nesina® met
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BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 NESINA® MET* APRESENTAÇÕES Comprimidos revestidos 12,5 mg + 500 mg Comprimidos revestidos 12,5 mg + 850 mg Comprimidos revestidos 12,5 mg + 1000 mg Embalagens contendo 10 ou 60 comprimidos. USO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO NESINA® MET* 12,5 mg + 500 mg Cada comprimido revestido contém: benzoato de alogliptina ...................... 17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina) cloridrato de metformina .................. 500 mg (equivalente a 390 mg de metformina) Excipientes q.s.p. ............................... 1 comprimido NESINA® MET* 12,5 mg + 850 mg Cada comprimido revestido contém: benzoato de alogliptina ...................... 17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina) cloridrato de metformina .................. 850 mg (equivalente a 663 mg de metformina) Excipientes q.s.p. ............................... 1 comprimido NESINA® MET* 12,5 mg + 1000 mg Cada comprimido revestido contém: benzoato de alogliptina ............................... 17 mg (equivalente a 12,5 mg de alogliptina) cloridrato de metformina .................. 1000 mg (equivalente a 780 mg de metformina) Excipientes q.s.p. ............................... 1 comprimido Excipientes: manitol, celulose microcristalina, povidona, crospovidona e estearato de magnésio. O revestimento dos comprimidos contém: hipromelose, talco, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo. 1. INDICAÇÕES NESINA® MET* é indicado no tratamento de adultos a partir dos 18 anos com diabetes mellitus tipo 2: -Como um adjuvante à dieta e à prática de exercícios, para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos que não conseguem ser controlados adequadamente com a dose máxima tolerada de metformina isolada. - Em combinação com a pioglitazona, como um adjuvante à dieta e à prática de exercício em pacientes adultos que não conseguem ser controlados adequadamente com a dose máxima tolerada de metformina e pioglitazona. - Em combinação com a insulina, como um adjuvante à dieta e à prática de exercício, para melhorar o controle glicêmico em pacientes adultos, quando a insulina numa dose estável e a metformina isolada não assegurarem o controle glicêmico. NESINA® MET* não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética, pois não é eficaz nestas condições. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA A administração concomitante de alogliptina e metformina foi estudada em pacientes com diabetes tipo 2, não controlados adequadamente com dieta e exercício isolados, metformina isolada ou metformina em combinação com tiazolidinediona. Os estudos clínicos conduzidos para suportar a eficácia e segurança de NESINA® MET* envolveram a coadministração de alogliptina e metformina sob a forma de comprimidos separados. Os resultados dos estudos de bioequivalência demonstraram que NESINA® MET* é bioequivalente às doses correspondentes de alogliptina e metformina coadministradas como comprimidos separados, e a eficácia da associação de alogliptina e metformina foi demonstrada em três estudos de eficácia Fase III. Um total de 2.095 pacientes com diabetes tipo 2 foi randomizado em 3 estudos de segurança e eficácia, duplo-cegos, controlados por placebo ou com ativo, conduzidos para avaliar os efeitos de NESINA® MET* no controle glicêmico. A distribuição racial dos pacientes expostos à medicação do estudo era: 62,9% brancos, 16,3% asiáticos, 6,5% negros e 8,0% de outro grupo racial. A distribuição étnica era de 24,3% hispânicos. A idade média geral dos pacientes era de aproximadamente 54,4 anos (variação de 22 a 80 anos). Em pacientes com diabetes tipo 2, o tratamento com NESINA® MET* produziu melhora clinicamente significativa e estatisticamente significante da HbA1C em relação ao comparador. Como é típico dos estudos de agentes para tratamento do diabetes tipo 2, a 1 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 redução média da HbA1C com NESINA® MET* parece estar relacionada ao grau de elevação da HbA1C no momento basal. Administração concomitante de alogliptina e metformina em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados adequadamente com dieta e exercício: Em um estudo duplo-cego, controlado com ativo, de 26 semanas de duração, 784 pacientes não controlados adequadamente com dieta e exercício isolados (média basal de HbA1C = 8,4%) foram randomizados para 1 de 7 grupos de tratamento: placebo; 500 mg de cloridrato de metformina ou 1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia, 12,5 mg de alogliptina duas vezes ao dia ou 25 mg de alogliptina uma vez ao dia; 12,5 mg de alogliptina em combinação com 500 mg de cloridrato de metformina ou 1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia. Ambos os braços de tratamento concomitante (12,5 mg de alogliptina + 500 mg de cloridrato de metformina e 12,5 mg de alogliptina + 1000 mg de cloridrato de metformina) resultaram em aumento significante da HbA1C (Figura 1) e da glicemia de jejum em comparação com os respectivos regimes de administração individual de alogliptina e metformina (Tabela 1). Os braços de tratamento com administração concomitante demonstraram aumentos na glicose pós-prandial de 2 horas (GPP) em comparação com a alogliptina isolada ou a metformina isolada (Tabela 1). O resgate glicêmico (início da terapia adicional devido a hiperglicemia) foi necessário em 12% dos pacientes recebendo 12,5 mg de alogliptina + 500 mg de cloridrato de metformina, 3% dos pacientes recebendo 12,5 mg de alogliptina + 1000 mg de cloridrato de metformina, 17% dos pacientes recebendo 12,5 mg de alogliptina, 23% dos pacientes recebendo 500 mg de cloridrato de metformina, 11% dos pacientes recebendo 1000 mg de cloridrato de metformina e 39% dos pacientes recebendo placebo. A melhora da HbA1C não foi afetada pelo gênero, idade, raça, ou IMC basal. A diminuição média no peso corporal foi semelhante entre a metformina isolada e a alogliptina em combinação com a metformina. Os efeitos nos lipídeos foram neutros. Tabela 1: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 para alogliptina e metformina isoladas e em combinação em pacientes com diabetes tipo 2 Alogliptina Alogliptina Metformina Metformina Alogliptina 12,5 mg + 12,5 mg + HCl HCl Placebo 12,5 mg Metformina Metformina 500 mg 1000 mg 2x/dia HCl 500 mg HCl 1000 mg 2x/dia 2x/dia 2x/dia 2x/dia a (%) N=102 N=104 N=103 N=108 N=102 N=111 Valor basal (média) 8,5 8,4 8,5 8,4 8,5 8,4 HbA1C Variação da linha de -1,6 0,1 -0,6 -0,7 -1,1 -1,2 base (média ajustada†) Diferença da ‡ ‡ metformina (média -0,4 -0,6 ----ajustada† com IC (-0,9,-0,3) (-0,7,-0,2) 95%) Diferença da ‡ ‡ alogliptina (média -1,0 -0,7 ----ajustada† com IC (-1,0,-0,4) (-1,3,-0,7) 95%) % de pacientes (n/N) ‡ 4% 20% 27% 34% 47% ‡ atingindo HbA1C < 59% (66/111) (4/102) (21/104) (28/103) (37/108) (48/102) 7% § Glicemia de jejum N=105 n-=106 N=106 N=110 N=106 N=112 (mg/dL)* Valor basal (média) 187 177 180 181 176 185 Variação da linha de 12 -10 -12 -32 -32 -46 base (média ajustada†) Diferença da ‡ ‡ metformina (média -14 -20 ----ajustada† com IC (-33,-8) (-26,-2) 95%) Diferença da ‡ ‡ alogliptina (média -36 -22 ----ajustada† com IC (-35,-10_ (-49,-24) 95%) GPP em 2 horas N=26 N=34 N=28 N=37 N=31 N=37 (mg/dL) ¶ Valor basal (média) 263 272 247 266 261 268 Variação da linha de ‡ -21,0 -43 -49 -54 -68 -86 base (média ajustada†) Diferença da ‡ metformina (média -19 -32 ----ajustada† com IC (-49,11) (-58, -5) 95%) 2 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 * Diferença da alogliptina (média ajustada† com IC 95%) -- -- -- -- -25 (-53, 3) ‡ -43 (-70, -16) População com intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da descontinuação da medicação do estudo duplocego ou do tratamento de resgate com sulfonilureia para pacientes que necessitaram de resgate. † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, região geográfica e valor basal. ‡ p<0,05 quando comparado com metformina e alogliptina isoladas. § comparado usando regressão logística ¶ População com intenção de tratar usando os dados disponíveis na Semana 26 Figura 1: Variação da HbA1C basal na Semana 26 com alogliptina e metformina isoladas e alogliptina em combinação com metformina População com intenção de tratar usando a última observação no estudo antes da descontinuação da medicação do estudo duplocego ou terapia de resgate com sulfonilureia para pacientes que necessitaram de resgate. *p<0,001 quando comparado com metformina e alogliptina isoladas. Legenda Mean baseline= média basal Alogliptin = alogliptina Metformin = metformina Alogliptin+metformin = alogliptina + metformina LS Mean Change in A1C (%) = variação da média do quadrado mínino na HbA1C (%) Alogliptin 12,5 mg twice daily = 12,5 mg de alogliptina 2x/dia Metformin 500 mg twice daily = 500 mg de metformina 2x/dia Metformin 1000 mg twice daily = 1000 mg de metformina 2x/dia Alogliptin 12,5 mg twice daily + Metformin 500 mg twice daily = 12,5 mg de alogliptina + 500 mg de metformina 2x/dia Alogliptin 12,5 mg twice daily + Metformin 1000 mg twice daily = 12,5 mg de alogliptina + 1000 mg de metformina 2x/dia Administração concomitante de alogliptina e metformina em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados adequadamente com metformina isolada Em um estudo duplo-cego, controlado com placebo, de 26 semanas de duração, 527 pacientes que estavam recebendo metformina (HbA1c média basal = 8%) foram randomizados para receber 12,5 mg de alogliptina, 25 mg de alogliptina ou placebo uma vez ao dia. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de cloridrato de metformina (dose diária mediana = 1700 mg) durante o período de tratamento. A alogliptina na dose de 25 mg em combinação com a metformina resultou em melhoras estatisticamente significante na HbA1C basal e na glicemia de jejum na Semana 26, quando comparado com placebo (Tabela 2). O resgate glicêmico foi necessário em 8% dos pacientes recebendo 25 mg de alogliptina e 24% dos pacientes recebendo placebo. A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo gênero, idade, raça, IMC basal ou dose basal de metformina. A diminuição média do peso corporal foi semelhante entre alogliptina 25 mg e placebo quando administrados em combinação com metformina. Os efeitos nos lipídeos também foram neutros. 3 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Tabela 2: Parâmetros glicêmicos na Semana 26 em um estudo controlado por placebo, de alogliptina como terapia adjuvante à metformina* alogliptina 25 mg + Placebo + metformina metformina N = 203 N = 103 HbA1c (%) Valor basal (média) 7,9 8,0 Alteração em relação ao valor basal (média -0,6 -0.1 ajustada†) Diferença em relação ao placebo (média ajustada† -0,5‡ (-0,7, -0,3) -com IC 95%) % de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7%‡ 44% (92/207) ‡ 18 % (19/104) Glicemia de jejum (mg/dL) N=204 N=104 Valor basal (média) 172 180 Alteração em relação ao valor basal (média -17 0 ajustada†) Diferença em relação ao placebo (média ajustada† -17‡ (-26, -9) -com IC 95%) * População com intenção de tratar, utilizando a última observação durante o † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de metformina. ‡ p < 0,001 em comparação ao placebo. estudo. Alogliptina como terapia adjuvante em pacientes com diabetes tipo 2 não controlados adequadamente com metformina em combinação com pioglitazona Em um estudo com comparador ativo, de 52 semanas de duração, 803 pacientes não controlados adequadamente (média basal de HbA1C =8,2%) em um regime atual de 30 mg de pioglitazona e metformina foram randomizados para receber a adição de 25 mg de alogliptina uma vez ao dia ou a titulação de pioglitazona de 30 mg para 45 mg depois de um período de inclusão de 4 semanas, simples-cego com placebo. Os pacientes foram mantidos em uma dose estável de cloridrato de metformina (dose diária mediana =1700 mg). Os pacientes que falharam em chegar aos objetivos pré-especificados de glicemia durante o período de tratamento de 52 semanas receberam terapia de resgate glicêmico. Em combinação com pioglitazona e metformina, 25 mg de alogliptina foi estatisticamente superior em diminuir a HbA1C e a glicemia de jejum em comparação com a titulação da pioglitazona de 30 mg para 45 mg na Semana 26 e na Semana 52 (Tabela 3). O resgate glicêmico foi necessário em 11% dos pacientes tratados com 25 mg de alogliptina em combinação com 30 mg de pioglitazona e metformina e em 22% dos pacientes que receberam titulação da dose de pioglitazona em combinação com metformina. A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo gênero, idade, raça, ou IMC basal. O aumento médio no peso corporal foi semelhante entre os braços de tratamento. Os efeitos nos lipídeos foram neutros. Tabela 3: Parâmetros glicêmicos na Semana 52 em um estudo controlado por ativo, de alogliptina como terapia combinada adjuvante à metformina e pioglitazona alogliptina 25 mg + 45 mg de 30 mg de pioglitazona + pioglitazona+ metformina metformina HbA1c (%) N = 397 N = 394 Valor basal (média) 8,2 8,1 Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†) -0,7 -0,3 Diferença em relação a 45 mg de pioglitazona + --0,4‡ (-0,5, -0,3) metformina* (média ajustada† com IC 95%) § % de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7% 33% (134/404) 21 % (85/399) Glicemia de jejum (mg/dL)‡ N=399 N=396 Valor basal (média) 162 162 Alteração em relação ao valor basal (média ajustada †) -15 -4 Diferença em relação a 45 mg de pioglitazona + § --11 metformina a (média ajustada† com IC 95% ) * População com intenção de tratar utilizando a última observação durante o estudo. † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica e dose basal de metformina. ‡ não inferior e estatisticamente superior a metformina+pioglitazona ao nível de significância unicaudal de 0,025. § p < 0,001 em comparação com pioglitazona 45 mg + metformina. Tratamento adjuvante à insulina Em um estudo de 26 semanas, controlado por placebo, com um total de 390 pacientes inadequadamente controlados com insulina isolada (42%) ou em combinação com metformina (58%) (média basal de HbA1C = 9,3%) foram 4 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 randomizados para receber alogliptina 12,5 mg, alogliptina 25 mg ou placebo. Os pacientes foram mantidos no seu regime de insulina (dose mediana = 55 UI) na randomização e aqueles previamente tratados com insulina em combinação com metformina (dose mediana = 1700 mg) antes da randomização continuaram no regime de combinação durante o período de tratamento. Os pacientes entraram no estudo com uso de insulina de curta, média ou longa duração ou insulina pré-misturada. Os pacientes que não conseguiram atingir as metas pré-especificadas de hiperglicemia durante o período de tratamento de 26 semanas receberam terapia de resgate glicêmico. A adição de alogliptina 25 mg uma vez por dia para a terapia com insulina resultou em melhorias estatisticamente significativas a partir do valor basal de HbA1C e glicemia de jejum na 26ª semana, quando comparado com placebo (Tabela 4). Um total de 20% dos pacientes que receberam alogliptina 25 mg e 40% dos que receberam placebo precisaram de resgate glicêmico. A melhora dos níveis de HbA1c não foi afetada pelo gênero, idade, IMC basal ou dose basal de insulina. Clinicamente foram observadas reduções significativas na HbA1C com alogliptina em comparação com