HIPERSENSIBILIDADES
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HIPERSENSIBILIDADES Disordens causadas pela resposta imune • fracasso da auto-tolerância – doenças auto-imunes • respostas descontroladas ou excessivas contra Ags Natureza e localização do Ag alvo da resposta Tipo de resposta imune que leva a lesão tecidual Diferentes padrões de lesão tecidual Classificações Tipos de Hipersensibilidades Classificação de 1963 Tipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.) • asma, eczema, anafilaxia Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos IgM e IgG (5-8 h) • transfusões de sangue Tipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8h) • artrites, glomerulonefrites Tipo IV- Hipersensibilidade mediada por células (24-72 h) • teste DTH tuberculina Hipersensibilidades Hipersensibilidade do tipo Ι reações de hipersensibilidade imediata – alergia ou anafilaxia; ocorrem poucos minutos após o contato com o antígeno. Indivíduos atópicos: tendem à produção de IgE em resposta a determinados Ags Em indivíduos geneticamente susceptíveis, a exposição a determinados Ags estimula um padrão Th2 de resposta Influência das APCs no direcionamento da resposta Th2 Características comuns de Ags que induzem hipersensibilidade imediata Der p 1 Penicilina Acilação de Lys urticária anafilatoxia SENSIBILIZAÇÃO O(s) contato(s) inicial(ais) com o alergeno não induz(em) uma resposta alérgica; neste período de sensibilização, o indivÍduo vai estimular linfócitos B para a síntese de IgE contra o alergeno, a qual se vai ligando aos receptores dos mastócitos. exposições iniciais ao Ag exposições subsequentes ao Ag Receptores de IgE FcεRΙ - de alta afinidade Receptor da super-família das imunoglobulinas que fixa IgE nos mastócitos, basófilos e eosinófilos. FcεRΙI (CD23) – de baixa afinidade Fases da resposta Fase inicial Liberação de grânulos pré-formados Aminas biogênicas Proteases e proteoglicanas Fase tardia Mediadores recém-formados mediadores lipídicos citocinas HISTAMINA (mediador de efeito rápido) Ligação aos receptores H1 de células endoteliais Contração celular Estímulo da secreção de prostaciclina NO Extravasamento de plasma Relaxamento musc. lisa vascular peristalse e broncoespasmo vasodilatação PROTEASES TRIPTASE QUIMASE Quebra do fibrinogênio degradação memb. basal da epiderme Ativação de colagenase estímulo da secreção de muco Dano tecidual PROTEOGLICANAS Heparina Condroitin sulfato Matriz de armazenamento de aminas e proteases MEDIADORES LIPÍDICOS PROSTAGLANDINA D2 (síntese - via da COX) vasodilatação broncoconstrição quimiotaxia p NØ A resposta tardia desenvolve-se após o recrutamento de leucócitos, especialmente eosinófilos e linfócitos Th2, para o local onde se desenvolveu a resposta inicial; Caracteriza-se por uma segunda fase de contração muscular, com edema sustentado. LEUCOTRIENOS (mediadores da fase tardia) (via da lipoxigenase) LTC4, LTD4, LTE4 Receptores em células musc. lisa Broncoconstrição prolongada (asma) Broncoconstrição x aspirina aspirina PROSTAGLANDINA D2 Ácido aracdônico LEUCOTRIENOS PAF Broncoconstrição Contração células endoteliais Relaxamento musc. lisa vascular CITOCINAS TNF-α, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 Inflamação, infiltração leuocitária, ativação de EØ Produtos liberados por mastócitos Produtos liberados por eosinófilos Pele e mucosas do trato respiratório e gastro-intestinal são os principais locais onde se observam os efeitos da reação de hipersensibilidade imediata Maior abundância de mastócitos nestes locais Populações de mastócitos com diferentes fenótipos Efeitos clínicos das reações alérgicas Efeitos clínicos das reações alérgicas CHOQUE ANAFILÁTICO Presença sistêmica do Ag Ativação generalizada de mastócitos Diminuição do tônus vascular Extravasamento de plasma Diminuição P sanguínea CHOQHE Efeitos clínicos das reações alérgicas RINITE ALÉRGICA Inalação do alergeno Difusão do alergeno na membrana Ativação localizada de mastócitos Irritação da mucosa nasal RINITE ALÉRGICA Rinite alérgica Irritação, espirros Aumento da secreção de muco Descargas nasais ricas em eosinófilos Edema, obstruindo as vias nasais Dificuldade respiratória Pólipos nasais (fluidos e eosinófilos) Conjuntivite alérgica Efeitos clínicos das reações alérgicas ASMA Inalação do alergeno Difusão do alergeno na membrana (vias aéreas inferiores) Ativação dos mastócitos Constrição brônquica e aumento de secreção de muco Dificuldades respiratórias (obstrução à passagem do ar, retenção nos pulmões) LEUCOTRIENOS E PAF EØ, BØ, L Th2 ASMA Presença