Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da Transcriptase Reversa

Antivirais
Vírus

Parasitas intracelulares obrigatórios

Material Genético – DNA ou RNA
Capsídio – envoltório protéico do vírus. Protege o ácido
nucléico e tem a capacidade de combinar-se quimicamente
com substâncias na superfície da célula.


Vírion

Especificidade viral
Não possuem parede
celular nem sistemas
enzimáticos

Classificação dos Vírus
DNA vírus:
• Herpes vírus (varicela, herpes)
• Adenovírus (dor de garganta, conjuntivite)
• Poxvírus (varíola)
• Papilomavírus (HPV)
• Vírus da hepatite B
• Bacteriófagos
RNA vírus:
o Retrovírus (HIV, SIV, HTLV I e II)
o Ortomixovírus ( Influenza)
o Vírus da hepatite A, C e D
o Vírus da febre hemorrágica (dengue,
hantavírus, Ebola)
o Vírus da raiva
Replicação de Vírus DNA
Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006)
Replicação de Retrovírus - RNA
ANTIVIRAIS
CARACTERÍSTICAS DESEJADAS:

Amplo espectro

Inibição completa da replicação viral

Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o
sistema imune do hospedeiro

Toxicidade mínima

Atividade frente a mutantes resistentes
Atuação dos agentes antivirais:
 Inibição da fixação, penetração e liberação do
material genético viral.
 Inibição da síntese de ácidos nucléicos
 Inibição da tradução do RNAm viral
 Inibição da transcriptase reversa
 Inibição das proteases
H1N1
De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 1015–1025 (December 2006) | doi:10.1038/nrd2175
Amantadina / Rimantadina
1966 / 1995

Influenza e Hepatite C crônica
baixas [ ]
 inibe adsorção e maturação viral
(inibe a ligação da hemaglutinina
(HA) viral ao ácido siálico da
membrana celular)
altas [ ]
 liga a proteína M2, bloq
transferência de prótons e inibe a 
pH endossomal necessária ao
desnudamento e ou maturação viral
Inibidores de Neuraminidase
 inibe adsorção e maturação
viral (inibe a ligação da
hemaglutinina (HA) viral ao
ácido siálico da membrana
celular)
Interferons

Fator antiviral natural.

Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou em
bactérias por técnicas de recombinação genética.

Tipos: ,  e  - apenas o  é utilizado em infecções virais.

Liga em receptores de superfície em células infectadas –
inibe transcrição e tradução de RNAm viral, inibe o
processamento das proteínas e a maturação viral.

Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C,
papilomavírus, herpes e câncer (sarcoma de Kaposi).
RAM  febre, cansaço, cefaléia, mialgia, DMO, exantema,
alopécia, alterações cardiovasculares e tireoidites
Interferon alfa

Inibe a penetração, desnudamento, síntese
do RNAm, tradução e liberação.
Interferon alfa peguilado
•
Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN.
•
Lentifica a absorção.
•
Aumenta a meia – vida.
•
Reduz o clearance.
•
Doses menos frequentes (1x por semana).
•
Alto custo.
Fármacos que atuam na
replicação do DNA / RNA viral
Estrutura dos ácidos nucléicos
Nucleosídeos de DNA
Nucleosídeos de RNA
Fármacos inibidores da DNA polimerase
Uridinas – análogos da timidina, inibem vírus DNA (herpes
vírus, poxvírus e citomegalovírus (CMV)
Fármacos inibidores da DNA polimerase
Aciclovir (1982)
- Derivado da guanosina, alta especificidade herpes vírus
(herpes labial, varicela, herpes zoster)
Uso clínico:
•Profilaticamente pacientes tratados com imunosupressores /
radioterapia – sujeitos a infecção por herpes vírus devido a
reativação vírus latente
• Profilaticamente indivíduos recidivas frequentes vírus
herpes simples
Aciclovir
Análogos do Aciclovir
Éster L-Valil do aciclovir
Pró-fármaco do aciclovir
Eficácia semelhante
Efeitos indesejáveis mínimos:
náusea, diarréia, cefaléia
mais tóxico
mais ativo frente a CMV, EB,
mutantes resit. a aciclovir
Imunodeprimidos
Tempo de ação mais prolongado
Depressão de medula óssea e
potencial carcinogênico
Análogos do Aciclovir
Pró-droga éster diacetil 6desoxipenciclovir
Rapidamente convertido em
penciclovir
Uso clínico: HSV 1 e 2; VZV
Metabólito ativo do
fanciclovir
Uso tópico na herpes
labial recorrente
Cidofovir
 Análogo da citosina
 Inibe a DNA polimerase
 Nefrotóxico
 Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico)
Retinite por CMV em soropositivos (IV)
Ribavirina
o Inibe a replicação de vírus RNA e DNA.
o Uso clínico: Influenza, Hepatite A, B e C e Herpes.
o Mecanismo de ação – altera os reservatórios de
nucleotídios virais e interfere com a síntese de
RNAm.
o Teratogênica e embriotóxica em animais.
Foscarnet
o análogo do pirofosfato  desenvolvido 70 - não
necessita ser fosforilado
 se liga ao sítio de ligação do pirofosfato das
RNA/DNA polimerases
o Uso clínico: Herpes vírus, CMV e o HIV.
o Nefrotóxico.
o Venda restrita hospitalar.
Fármacos Anti-retrovirais
AIDS
 Mais de 30 milhões de pessoas infectadas.
http://www.contraboli.ro/stuff/p/epidemia-hiv.png
HIV
 HIV-1 / HIV-2
 Mecanismo
de infecção
 Mutações
 Janela
imunológica
Terapia Anti-HIV