placebo, independentemente se os pacientes recebiam concomitantemente metformina e insulina (-0,2% placebo versus -0,8% alogliptina) ou tratamento com insulina isolada (0,1% placebo versus -0,7% alogliptina). O aumento médio no peso corporal foi semelhante entre alogliptina e placebo, quando administrados em combinação com insulina. Tabela 4. Parâmetros glicêmicos na semana 26, estudo placebo-controlado de alogliptina como tratamento adjuvante à insulina* HbA1C (%) Valor basal (média) Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†) Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com 95% Intervalo de confiança) % de pacientes (n/N) que atingem HbA1c ≤7% alogliptina 25 mg + insulina ± metformina Placebo + insulina ± metformina N=126 N=126 9,3 9,3 -0,7 -0,1 -0,6‡ (-0,8; -0,4) ˗ 8% (10/129) 1% (1/129) N=128 N=127 Valor basal (média) 186 196 Alteração em relação ao valor basal (média ajustada†) -12 6 Glicemia de jejum (mg/dL) Diferença em relação ao placebo (média ajustada† com 95% Intervalo de confiança) -18‡ (-33; -2) ˗ * População com intenção de tratar utilizando a última observação durante o estudo. † Médias dos mínimos quadrados ajustadas para tratamento, valor basal, região geográfica, regime de tratamento basal (insulina, insulina+metformina) e dose basal de metformina. ‡p<0,05 comparado ao placebo 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS MECANISMO DE AÇÃO Alogliptina/cloridrato de metformina NESINA® MET* é uma combinação de dois agentes anti-hiperglicêmicos com mecanismos de ação complementares e distintos, para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2: alogliptina, um inibidor seletivo de DPP-4 e cloridrato de metformina, um membro da classe das biguanidas. O início da ação farmacológica ocorre a partir da inibição da enzima DPP-4, que apresenta um pico máximo de inibição entre 2 a 3 horas após a administração do medicamento. As reduções da glicemia em jejum são observadas na 1ª semana de tratamento. 5 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Alogliptina Concentrações aumentadas dos hormônios incretina, como o peptídio glucagon-like 1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), são liberados na corrente sanguínea a partir do intestino delgado em resposta ao consumo de uma refeição. Estes hormônios provocam a liberação de insulina dependente de glicose pelas células beta pancreáticas, mas são inativados pela enzima DPP-4 dentro de minutos. O GLP-1 também diminui a secreção de glucagon a partir das células alfa pancreáticas, reduzindo a produção hepática de glicose. Em pacientes que apresentam diabetes tipo 2, as concentrações de GLP-1 são reduzidas,mas a resposta da insulina ao GLP-1 está preservada. A alogliptina é um inibidor da DPP-4 que torna mais lenta a inativação dos hormônios incretinas, aumentando sua concentração na corrente sanguínea e reduzindo as concentrações de glicose no sangue em jejum e pós-prandial de modo dependente de glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. A alogliptina liga-se de forma seletiva à DPP-4 e inibe sua atividade, mas não a atividade da DPP-8 ou DPP-9 in vitro, em concentrações próximas das exposições terapêuticas. Cloridrato de metformina A metformina é uma biguanida que aumenta a tolerância à glicose em pacientes com diabetes tipo 2, reduzindo a glicose plasmática basal e pós-prandial. A metformina diminui a produção hepática de glicose, diminui a absorção intestinal de glicose e aumenta a sensibilidade da insulina através do aumento da captação e utilização da glicose periférica. A metformina não produz hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2 ou em indivíduos sadios exceto em circunstâncias especiais (veja “Advertências e Precauções”) e não causa hiperinsulinemia. Durante o tratamento com metformina, a secreção de insulina permanece inalterada, enquanto que os níveis de insulina em jejum e a resposta da insulina plasmática durante o dia podem diminuir. PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS Alogliptina A administração de dose única de alogliptina a indivíduos sadios resultou em inibição máxima da DPP-4 dentro de 2 a 3 horas após a administração, superior a 93% na faixa de doses de 12,5 mg a 800 mg. A inibição da DPP-4 permaneceu acima de 80% após 24 horas para doses 25 mg. As exposições máxima e total ao GLP-1 ativo em 24 horas foram 3 a 4 vezes mais elevadas com alogliptina (em doses de 25-200 mg) em comparação ao placebo. Em um estudo de 16 semanas, duplo-cego, controlado por placebo, a administração de 25 mg de alogliptina diminuiu o glucagon pós-prandial, enquanto aumentou os níveis de GLP-1 ativo pós-prandial em comparação ao placebo durante um período de 8 horas depois de uma refeição padronizada. Não está claro como estes achados estão relacionados com as variações no controle glicêmico geral, em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Neste estudo, a administração de 25 mg de alogliptina isolada provocou redução na glicose pós-prandial de 2 horas quando comparada ao placebo (-30 mg/dL versus 17 mg/dL, respectivamente). A administração de doses múltiplas de alogliptina a pacientes que apresentavam diabetes tipo 2 também causou inibição máxima da DPP-4 dentro de 1 a 2 horas, excedendo 93% com todas as doses (25, 100 e 400 mg) após uma dose única e após 14 dias de administração uma vez ao dia. Com essas doses de alogliptina, a inibição de DPP-4 permaneceu acima de 81% em 24 horas após 14 dias de administração. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS Absorção e biodisponibilidade Alogliptina/cloridrato de metformina Em estudos de bioequivalência de NESINA® MET*, a área sob a curva (ASC) e a concentração máxima (Cmax) da alogliptina e da metformina depois de uma dose única do comprimido da combinação foram bioequivalentes à administração concomitante de comprimidos de 12,5 mg de alogliptina e de 500 mg ou 1000 mg de cloridrato de metformina sob condições de jejum em indivíduos sadios. A administração de NESINA® MET* com uma refeição não resultou em alteração na exposição total (ASC) da alogliptina e da metformina. Os picos de concentrações plasmáticas médias de alogliptina e metformina foram diminuídos em 13% e 28%, respectivamente, quando a administração ocorreu com alimentos. Não houve alteração no tempo para atingir o pico de concentração plasmática (Tmax) para a alogliptina sob condições pós-prandial, no entanto, houve atraso de 1,5 h para a Tmax da metformina. Provavelmente, estas alterações não são clinicamente significantes. Alogliptina A biodisponibilidade absoluta da alogliptina é de aproximadamente 100%. A administração da alogliptina com refeição com alto teor de gordura não resultou em alteração da exposição de pico e total para a alogliptina. Portanto, a alogliptina pode ser administrada com ou sem alimentos. 