revisitando a síndrome de nelson
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REVISITANDO A SÍNDROME DE NELSON Sthefanie Giovanna Pallone Orientador: Dr. Cesar Luiz Boguszewski Junho 2015 Introdução • Tratamento da Doença de Cushing • Cirurgia Transesfenoidal (remissão 70%-90%) • Radioterapia • Farmacológico • Adrenalectomia bilateral (1,8 - 6,8 anos após diagnóstico) Síndrome de Nelson Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Katznelson L et al. Pituitary 18: 269-273, 2015 Síndrome de Cushing Endógena n= 209 ACTH-dependente n = 150 (72%) ACTH-independente n = 59 (28%) Doença de Cushing ACTH ectópico Adenoma adrenal Hiperplasia adrenal bilateral Carcinoma adrenal n = 124 (59%) n = 26 (12%) n = 42 (20%) n = 11 (5%) n = 5 (2%) Adrenalectomia Bilateral n = (55%) Adrenalectomia Bilateral n=0 Adrenalectomia Bilateral n = 22 (18%) Adrenalectomia Adrenalectomia Bilateral Bilateral n = 7 (27%) n=0 Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3939–3948, 2013 • Histórico: • Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, diabetes insupidus e compressão quiasmática • Don Nelson hiperfagia, -1958: ♀ 33 anos ACTH e massa selar no RX -1960: ACTH (10 pacientes) -1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing antes e após adrenalectomia Barber TM et al. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Nelson DH et al. N Engl J Med;259(4):161–164, 1958 • Histórico: • Siebenmann, 1955: hiperpigmentação cutânea, diabetes insupidus e compressão quiasmática • Don Nelson hiperfagia, -1958: ♀ 33 anos ACTH e massa selar no RX -1960: ACTH (10 pacientes) -1966: ACTH 58 pacientes com Doença de Cushing antes e após adrenalectomia Hiperpigmentação + Elevação ACTH + Expansão de tumor hipofisário = Síndrome de Nelson Barber TM et al. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Don H. Nelson 1925-2010 • Universidade de Utah • Universidade do Sul da California • Universidade de Harvard Incidência 0-47% Mediana : 21% Pediátrica: 25-55% Ritzel K et al. J Clin Endocrinol Metab 98: 3939–3948, 2013 Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015 Patogênese • Adenoma Doença de Cushing Síndrome de Nelson • Achados moleculares • Trancrição gene POMC inalterada RNAm normal • POMC normalmente processada ACTH intacto • CRH-R1 e receptores V3 (vasopressina) – altamente responsivos • Fatores nucleares do fenótipo corticotrófico (Ptx1, Tpit, Neuro D, Nurr) • Tumores monoclonais • Resistência parcial aos glicocorticoides Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004 Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004 BLA: Bilateral Adrenalectomy Wong A et al. Neurosurg Focus 38 (2):E9, 2015 Patogênese • Mutação no receptor de glicocorticoide – incomum • Aumento da produção hipotalâmica de Arginina Vasopressina – induz proliferação de células hipofisárias in vitro Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004 Fatores Preditivos Não Influenciam Influenciam Sexo ACTH plasmático no 1° ano após adrenalectomia ACTH pré adrenalectomia Duração da Doença de Cushing pré adrenalectomia Cortisol urinário pré adrenalectomia Radioterapia (Cushing) Gestação Idade na adrenalectomia Resíduos adrenais Resposição insuficiente de glicocorticoides Tumor hipofisário invasivo (Cushing) Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007 Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Jornayvaz F R, Assié G et al J Clin Endocrinol Metab. 96: E658–E662, 2011 • ACTH plasmático no 1° ano após adrenalectomia • Melhor fator preditor • Altas concentrações / maiores adenomas • Aumento > 100 ng/L Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 • Duração da Doença de Cushing pré adrenalectomia • Menor duração / tumores mais agressivos Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007 • Radioterapia na Doença de Cushing • 20 pacientes com Doença de Cushing Cirurgia transesfenoidal Radiocirurgia Gamma Knife Adrenalectomia bilateral • Incidência Síndrome de Nelson: 5,3% em 7 anos Mehta G U et al. J Neurosurg 119: 1493-1497, 2013 • Sequelas do procedimento • Recomendação: remanescentes tumorais + adrenalectomia Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Critérios Diagnósticos Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007 Estudo Hiperpigmentação ACTH Imagem Hopwood NJ et al, 1977 + Aumento de Sela Túrcica Kasperlik-Załuska AA et al, 1983 + Evidencia radiológica de tumor ou alteração visual Kelly WF et al, 1983 + Leinung MC et al, 1994 + Pereira MA et al, 1998 + Aumento hipofisário + + Aumento hipofisário Nagesser SK et al, 2000 + + Alterações visuais Gil-Cardenas A et al, 2007 + + Crescimento tumoral préexistente ou novo tumor + Crescimento tumoral préexistente ou novo tumor Assie G et al, 2007 * Adrenalectomia bilateral – critério para todos Barber TM et al. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Critérios Diagnósticos • 1- Doença de Cushing + Adrenalectomia bilateral + • 2- Aumento do ACTH • ACTH > 500 ng/L ou elevação em 3 amostras consecutivas de pelo menos 30% do valor inicial (08h, 20h após glicocorticoide) e/ou • 3- Imagem hipofisária com lesão tumoral • Surgimento ou expansão de lesão hipofisária Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 • Lesão hipofisária: • Evidência de adenoma na RNM de controle • Progressão de adenoma existente: • 2 mm em uma das três dimensões + • Aumento: desvio de haste, convexidade do diafragma selar ou assimetria do assoalho selar. Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007 O tumor vai crescer? Vai crescer rápido? Trará riscos ao paciente? Progressão do Tumor Corticotrófico Assié G. et al. Pituitary 7:209-2015, 2004 Recomendações de Seguimento • Sobrevida livre de tumor: 2 meses - 24 anos (principalmente nos primeiros 3 anos) Assie´ et al. J Clin Endocrinol Metab 92(1):172–179, 2007 Recomendações de Seguimento • ACTH • Imediatamente após cirurgia • 3 meses • A cada 6 meses nos primeiros 2 anos • Anual • OR 1.055 a cada 100 ng/L (22 pmol/L), 95% IC, P = 0,001 • Ressonância Magnética • 3 meses • A cada 6 meses nos primeiros 2 anos • Anual Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Quadro Clínico • Hiperpigmentação • Acontece em 42% dos casos • ACTH receptores de melanocortina 1 • Pele e mucosas regiões flexoras e extensoras, cicatrizes e aréola Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 • Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495– 507, 2010 Quadro Clínico • Efeitos tumorais locais • Defeitos visuais (10-57%) • • • • • • • compressão quiasmática, oftalmoplegia (oculomotor) Paralisia de nervos cranianos Invasão de estruturas Cefaleia Apoplexia hipofisária Necrose tumoral com hipertensão intracraniana Diabetes insípidus Hipopituitarismo • Metástases (incomuns) • Tumores gonadais Barber TM. Nelson’s syndrome. Eur J Endocrinol 163:495–507, 2010 Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015 Tratamento • Cirurgia • Radioterapia • Farmacológico Cirurgia • Primeira linha • Efeito de massa • Cirurgia Transesfenoidal • Taxa de sucesso: 10-70% • Remissão em longo prazo e mínimas complicações • ACTH entre 15-110 pmol/L (68 – 500 ng/L) ± tumor Kelly P A et al. J Clin Endocrinol Metab, 87(12):5465-5469, 2002 Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015 Radioterapia • Utilizada em cerca de 20-30% dos casos • Radioterapia Fracionada Convencional • Radiocirurgia Estereotática com Acelerador Linear (SRS- LINAC) • Raios X • Controle tumoral 60% • Terapia de Feixe de Prótons • Taxa de remissão: 63% Tej A.D. et al. J World Neurosurgery, 2015 Wilson P J et al. J Clinical Neuroscience (21) 1520-1524, 2014 • Radiocirurgia Gamma Knife • Raios γ- Cobalto 60 • Menos efetiva (Doença de Cushing) • Controle do crescimento tumoral: 90% • Redução ACTH: 67 – 100% • Normalização ACTH: 14% • Contra-indicada: • Tumores adjacentes ao aparato óptico • Invasão do seio cavernoso • Efeitos colaterais: • Nova deficiência hormonal hipofisária (7-40%) • Paralisias transitórias de III e VI pares cranianos (20%) • Defeitos visuais ou nervos cranianos permanentes (5 – 7%) Marek J et al. Ptuitary 18: 376-384, 2015 Tratamento Farmacológico • Agonistas Dopaminérgicos • Receptores D2 • Bromocriptina • Cabergolina Shraga-Slutzky I et al. Pituitary 9:151-154, 2006 • Pasireotide • Octreotide e Lanreotide não funcionam (SSTR-5 >> SSTR-2) • Pasireotide SSTR 1, 2, 3 e 5 • Hiperglicemia Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5):1803–1807, 2013 Katznelson L et al. J Clin Endocrinol Metab, 98(5):1803–1807, 2013 • Temozolamida • Agente alquilante via oral • ↓ O6 Metilguanina-DNA Metiltransferase (MGMT) pareamento incorreto de bases apoptose • Baixa MGMT melhor resposta • 150-200 mg/m2 por 5 dias em ciclos de 28 dias Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009 Moyes V J et al. European J Endocrinology, 2009 Síndrome de Nelson Cirúrgico Não cirúrgico Adjuvante Transesfenoidal Cabergolina Farmacológico Pasireotide Radioterapia Temozolamida Patel J et al. Neurosurg Focus 38 (2): E14, 2015- Adaptado Nossa Casuística • Doença de Cushing + Adrenalectomia em 10 anos: 12 pacientes Síndrome de Nelson Sim Não • Tempo médio Doença de Cushing - Adrenalectomia • Síndrome de Nelson: 2 anos e 3 meses • Não desenvolveram Síndrome de Nelson: 4 anos e 4 meses • Tempo adrenalectomia até Síndrome de Nelson • 11 meses • 18 meses • 2 anos e 4 meses • 6 anos • Tratamento: • 3 pacientes - Cirurgia transesfenoidal sem adjuvantes • 1 paciente - Cirurgia transesfenoidal + Cabergolina + Radioterapia * Nenhum paciente pós radioterapia desenvolveu Síndrome de Nelson Seguimento ACTH 2° ano ACTH 1° ano Sim Não Ressonância Periódica Sim Não Conclusão • Síndrome de Nelson Progressão do Tumor Corticotrófico • Principais fatores preditivos: • ACTH no 1° ano após adrenalectomia • Duração da Doença de Cushing até adrenalectomia • Radioterapia para Doença de Cushing • Tratamento: • Cirurgia • Radioterapia • Farmacológico • Ocorre Precocemente • Previsível MONITORAR!!
