Novos Fármacos Antiagregantes Plaquetários Tailur Alberto Grando

Novos Fármacos Antiagregantes Plaquetários
Tailur Alberto Grando
TSA - SBA
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Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Nas últimas duas décadas o uso de antiadesivos
plaquetários tem sido o foco de novos estudos na prevenção
de SCA usando o tratamento dual em mais de 75% dos
pacien tes. Apesar do tratamento com novos e mais potentes
antiadesivos plaquetários (prasugrel e ticagrelor) as
complicações CV continuam altas.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Mesmo com a eficácia da terapêutica dual com aspirina e um dos
antagonistas do receptor P2Y12 (clopidogrel) em pacientes com
aterosclerose, o risco de efeitos isquêmicos permanece e o risco de
sangramento aumentou.
A incompleta proteção contra a isquemia é decorrente do fato
que estas terapias não bloqueiam todas as vias da ativação
plaquetária, deixando uma via livre como a do receptor da protease
ativada (PAR-1) estimulada pela trombina.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
A disfunção endotelial envolve a formação da placa e o posterior
estreitamento da coronária.
Após a lesão vascular as plaquetas aderem ao subendotélio
exposto, tornando-se ativadas e liberam mediadores como o TXA2 e
nucleotídeos estocados nos granulos densos. Estes liberam novas
plaquetas e amplificam as respostas induzidas pela trombina e
colageno.
As plaquetas são essenciais no desenvolvimento da aterosclerose e
síndrome coronariana aguda e o ADP é a chave mediadora da
trombose, da agregação plaquetária através de 3 receptores P2;
P2Y1 e P2Y12 e um ligado à canais ionicos P2X1 ativado por ATP e
envolvido na alteração da forma, com ativação da GP IIb/IIIa
promovendo adesão e agregação.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
AHA (2010)
785.000 – Nova isquemia coronária
610.000 novo AVC recurrente
Trombose venosa e arterial causam mais de 50% das mortes.
PLAQUETA
Cura (hemostasia)
Doença (trombose)
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Plaqueta: receptores – GP I b/V/IX – liga vWF
GP VI – liga colágeno
GP IIb IIIa – liga fibrinogênio
organelas – peroxisoma; metabolismo lipídico
mitocondria; metabolismo oxidativo
lisosoma (estímulos poderosos)
grânulos; denso (Ca, ADP, ATP, serotonina)
alfa (pró-coag., mitogênico, f. inflamatória)
21ª JARGS 4ª JORNADA DE DOR 2ª SAU - SARGS
MANEJO PERIOPERATÓRIO do PACIENTE com STENT CORONARIANO
Mecanismo e resultados:
Inibidores GP IIbIIIa
(eptifibatide, tirofiban,
abciximab)
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Antagonistas do TxA2
Aspirina
Antagonistas do ADP
1 geração
Ticlopidine
Irreversível
Clopidogrel
Prasugrel
2 geração
Cangrelor
Reversível Não competitivo
Ticagrelor
3 geração Reversível/Competitivo
Elinogrel
Antagonistas da trombina PAR-1 Vorapaxar
Atopaxar
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Mecanismo:
A ativação plaquetária tem um importante papel na trombose,
sendo responsável por manifestações clínicas agudas de doenças
vasculares aterotrombóticas ( SCA, IM, AVC e doenças arteriais
periféricas).
A ativação e deposição de plaquetas é mediada pela interação de
uma glicoproteina de superfície (PG) com proteínas subendoteliais
como o colágeno e o fator vWF.
Os agonistas plaquetários (TXA2, ADP e trombina) ligam com a
PG na superfície da plaqueta degranulando-a e liberando agonistas
solúveis.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Mecanismo e resultados:
O inibidor de 2ª geração ticagrelor mais
aspirina demonstrou resultados superiores em
relação à isquemia e redução da mortalidade
comparado com aspirina e clopidogrel mas as
complicações ainda continuam altas.
Um novo antagonista P2Y12 elinogrel (VO ou
IV) pode fornecer um favorável risco-benefício
através de uma competitiva e reversível ligação
com o receptor.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Trombose e tromboembolismo:
Profilaxia satisfatória Bioavaliabilidade Efeito anticoagulante
Anticoagulantes + Antiadesivos plaquetários 20 anos limitado sucesso
Trials AAS + Warfarin não mostraram superioridade
Deltaparin X AAS + placebo (6sem)  mortalidade e pequeno sangramento.
Efeitos desaparecem no tratamento longo.
Inibidor da trombina(ximelagastran) X placebo – resultados moderados.
Inibidor da trombina X inibidor Xa (apixaban e rivaroxaban) hepatopatia
Bom efeito no tromboembolismo e trombose venosa profunda
Mau efeito sangramento (hemor IC) Efeitos CV similares.
Idosos > 75 anos, Baixo peso < 60 kg, reduzida função renal.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Prasugrel (Effient)
Triton-Timi 38 (Trial of Assess Improvement in Therapeutic Outcomes – Trombolysis in MI)
13608 pacs com angina ou IM comparativo de clopidogrel 300/75 mg com prasugrel 60/10 mg
Maior benefício em DM e IAM com supra
Aumenta sangramento 3,2/13,4%
1000 pacientes 3 mortes
Risco : idade > 75 anos
peso < 60 kg usar dose menor
Ø
Ø AVC, AIT prévio
Ø
qqq
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Prasugrel (Effient)
Pacientes usando prasugrel comparando com clopidogrel obtém melhor inibição da agregação plaquetária
com baixo índice de respostas negativas.