6 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Cloridrato de metformina A biodisponibilidade absoluta da metformina após administração de um comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina em condições de jejum é de aproximadamente 50-60%. Os estudos conduzidos com doses orais únicas de 500 mg a 1500 mg e de 850 mg a 2550 mg de cloridrato de metformina comprimidos indicam que há falta de proporcionalidade à dose com doses crescentes, que se deve mais à absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. O alimento diminui a extensão e atrasa ligeiramente a absorção da metformina, como demonstrado por pico de concentração plasmática média (Cmax) 40% menor, área sob a curva da concentração plasmática versus tempo (ASC) 25% menor e prolongamento de 35 minutos no tempo para o pico de concentração plasmática (Tmax) depois da administração de um único comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina com alimento, comparado com a mesma concentração do comprimido administrado em jejum. A relevância clínica destas reduções é desconhecida. Distribuição Alogliptina Após uma dose intravenosa única de 12,5 mg de alogliptina a indivíduos sadios, o volume de distribuição (VZ) durante a fase terminal foi de 417 litros, indicando que o fármaco é bem distribuído nos tecidos. A alogliptina apresenta ligação de 20% às proteínas plasmáticas. Cloridrato de metformina O volume aparente de distribuição (V/F) da metformina após doses orais únicas de comprimidos de liberação imediata de 850 mg de cloridrato de metformina foi 654358 L em média. A metformina apresenta discreta ligação às proteínas plasmáticas. A metformina é distribuída nos eritrócitos, muito provavelmente como uma função do tempo. Em doses clínicas e esquemas de administração usuais da metformina, as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio da metformina são alcançadas dentro de 24 a 48 horas e são, em geral, <1 mcg/mL. Durante os estudos clínicos controlados que serviram de base para a aprovação da metformina, os níveis máximos de metformina no plasma não excederam 5 mcg/mL, mesmo nas doses máximas. Metabolismo Alogliptina A alogliptina não sofre metabolismo extenso e 60% a 71% da dose são excretados como fármaco não metabolizado na urina. Foram detectados dois metabólitos menores após a administração de uma dose oral de [14C] alogliptina, alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% do composto precursor) e alogliptina N-acetilada, M-II (<6% do composto precursor). M-I é um metabólito ativo e um inibidor altamente seletivo da DPP-4, similar à molécula precursora; MII não exibe qualquer atividade inibidora em relação à DPP-4 ou a outras enzimas relacionadas à DPP. Dados in vitro indicam que as isoformas CYP2D6 e CYP3A4 contribuem para o metabolismo limitado da alogliptina. A alogliptina existe predominantemente como o enantiômero (R) (>99%) e sofre pouca ou nenhuma conversão quiral in vivo para o enantiômero (S). O enantiômero (S) não é detectável na dose de 25 mg. Cloridrato de metformina Estudos de dose única intravenosa em indivíduos sadios demonstram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabólito foi identificado em seres humanos) nem excreção biliar. Excreção e Eliminação Alogliptina A via de eliminação primária da radioatividade derivada da [14C] alogliptina ocorreu por excreção renal (76%), com recuperação de 13% nas fezes, atingindo uma recuperação total de 89% da dose radioativa administrada. A depuração renal da alogliptina (9,6 L/h) indica alguma secreção tubular renal ativa e a depuração sistêmica foi 14,0 L/h. Cloridrato de metformina A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após a administração oral, aproximadamente 90% do fármaco absorvido são eliminados através da via renal dentro das primeiras 24 horas, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas. No sangue, a meia-vida é de aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento de distribuição. Populações Especiais Insuficiência renal Alogliptina/cloridrato de metformina O uso de NESINA® MET* em pacientes com comprometimento renal aumenta o risco de acidose lática. Como NESINA® MET* contém metformina, sua administração é contraindicada em pacientes com comprometimento renal 7 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 (veja “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”). Insuficiência hepática NESINA® MET* não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático. NESINA® MET* contém metformina e o uso de metformina em pacientes com comprometimento hepático foi associado com alguns casos de acidose lática (veja “Advertências e Precauções”). Alogliptina A exposição total à alogliptina foi aproximadamente 10% menor e a exposição máxima foi aproximadamente 8% menor em pacientes que apresentavam comprometimento hepático moderado (Child-Pugh grau B), em comparação aos indivíduos sadios. A magnitude destas reduções não foi considerada clinicamente significativa. Pacientes com comprometimento hepático grave (Child-Pugh grau C) não foram estudados. Cloridrato de metformina Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos da metformina em indivíduos com comprometimento hepático. Gênero Alogliptina Não é necessário ajustar a dose com base no gênero. O gênero não causou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina. Cloridrato de metformina Os parâmetros farmacocinéticos da metformina não foram significantemente diferentes entre indivíduos não diabéticos e pacientes com diabetes tipo 2 quando analisados conforme o gênero. De forma semelhante, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico do cloridrato de metformina comprimidos foi comparável em homens e mulheres. Pacientes Idosos NESINA® MET* contém metformina que é contraindicada em pacientes com comprometimento renal (veja “Advertências e Precauções”). Devido ao declínio da função renal em idosos, a depuração da creatinina deve ser obtida antes de iniciar o tratamento. Não use NESINA® MET* se a função renal não estiver normal. Alogliptina Não é necessário ajustar a dose com base na idade. A idade não causou qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina. Cloridrato de metformina Dados limitados de estudos farmacocinéticos controlados da metformina em indivíduos idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total da metformina é diminuída, a meia-vida é prolongada e a Cmax é aumentada em comparação com indivíduos sadios jovens. A partir destes dados, parece que a alteração da farmacocinética da metformina com a idade deve-se, primariamente, a uma alteração na função renal. Pacientes Pediátricos Não foram realizados estudos de caracterização da farmacocinética da alogliptina em pacientes pediátricos. Raça Alogliptina Não é necessário ajustar a dose com base na raça. A raça (branca, negra e asiática) não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da alogliptina. Cloridrato de metformina Não foram conduzidos estudos dos parâmetros farmacocinéticos da metformina de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados da metformina em pacientes com diabetes tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável entre brancos (n=249), negros (n=51) e hispânicos (n=24). INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Alogliptina/cloridrato de metformina A administração de 100 mg de alogliptina uma vez ao dia com 1000 mg de cloridrato de metformina duas vezes ao dia durante 6 dias não teve efeito significativo na farmacocinética da alogliptina ou da metformina. Não foram realizados estudos específicos de interação medicamentosa farmacocinética com NESINA® MET*, 8 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 embora tais estudos tenham sido conduzidos com os seus princípios ativos individualmente (alogliptina e metformina). Alogliptina - Avaliação in vitro das interações medicamentosas Estudos in vitro indicam que a alogliptina não é indutora de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 ou inibidora de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 em concentrações clinicamente relevantes. - Avaliação in vivo das interações medicamentosas Efeitos da alogliptina na farmacocinética de outros fármacos Em estudos clínicos, a alogliptina não elevou significativamente a exposição sistêmica aos fármacos a seguir que são metabolizados pelas isoenzimas CYP ou que são excretados inalterados na urina (Figura 2). Não há recomendação para ajuste da dose da alogliptina com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos. Figura 2: Efeito da Alogliptina na exposição farmacocinética a outras drogas ALOGLIPTINA Fármaco coadministrado PK Excretado