continuada de mastócitos, basófilos, eosinófilos Citocinas Th2 (IL-9 e IL-13) Expressão do receptor CCR3 e seus ligantes CCL5 e eotaxina1 Metaplasia das células caliciformes - secreção persistente de muco Promoção das respostas Th2 Remodelagem das vias aéreas por hipertrofia das suas paredes (parte muscular e glandular) com eventual desenvolvimento de fibrose REAÇÕES CUTÂNEAS Contato cutâneo com o alergeno Difusão do alergeno na epiderme ou derme Ativação localizada dos mastócitos (↓ leucotrienos) Edema Vasodilatação Rubor Papel principal da histamina (a reação cessa rapidamente) ALERGIA ALIMENTAR Ingestão e absorção do Ag peristalse, secreção e extravasamento de fluido diarréia, vômitos difusão do Ag Anafilatoxia urticária (manifestação cutânea) TRATAMENTOS CORTICÓSTERÓIDES Tratamento mais eficaz no controle da doença atópica tratamento da asma e rinite alérgica – inalação Aplicação tópica (eczema) Acção anti-inflamatória elevada Efeitos sistémicos a doses elevadas Prevenção do estreitamento das vias aéreas na asma Mecanismo de ação: supressão do múltiplos genes inflamatórios, incluindo citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão e receptores de mediadores inflamatórios. Recorrência da doença em caso de supressão do tratamento ANTI-HISTAMÍNICOS Antagonistas H1 • Eficazes na rinite e reduzem o prurido na dermatite atópica • Não têm qualquer efeito na asma (histamina tem ↓ efeito constritor. Hipersensibilidade do tipo IΙ Ativação da resposta imune contra células/ tecidos específicos Podem ser devido a auto-anticorpos ou anticorpos de reação cruzada contra Ags próprios Envolve as funções efetoras da IgG mediadas pelos CR e FcγR Opsonização e fagocitose – IgG, C3b, C3bi, C4b Inflamação – citocinas, C5a Alteração das funções celulares através da ligação do Ac a moléculas importantes na célula Lesão tecidual Anticorpo reage com o antígeno próprio da superfície celular Opsonização e fagocitose ADCC Anemias hemolíticas auto-imunes – Auto-anticorpo Febre reumática aguda – Ag de PC de Streptococcus que reage cruzadamente com miosina e ptn do miocárdio – miocardite, artrite Anticorpos contra moléculas que atuam como receptores celulares Bloqueio da função Miastenia gravis Ac contra receptor para acetilcolina – fraqueza muscular, paralisia Estímulo da função Hipertireoidismo Ac contra receptor para TSH – agonistas Hipersensibilidade do tipo IIΙ Ativação da resposta imune sobre tecidos nos quais houve deposição de imunocomplexos Complexos imunes são gerados em resposta a Ags e são geralmente removidos de maneira eficaz. As reações de hipersensibilidade tipo III ocorrem quando estes complexos não são eficientemente removidos. infecção persistente (Ag microbiano) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico presença de grandes quantidades de imunocomplexos e sobrecarga sistema mononuclear fagocítico A deposição é determinada pelos vasos sanguíneos e pela natureza dos complexos Sítios mais comuns de deposição: capilares de ultrafiltração - P hidrostática capilares dos glomérulos renais capilares da sinóvia Carga, tamanho dos complexos Lupus eritematoso sistêmico – imunocomplexos autoAc / DNA e nucleoproteínas Glomerulonefrite pósestreptocócica – imunocomplexos Ac / PC Streptococcus Hipersensibilidade do tipo IV Grande número de células T sensibilizadas por encontro prévio com o Ag Envolvem um número significativo de células recrutadas Resposta inflamatória Lesão tecidual Três tipos de hipersensibilidade celular distintos de acordo com a histologia e apresentação clínica Dermatite de contato Tuberculina Granuloma Hipersensibilidade de contato Fenômeno epidérmico, caracterizada clinicamente por eczema (dermatite) no local de contato com o alergeno. Antígenos comuns nestas reações são os haptenos (níquel, cromato e substâncias químicas encontradas na borracha). Haptenos penetram pela epiderme e se conjugam às proteínas normais do organismo. Hipersensibilidade tuberculínica Reação é caracterizada clinicamente por enduração e eritema da pele no local da lesão e é freqüentemente usada como base de teste para verificação de sensibilidade a um organismo após uma exposição prévia (teste de Mantoux). Hipersensibilidade granulomatosa Mais importante variante de hipersensibilidade tardia (do ponto de vista clínico), pois diversas doenças importantes podem manifestar reações granulomatosas (tuberculose, hanseníase, Leishmaniose, esquistossomose, etc.). Persistência do Ag no interior do macrófago: Ativação prolongada de macrófgos Células epitelióides Células gigantes Isolamento do Ag