Eur Heart J 2006;27:1166
Prasugrel foi associado com risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes com história de
doença cerebrovascular, sendo contra-indicado em pacientes com prévio AVC e AIT. FDA não recomenda o
seu uso em pacientes com mais de 75 anos e doses maiores de 5 mg em pacientes com menos de 60 kg.
N Engl J Med 2007;357:2001.
A superioridade do prasugrel em relação com o clopidogrel foi confirmada em voluntários humanos com
doença coronariana aguda e intervenções coronárias percutâneas.
Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:766.
qqq
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Ticagrelor (Brilinta)
Plato ( Platelet Inibition and Patients Outocomes) S. cor. aguda
18624 pacs 43 países comparativo clopidogrel 75/300/600 + AAS 75 mg
11,7%
ticagrelor 180/90
+ AAS 75 mg
9,8%
Desfecho: morte, IAM, AVC Efeitos 2º causas isoladas de morte CV
Mortalidade:
21% para causas cardíacas ( T 4% x C 5,1% )
AVC hemorrágico > com ticagrelor (0,2%) X clopidogrel (0,1%)
Paraefeitos: dispnéia 14%, hemorragia, enzimas hepáticas, alergia 1% rush, urticária
Contraindicações: sangramento intracraniano, hepatopatas
Interações: cetoconazole, sinvastatina, digoxina, ciclosporina
Mecanismo: bloqueia ADP , reversível no receptor P2Y12
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Elinogrel
Antagonista de 3ª geração do receptor P2Y12 VO e IV
Não é uma pró-droga com ação competitiva e reversível
Grande frequência de sangramento, dispnéia e elevação de enzimas
hepáticas
Estudo na fase 3 em pacientes com MI (Eclipse)
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Vorapaxar e Atopaxar
Vorapaxar
Antagonista do receptor da trombina em humanos (PAR-1)
Não tem efeito significativo na coagulação e sangramento
Não altera agregação plaquetária induzida por ADP, ác. aracdônico e colágeno
Atopaxar
Elevação de enzimas hepáticas
Grande inibição plaquetária sem aumento do sangramento
Prolongamento do intervalo QT
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Pradaxa (150 mg) – dabigatrana Inibidor da trombina
Alto risco de eventos agudos coronarianos IM e SCA
Favorável uso em FA com redução de episódios isquêmicos agudos
Xarelto (10 mg) – rivaroxaban Inibidor do fator Xa
Mais usado em ortopedia após prótese total do quadril e joelho
Maior risco de sangramento e hemorragia IC
Possível antídoto rFVII a = fator VIIa recombinante e PCC = complexo
protrombínico concentrado
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Outros agentes
Pradaxa : dabigatrana (150 mg 2x) Inibidor direto da trombina
Xarelto : rivaroxaban (10 mg) Inibidor do fator Xa ou trombina
Terutrobam: inibidor seletivo do receptor de TX
Picotamide: inibidor do receptor e da enzima TxA2 sintetase
Revacept: Inibidor da PG V (PR-15) inibe adesão e ativação
plaquetária.
AZD-6482: inibidor seletivo da fosfoinositide 3-kinase β
DZ-697b: inibidor da ativação do colágeno
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Conclusão:
Terapêutica com aspirina ou dual com aspirina e antagonistas o
P2Y12(clopidogrel ou prasugrel) tem eficácia documentada na prevenção
e tratamento da doença aterosclerótica.Terapêutica dual tem sido
associada com maior eficiência que a terapia simples mas o sangramento
é aumentado e os eventos isquêmicos continuam altos.
Ticagrelor mostra uma redução da mortalidade em relação com
clopidogrel embora associado com aumento do sangramento. Novos
antagonistas do P2Y12 e agentes inibidores do PAR-1 podem reduzir
eventos isquêmicos e oferecer melhor profilaxia do sangramento.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Referências indicadas:
Giossi A, Pezzini A et als – Advances in antiplatelet therapy for stroke prevention: the new P2Y12
antagonists. Cur Drug Targets 2010;11:380.
Hed C, Asenbla N et als – Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes
undergoing cronary artery bypass surgery. JACC 2011;672.
Harvey D, White mb et als – Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: current
evidence and new directions. Am Heart J 2011;161:450.
Martin M, Nutescu E – Emerging antiplatelet therapies in percutaneous coronary intervention: a
focus on prasugrel. Clin Ther 2011;33:425.
Nawarkas J, Clarh S. – Ticagrelor a novel reversible oral antiplatelet agent. Cardiol in Review
2011;19:95.
Deeks E. - Ticagrelor: a review of is use in the management of acute coronary syndromes. Drugs
2011;71:909.
Roe M, Ohman E – A new era in secundary prevention after acute coronary syndrome. Editorial
The N. Eng JM – 2011;10:1.
Vandvik PO – Primary and sewcondary prevention of cardiovascular disaease. Chest
2012;141:638.
Novos fármacos antiagregantes plaquetários
Frequência de isquemia e sangramento em trials de SCoA
Evento
Triton-Timi
Plato
Apraise-2
Atlas ACS –Timi
%
Prasu Clopi Tica Clopi Apixa Plac Rivaro
Plac
Morte, IM,
AVC 10,7 12,7
10,2 12,3 8,8
8,9
9,1
10,7
Morte /causas CV 2,1
2,4
4,0 5,1
2,8
3,0
2,7
4,1
Sangramento
Maior s/CEC
Fatal
Intracraniano
2,4 1,8 2,8 2,2
1,3
0,5
1,8
0,6
0,4 0,1 0,3 0,3
0,1
0,0
0,1
0,2
0,3 0,3
0,3 0,2
0,3
0,1
0,4
0,2
The NEJ of Medicine Editorial 2011