por via renal Alogliptina 100 mg 1x/dia por 6 dias Alogliptina 100 mg 1x/dia por 6 dias Metformina 1000 mg 2x/dia por 6 dias Cimetidina 400 mg 1x/dia por 6 dias ASC Cmax Substrato de CYP1A2 Alogliptina 25 mg 1x/dia por 7 dias Alogpliptina 100 mg 1x/dia por 7 dias (R)-varfarina* 1x/dia por 7 dias Cafeína 200 mg** Dose única Substrato de CYP2C8: Alogliptina 25 mg 1x/dia por 12 dias Pioglitazona 45 mg 1x/dia por 12 dias ASC Cmax ASC Cmax Razão e 90% IC Recomendação Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose ASC Cmax Sem ajuste da dose ASC Cmax Sem ajuste da dose ASC Cmax ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Substrato de CYP2C9: Alogliptina 25 mg 1x/dia por 8 dias Alogliptina 25 mg 1x/dia por 7 dias Alogliptina 100 mg 1x/dia por 7 dias Gliburida 5 mg dose única (S)-varfarina* 1x/dia por 7 dias Tolbutamida 500 mg** dose única Substrato de CYP2D6: Alogliptina 100 mg 1x/dia por 7 dias Dextrometorfano 30 mg** dose única ASC Cmax Sem ajuste da dose Substrato de CYP 3A4: Alogliptina 25 mg 1x/dia por 7 dias Alogliptina 25 mg 1x/dia por 21 dias Atorvastatina 80 mg 1x/dia por 7 dias Etinilestradiol 35 mg 1x/dia por 21 dias ASC Cmax ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Alogliptina 25 mg 1x/dia por 21 dias Alogliptina 25 mg 1x/dia por 7 dias Noretindrona 1 mg 1x/dia por 21 dias Midazolam 4 mg** dose única ASC Cmax ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Substrato de P-gp: Alogliptina 25 mg 1x/dia por 10 dias Alogliptina 100 mg 1x/dia por 7 dias Digoxina 0,2 mg 1x/dia por 10 dias Fexofenadina 80 mg** dose única ASC Cmax ASC Cmax PK = farmacocinética Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Razão de alogliptina + outro fármaco vs outro fármaco * A varfarina foi administrada uma vez ao dia em uma dose estável na faixa de 1 mg – 10 mg. A alogliptina não teve efeito significante no tempo de protrombina (TP) ou na Razão Internacional Normalizada (INR). 9 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 ** Cafeína (substrato de 1A2), tolbutamida (substrato de 2C9), dextrometorfano (substrato de 2D6), midazolam (substrato de 3A4) e fexofenadina (substrato de P-gp) foram administrados como um coquetel. Efeitos de outros fármacos sobre a farmacocinética da alogliptina Não há alterações clinicamente significantes na farmacocinética da alogliptina quando administrada concomitantemente com os outros fármacos descritos abaixo (Figura 3). Figura 3: Efeito de outras drogas na exposição farmacocinética da alogliptina Fármaco coadministrado ALOGLIPTINA PK Excretado por via renal Metformina 1000 mg 2x/dia por 6 dias Cimetidina 400 mg 1x/dia por 6 dias Alogliptina 100 mg 1x/dia por 6 dias Alogliptina 100 mg 1x/dia por 6 dias ASC Cmax ASC Cmax Inibidor de CYP2C8/9: Genfibrozila 600 mg 2x/dia por 7 dias Alogliptina 25 mg Dose única ASC Cmax Substrato de CYP2C8: Pioglitazona 45 mg 1x/dia por 12 dias Alogliptina 25 mg 1x/dia por 12 dias ASC Cmax Inibidor de CYP2C9: Fluconazol 200 mg 1x/dia por 7 dias Alogliptina 25 mg Dose única ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Inibidor de CYP3A4: Cetoconazol 400 mg 1x/dia por 7dias Atorvastatina 80 mg 1x/dia por 7 dias Alogliptina 25 mg Dose única Alogliptina 25 mg 1x/dia por 7 dias ASC Cmax ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Inibidor de P-gp: Ciclosporina 600 mg Dose única Alogliptina 25 mg Dose única ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Substrato de P-gp Digoxina 0,2 mg 1x/dia por 10 dias Alogliptina 25 mg 1x/dia por 10 dias ASC Cmax Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose PK = Farmacocinética Razão e 90% IC Recomendação Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Sem ajuste da dose Razão de alogliptina + outros fármacos versus alogliptina Cloridrato de metformina Estudos de interação medicamentosa farmacocinética foram conduzidos com a metformina (Tabelas 5 e 6). Tabela 5: Efeito do fármaco coadministrado sobre a exposição sistêmica da metformina no plasma Razão da média geométrica (razão Fármaco Dose do fármaco Dose de cloridrato com/sem o fármaco coadministrado coadministrado* de metformina* coadministrado) Sem efeito = 1,00 ASC† Cmax Sem necessidade de ajustar a dose para os seguintes: Gliburida 5 mg 500 mg‡ 0,98§ 0,99§ § Furosemida 40 mg 850 mg 1,09 1,22§ Nifedipina 10 mg 850 mg 1,16 1,21 Propanolol 40 mg 850 mg 0,90 0,94 Ibuprofeno 400 mg 850 mg 1,05§ 1,07§ Fármacos catiônicos eliminados por secreção tubular renal podem reduzir a eliminação da 10 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 metformina: usar com cautela (veja Advertências e Precauções e Interações Medicamentosas) Cimetidina 1,40 1,61 400 mg 850 mg Inibidores da anidrase carbônica podem causar acidose metabólica: usar com cautela (veja “Advertências e Precauções “ e “Interações Medicamentosas”) Topiramato 1,25¶ 1,17 100 mg¶ 500 mg¶ * Metformina e os fármacos coadministrados em doses únicas. † ASC=ASC0- ‡ Comprimidos de liberação prolongada de 500 mg de cloridrato de metformina § Razão de médias aritméticas ¶ Todos no estado de equilíbrio com 100 mg de topiramato a cada 12 horas e 500 mg de metformina a cada 12 horas; ASC = ASC0-12 h Tabela 6: Efeito da metformina sobre a exposição sistêmica do fármaco coadministrado Razão da média geométrica (razão Dose do fármaco Dose de cloridrato de com/sem o fármaco coadministrado) * * coadministrado metformina Sem efeito = 1,00 ASC† Cmax Sem necessidade de ajustar a dose para os seguintes: 5 mg 500 mg‡ 0,78§ 0,63§ § 40 mg 850 mg 0,87 0,69§ 10 mg 850 mg 1,10‡ 1,08 40 mg 850 mg 1,01‡ 0,94 400 mg 850 mg 0,97¶ 1,01¶ 400 mg 850 mg 0,95‡ 1,01 * Metformina e os fármacos coadministrados em doses únicas. † ASC=ASC0- ‡ ASC0-24 h relatada § razão de médias aritméticas, valor de p da diferença <0,05 ¶ Razão das médias aritméticas 4. CONTRAINDICAÇÕES • Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na composição ou história de uma reação grave de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática, choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4). • Cetoacidose diabética, pré-coma diabético. • Comprometimento renal moderado e grave e doença renal em fase terminal (depuração da creatinina <60 ml/min). • Doenças agudas com potencial para alterar a função renal como: - desidratação - infeção grave - choque • Doença aguda ou crônica que pode causar hipoxia tecidular como: - insuficiência cardíaca ou respiratória - infarto do miocárdio recente - choque • Comprometimento hepático. • Intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES NESINA® MET* não deve ser utilizado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1. NESINA® MET* não é um substituto da insulina nos pacientes insulino-dependentes. Acidose láctica A acidose láctica é uma complicação metabólica muito rara, mas grave (elevada mortalidade caso não seja prontamente tratada), que pode ocorrer devido ao acúmulo de metformina. Foram notificados casos de acidose láctica em pacientes submetidos ao tratamento com metformina, principalmente em pacientes diabéticos com insuficiência renal significativa. A incidência de acidose láctica pode e deve ser reduzida com a avaliação de outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum prolongado, consumo excessivo de álcool, comprometimento hepático e quaisquer problemas associados a hipoxia. 