Coquetel
3 ou mais fármacos (HAART)
Brasil – atualmente 17 fármacos a
disposição, sendo 09 de produção
nacional
Eficácia (80-85%)
Contras:
• Resistência ao(s) fármaco(s)
• Vários comprimidos por dia
• Reações adversas significativas
• Frequente abandono do esquema
posológico (ADESÃO)
1ª fase: fármacos específicos
(NUCLEOTÍDICO)
Tenofovir diisopropil- TDF
2ª fase: infecções oportunistas
Zidovudina (AZT)
Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987).
Análogo da timidina
Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus
Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH
Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
Zidovudina
Azidotimidina
Didanosina
didesoxInosina
Zalcitabina
didesoxiCitidina
pirimidinas
purina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa

NUCLEOSÍDICOS
Zidovudina (AZT) – timidina
Estavudina (d4T) – timidina
Abacavir (ABC) - guanosina
Lamivudina (3TC) - citosina
Zalcitabina (ddC) - citosina
Didanosina (ddI) - adenosina

(NUCLEOTÍDICO)
Tenofovir diisopropil- TDF - guanosina
Inibidores da Transcriptase Reversa
NUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICO

EFEITOS ADVERSOS
Sintomas leves*
Zidovudina
x
Zalcitabina
Acidose lática
Síndome de hipersensibilidade
Flatulência
x
x
x
Estavudina
Abacavir
Pancreatite
x
Didanosina
Lamivudina
Neuropatia
x
x
x
x
x
x
Tenofovir
* Neutropenia, cansaço, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, dor-de-cabeça e
insônia.
x
Próximo
antiviral
que
foi
desenvolvido
??????????
36
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da
Transcriptase Reversa
Ligação
direta
à
enzima
Resistência cruzada.
Atuam só no HIV-I.
ALTERAÇÃO
CONFORMACIONAL
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da
Transcriptase Reversa
Nevirapina (NVP) - 1996
• infecções por HIV resistente a AZT
• Uso em combinação com AZT e DDI
• Aumento nas células CD4
Efavirenz (EFZ)
• Uso em combinação com indinavir
• Aumento nas células CD4
Delavirdina
• Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está
em estudo clínico fases II e III
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da
Transcriptase Reversa
Aspectos farmacocinéticos
CYP3A4
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INDUTOR
INIBIDOR
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da
Transcriptase Reversa
Efeitos adversos:
Síndrome de StevensJohnson
Sintomas neurológicos
Teratogenicidade
alergia com eritema, lesão da
conjuntiva e mucosa bucal e necrólise
epidérmica
Inibidores de Protease
Proteases aspárticas
Alta especificidade pelo
HIV
Inibidores da Protease
Efeitos adversos:
Lipodistrofia
Distúrbios gastrintestinais
Intolerância a glicose
 Resistência a insulina
Tabela 1: Fármacos e combinações preferenciais para o tratamento da AIDS de acordo com as
Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos e Adolescentes Infectados pelo HIV
(BRASIL, 2004).
Grupo farmacológico
1.ª escolha
2.ª escolha
Dois inibidores da transcriptase
reversa análogos de
nucleosídeo
Zidovudina+
Estavudina+
Lamivudina
Lamivudina
Inibidor de transcriptase reversa
não-análogo de nucleosídeo
Efavirenz
Nevirapina
Inibidores de Protease
Lopinavir + Ritonavir
Nelfinavir ou Saquinavir
Profa. Cláudia Maria Oliveira Simões
CIF/CCS
INIBIDORES DE FUSÃO
Enfuvirtida (subcutâneo)
• Ativo contra HIV-1
• Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope viral,
impedindo as mudanças conformacionais necessárias para a
fusão entre as membranas celular e viral
Novas perspectivas
Inibidores de integrase
Raltegravir (MK
0518)
Souza e Almeida
Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, 366-372, 2003
Cunico et al., Quím. Nova vol.31 no.8 São Paulo 2008
Novas pesquisas

Vencer resistência viral

Favorecer melhor adesão ao tratamento
Doença letal
doença controlável
OBRIGADA 