FÁRMACOS ANTIVIRAIS ANTI-HPV: Imiquimod • Indutor tópico de citocinas & potencializa a produção de alfa-interferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiogênico • estimula células de Langerhans (células apresentadoras de antígenos da epiderme que migram até os linfonodos e ativam a produção de células T HPV-específicas) • modificador da resposta biológica: mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV é reconhecido pelo sistema imune •Vacinas anti-HPV Inibidores de Rhinovírus humano • Pleconaril (fase III) – negativa do FDA (metabolização via citocromo P450- interação com anticoncepcionais orais)