11 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Diagnóstico Um diagnóstico de acidose láctica deve ser considerado no caso de aparecimento de sinais não específicos, tais como cãibras musculares e/ou dor abdominal e/ou astenia grave. A acidose láctica caracteriza-se ainda por dispneia acidótica e hipotermia seguida de coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma diminuição do pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/l, um aumento do déficit aniônico e da relação lactato/piruvato. Caso suspeite de acidose metabólica, a administração de NESINA® MET* deve ser suspensa e o paciente deve ser imediatamente hospitalizado. Função renal A alogliptina e a metformina são excretadas substancialmente pelos rins. O risco de acidose láctica relacionada à metformina aumenta com o grau de comprometimento renal, por esse motivo as concentrações séricas de creatinina devem ser determinadas (e estimadas as correspondentes taxa de filtração glomerular ou a depuração da creatinina) antes do início do tratamento e após, de uma forma regular: • pelo menos, uma vez por ano em pacientes com função renal normal; • pelo menos, duas a quatro vezes por ano em pacientes com níveis séricos de creatinina no limite superior do normal e nos pacientes idosos. Uma função renal diminuída nos pacientes idosos é frequente e assintomática. Deve ser tomada precaução especial em situações em que a função renal possa ficar comprometida, por exemplo, no início de uma terapêutica diurética ou anti-hipertensiva ou de um tratamento com um anti-inflamatório não-esteróide (AINE). A utilização de NESINA® MET* não é recomendada em pacientes com comprometimento renal moderado e grave e doença renal em fase terminal (depuração da creatinina <60 ml/min). Comprometimento hepático A alogliptina não foi estudada em pacientes com comprometimento hepático grave (> 9 na escala de Child--Pugh), portanto, a sua utilização não é recomendada nestes pacientes. Cirurgia Como NESINA® MET* contém metformina, o tratamento deve ser suspenso 48 horas antes de uma cirurgia eletiva com anestesia geral, raquianestesia ou epidural. O tratamento não deve ser reintroduzido antes de passarem 48 horas após a cirurgia e só depois da função renal ter sido reavaliada e considerada normal. Administração de meios de contraste iodados A administração intravascular de meios de contraste iodados em exames radiológicos pode provocar insuficiência renal, que tem estado associada à acidose láctica em pacientes tratados com metformina. Portanto, NESINA® MET* deve ser descontinuado antes ou próximo da realização do exame, só podendo ser reintroduzido 48 horas depois da realização do mesmo e só depois da função renal ter sido reavaliada e considerada normal. Utilização com outros medicamentos anti-hiperglicêmicos e hipoglicemia A insulina é conhecida por causar hipoglicemia. Portanto, deve considerar-se a utilização de uma dose inferior de insulina para reduzir o risco de hipoglicemia quando este medicamento é utilizado em associação com NESINA® MET*. Devido ao risco acrescido de hipoglicemia em associação com a pioglitazona, pode ser considerada uma dose mais baixa de pioglitazona para reduzir o risco de hipoglicemia quando esta substância é utilizada em associação com NESINA® MET*. Associações não estudadas NESINA® MET* não deve ser utilizado em combinação com uma sulfonilureia, uma vez que a segurança e a eficácia desta associação não foram ainda totalmente estabelecidas. Alteração no estado clínico dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 previamente controlada Como NESINA® MET* contém metformina, qualquer paciente com diabetes mellitus tipo 2 previamente bem controlada com NESINA® MET* que apresente alterações nos valores laboratoriais ou alguma doença clínica (especialmente doença vaga e mal definida) deve ser avaliado de imediato para detectar eventuais indícios de cetoacidose ou acidose láctica. A avaliação deve incluir os níveis séricos de eletrólitos e cetonas, glicemia e, se indicado, níveis sanguíneos de pH, lactato, piruvato e metformina. Se ocorrer alguma forma de acidose, tem de se interromper de imediato o tratamento com NESINA® MET* e iniciar outras medidas corretivas adequadas. 12 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Reações de hipersensibilidade Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, angioedema e doenças esfoliativas da pele, incluindo síndrome Stevens-Johnson, com os inibidores da DPP-4, as quais foram notificadas espontaneamente para a alogliptina no período pós-comercialização. Nos estudos clínicos da alogliptina, foram notificadas reações anafiláticas com uma incidência baixa. Pancreatite aguda A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Numa análise combinada de dados de 13 estudos, as taxas globais de casos de pancreatite em pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controlo ativo ou placebo foram 2, 1, 1 ou 0 acontecimentos por 1.000 pacientes-ano, respectivamente. No estudo de resultados cardiovasculares as taxas de notificações de pancreatite em pacientes tratados com alogliptina ou placebo foram de 3 ou 2 eventos por 1.000 pacientes-ano, respectivamente. Foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda no período pós-comercialização. Os pacientes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda: dor abdominal intensa e persistente, que pode irradiar para as costas. Se houver suspeita de pancreatite, deve interromper-se o tratamento com NESINA® MET*. Caso se confirme a pancreatite aguda, não se deve recomeçar o tratamento com NESINA® MET*. Devem ser tomadas precauções em pacientes com histórico de pancreatite. Efeitos hepáticos Foram recebidas notificações de disfunção hepática incluindo insuficiência hepática no período de póscomercialização. Não foi estabelecida uma relação causal. Os pacientes devem ser observados atentamente para a detecção de possíveis anomalias hepáticas. Devem ser efetuados imediatamente testes à função hepática em pacientes com sintomas sugestivos de lesão hepática. Se for detectada uma anomalia e não for estabelecida uma etiologia alternativa, considerar a descontinuação do tratamento com alogliptina. Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade Alogliptina/cloridrato de metformina Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou comprometimento da fertilidade com NESINA® MET*. Os dados a seguir são baseados nos achados de estudos realizados com alogliptina ou metformina individualmente. Alogliptina Ratos receberam doses orais de 75, 400 e 800 mg/kg/dia de alogliptina durante dois anos. Não foram observados tumores relacionados ao fármaco até 75 mg/kg ou aproximadamente 32 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da ASC. Em doses maiores (aproximadamente 308 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg), houve aumento da combinação de adenomas e carcinomas de célula C da tireóide em ratos machos, mas não em fêmeas. Não foram observados tumores relacionados ao fármaco em camundongos depois da administração de 50, 150 ou 300 mg/kg/dia de alogliptina por dois anos ou até aproximadamente 51 vezes a dose clínica máxima recomendada de 25 mg, com base na exposição da ASC. A alogliptina não foi mutagênica ou clastogênica no teste de Ames com S. typhimurium e E. coli, com e sem ativação metabólica, ou nos ensaios citogenéticos em células de linfoma de camundongo. A alogliptina foi negativa no estudo in vivo de micronúcleo de camundongo. Em um estudo de fertilidade em ratos, a alogliptina não teve efeitos adversos no desenvolvimento embrionário inicial, acasalamento ou na fertilidade em doses até 500 mg/kg ou aproximadamente 172 vezes a dose clínica com base na exposição plasmática da droga (ASC). Cloridrato de metformina Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram conduzidos em ratos (administração por 104 semanas) e camundongos (administração por 91 semanas) em doses até 900 mg/kg/dia e 1500 mg/kg/dia inclusive, respectivamente. Estas doses representam, aproximadamente, 4 vezes a dose diária máxima recomendada em seres humanos de 2000 mg, com base nas comparações da área da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada com a metformina em camundongos machos ou fêmeas. De maneira semelhante, não foi observado potencial oncogênico da metformina em ratos machos. Houve incidência aumentada de pólipos benignos do estroma uterino em ratas tratadas com 900 mg/kg/dia. Não houve evidência de potencial mutagênico da metformina nos seguintes ensaios in vitro: teste de Ames (S.typhimurium), teste de mutação gênica (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). No teste de micronúcleo de camundongo in vivo os resultados também foram negativos. A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses até 600 mg/kg/dia, que são aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima recomendada em seres humanos, com base nas comparações da área da superfície corporal. 13 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Uso na gravidez e lactação: Categoria “B” de risco para a gravidez. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgiãodentista. Gestantes Alogliptina/cloridrato de metformina Não há estudos adequados e controlados de NESINA® MET* ou de seus princípios ativos isolados em mulheres grávidas. Com base nos dados em animais, não é esperado que NESINA® MET* aumente o risco de anormalidades do desenvolvimento. Uma vez que os estudos de reprodução em animais nem sempre podem prever a resposta em seres humanos, NESINA® MET*, assim como outros medicamentos antidiabetes, só deve ser usado durante a gravidez se for claramente necessário. Não ocorreram anormalidades fetais relacionadas ao tratamento após a administração concomitante de 100 mg/kg/dia de alogliptina e 150 mg/kg/dia de metformina em ratas prenhes ou aproximadamente 28 e 2 vezes a dose clínica de alogliptina (25 mg) e metformina (2000 mg), respectivamente (com base na ASC). Alogliptina A alogliptina administrada em coelhas e ratas grávidas durante o período de organogênese não foi teratogênica em doses de até 200 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia e, respectivamente ou 149 e 180 e vezes, respectivamente, a dose clínica com base na exposição plasmática da droga (ASC). Doses de alogliptina até 250 mg/kg (aproximadamente 95 vezes a exposição clínica com base na ASC) administradas em ratas grávidas do 6º dia de gestação até o 20º dia de lactação não prejudicaram o embrião em desenvolvimento ou afetaram adversamente o crescimento e o desenvolvimento da prole. Transferência placentária da alogliptina para o feto foi observada após a administração oral em ratas grávidas. Cloridrato de metformina A metformina não foi teratogênica em ratos e coelhos em dose de até 600 mg/kg/dia, o que representa uma exposição de cerca de 2 e 6 vezes a dose máxima recomendada em seres humanos de 2000 mg, baseada nas comparações da área da superfície corporal para ratos e coelhos, respectivamente. O cloridrato de metformina não deve ser usado durante a gravidez exceto se claramente necessário. Lactantes Não foram conduzidos estudos com os princípios ativos combinados de NESINA® MET*. Em estudos conduzidos com os compostos individualmente, tanto a alogliptina como a metformina são secretadas no leite de ratas lactantes. Não se sabe se a alogliptina e/ou a metformina são secretadas no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, recomenda-se cautela ao se administrar NESINA® MET* a lactantes. Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia do uso de NESINA® MET* não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Pacientes idosos Alogliptina/cloridrato de metformina Pacientes idosos são mais propensos a ter função renal diminuída. Como a metformina é contraindicada em pacientes com comprometimento renal, a função renal deve ser monitorada com cuidado no idoso e NESINA® MET* deve ser usado com cautela a medida que a idade do paciente aumenta (veja “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas’). Do número total de pacientes (N=2095) em estudos clínicos de segurança e eficácia, 343 (16,4%) pacientes tinham idade 65 anos e 37 (1,8%) tinham idade 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou na eficácia entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Embora esta e outras experiências clínicas relatadas não tenham identificado diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída. Alogliptina Do total de pacientes (N = 8507) tratados com alogliptina nos estudos clínicos de segurança e eficácia, 2064 (24,3%) pacientes tinham idade 65 anos e 341 (4%) pacientes tinham idade 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou na eficácia entre pacientes com idade 65 anos e pacientes mais jovens. Cloridrato de metformina Os estudos controlados da metformina não incluíram número suficiente de sujeitos com idade 65 anos para determinar se eles respondem diferentemente de pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens. 14 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 A metformina só deve ser usada em pacientes com função renal normal. A dose inicial e a dose de manutenção da metformina devem ser conservadoras em pacientes com idade avançada, devido ao potencial para função renal diminuída nesta população (veja “Contraindicações”, “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas”). Efeito na capacidade de dirigir e operar máquinas: dados não sugerem que a combinação alogliptina e metformina afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas ou então prejudique a capacidade mental. Segurança cardiovascular Numa análise combinada dos dados de 13 estudos, as incidências globais de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal foram comparáveis nos pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, controle ativo ou placebo. Além disso, foi realizado um estudo de segurança, prospectivo e randomizado de resultados cardiovasculares, que contou com a participação de 5.380 pacientes com elevado risco cardiovascular subjacente, para examinar o efeito da alogliptina comparativamente ao placebo (quando adicionada aos cuidados padrão) sobre eventos cardiovasculares adversos importantes (MACE), incluindo o tempo até à primeira ocorrência de qualquer evento no composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal em pacientes com um evento coronariano agudo recente (15 a 90 dias). No início do estudo, a idade média dos pacientes era de 61 anos, a duração média da diabetes era de 9,2 anos e a média de HbA1c era de 8,0%. O estudo demonstrou que a alogliptina não aumentou o risco de desenvolver MACE relativamente ao placebo [Razão de risco: 0,96; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,16]. No grupo da alogliptina, 11,3% dos pacientes sofreram um MACE, comparado a 11,8% dos pacientes no grupo do placebo. Tabela 7. Notificações de MACE em estudo de resultados cardiovasculares Número de pacientes (%) Desfecho composto primário [Primeiro evento de morte CV, EM não fatal e AVC não fatal] Alogliptina 25 mg Placebo N=2.701 N=2.679 305 (11,3) 316 (11,8) Morte cardiovascular* 89 (3,3) 111 (4,1) Infarto do miocárdio não fatal 187 (6,9) 173 (6,5) AVC não fatal 29 (1,1) 32 (1,2) *No geral 153 indivíduos (5,7%) no grupo da alogliptina e 173 indivíduos (6,5%) no grupo do placebo morreram (mortalidade por todo o tipo de causas) Houve 703 pacientes que apresentaram um evento do parâmetro de avaliação secundário composto MACE (primeiro evento de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, AVC não fatal e revascularização urgente devido à angina instável). No grupo da alogliptina, 12,7% (344 indivíduos) sofreram um evento do parâmetro de avaliação secundário composto MACE comparado a 13,4% (359 indivíduos) no grupo do placebo [Razão de risco = 0,95; Intervalo de confiança monolateral de 99%: 0-1,14 ]. 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Alogliptina A alogliptina é excretada primariamente pela via renal e o metabolismo relacionado ao citocromo (CYP) não é significante. Não foram observadas interações medicamentosas com substratos ou inibidores do CYP testados ou com medicamentos excretados pela via renal (veja “Características Farmacológicas”). Cloridrato de metformina Acidose láctica A acidose láctica pode ocorrer quando administrado com agentes de contraste iodado ou álcool. 15 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Inibidores da anidrase carbônica O topiramato ou outros inibidores da anidrase carbônica (por exemplo, zonisamida, acetazolamida ou diclorfenamida) frequentemente diminuem o bicarbonato sérico e induzem déficit não aniônico, acidose metabólica hiperclorêmica. O uso concomitante destes fármacos pode induzir a acidose metabólica. Estes fármacos devem ser usados com cautela em pacientes tratados com metformina, pois o risco de acidose lática pode aumentar. Fármacos catiônicos Fármacos catiônicos (por exemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprim ou vancomicina) que são eliminados por secreção tubular renal teoricamente têm potencial para interação com a metformina, competindo pelos sistemas comuns de transporte tubular renal. Embora tais interações sejam teóricas (exceto para a cimetidina), monitoramento cuidadoso do paciente e ajuste da dose de NESINA® MET* e/ou do fármaco de interferência são recomendados em pacientes que estão fazendo uso de medicamentos catiônicos que são excretados através do sistema secretor tubular proximal renal. Uso da metformina com outros fármacos Pode ocorrer perda do controle glicêmico quando administrado com diuréticos, corticosteróides ou simpaticomiméticos. Certos fármacos tendem a produzir hiperglicemia e podem levar à perda do controle glicêmico. Estes fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos da tireóide, estrogênios, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores de canais de cálcio e isoniazida. Quando tais fármacos são administrados a um paciente recebendo NESINA® MET*, o controle da glicemia deve ser monitorado com cuidado. Quando tais fármacos são suspensos em um paciente recebendo NESINA® MET*, ele deve ser observado cuidadosamente para hipoglicemia. Testes laboratoriais Alogliptina/cloridrato de mertformina Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento em relação aos resultados de hematologia, bioquímica ou exame de urina. Alogliptina Não foram observadas variações clinicamente significativas na hematologia, química sérica ou exame de urina em pacientes tratados com alogliptina. Cloridrato de metformina A metformina pode diminuir as concentrações de vitamina B12. É aconselhável avaliar os parâmetros hematológicos uma vez ao ano em pacientes recebendo NESINA® MET* e quaisquer anormalidades devem ser investigadas e controladas apropriadamente (veja “Advertências e Precauções”). 7. CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO NESINA® MET* deve ser conservado em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Mantenha o frasco bem fechado. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. O comprimido revestido de NESINA® MET* 12,5 mg + 500 mg é amarelo- pálido, oval, com "12.5/500" marcado numa das faces e "322M" na outra. O comprimido revestido de NESINA® MET* 12,5 mg + 850 mg é amarelo-claro, oval, com "12.5/500" marcado numa das faces e "322M" na outra. O comprimido revestido de NESINA® MET* 12,5 mg + 1000 mg é amarelo-pálido, oval, com "12.5/1000" marcado numa das faces e "322M" na outra. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 16 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR A dose inicial de NESINA® MET* deve ser individualizada com base no esquema atual de tratamento do paciente. NESINA® MET* deve ser tomado duas vezes ao dia com uma refeição e o aumento da dose deve ser gradual para reduzir os efeitos colaterais gastrintestinais devidos à metformina. A dose pode ser ajustada com base na eficácia e tolerabilidade, sem exceder a dose máxima diária recomendada de 25 mg de alogliptina e 2000 mg de cloridrato de metformina. NESINA® MET* está disponível nas seguintes concentrações: 12,5 mg de alogliptina/500 mg de cloridrato de metformina ; 12,5 mg de alogliptina/850 mg de cloridrato de metformina e 12,5 mg de alogliptina/1000 mg de metformina. Populações especiais Insuficiência renal Contraindicado em pacientes com doença renal ou disfunção renal (por exemplo, os níveis de creatinina sérica ≥1.5 mg / dL [homens], ≥1.4 mg / dl [mulheres], ou os níveis de creatinina sérica> 135 mcmol / L em homens e> 110 mcmol / L em mulheres ou clearance de creatinina anormal <60 mL / min). Insuficiência hepática Não deve ser iniciado em casos de doença hepática ativa ou aumento da transaminase (ALT superior a 2,5 vezes o limite superior normal). Pacientes idosos Os pacientes idosos são mais propensos a ter a função renal diminuída. É recomendada a monitorização inicial e cuidadosa da função renal (clearance de creatinina) em idosos (ver item 4. Contraindicações). Pacientes pediátricos A segurança e a eficácia de NESINA® MET* não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAÇÕES ADVERSAS Os estudos clínicos conduzidos para suportar a eficácia e a segurança de NESINA® MET* envolveram a administração concomitante de alogliptina e metformina na forma de comprimidos separados. No entanto, os resultados dos estudos de bioequivalência demonstraram que os comprimidos revestidos de NESINA® MET* são bioequivalentes às doses correspondentes de alogliptina e metformina administradas concomitantemente como comprimidos separados. A informação fornecida é baseada em um total de 7.150 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 4.201 pacientes tratados com alogliptina e metformina que participaram de sete estudos clínicos de fase 3, duplo-cegos, controlados por placebo ou por ativo. Estes estudos avaliaram os efeitos da alogliptina e da metformina administradas concomitantemente no controle glicêmico e sua segurança como terapia combinada inicial, como terapia dupla em pacientes tratados inicialmente com metformina isolada e como terapia adjuvante à uma tiazolidinediona ou à insulina. O perfil de segurança da alogliptina e da metformina administradas concomitantemente foi consistente com aquele observado para os componentes individuais, como demonstrado nos estudos clínicos da alogliptina e nos dados disponíveis para a metformina. Como tal, a seção a seguir apresenta as reações adversas dos componentes individuais de NESINA® MET* (alogliptina/metformina) como relatado em suas respectivas bulas. Aloglitpina A informação fornecida é baseada no total de 9.405 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, incluindo 3.750 pacientes tratados com 25 mg de alogliptina e 2.476 pacientes tratados com 12,5 mg de alogliptina, que participaram de um estudo clínico de fase 2 ou de 12 estudos clínicos da fase 3, duplo-cegos, controlados por placebo ou por ativo. Adicionalmente, os resultados de um estudo cardiovascular com 5.380 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que apresentaram um recente evento de síndrome coronariana aguda, foi realizado com 2.701 pacientes randomizados para alogliptina e 2.679 randomizados para placebo. Estes estudos avaliaram os efeitos da alogliptina no controle glicêmico e sua segurança como monoterapia, como terapia inicial combinada com metformina ou uma tiazolidinediona e como terapia adjuvante à metformina ou uma sulfonilureia ou uma tiazolidinediona (com ou sem metformina ou uma sulfonilureia), ou insulina (com ou sem metformina). 17 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Na análise agrupada dos dados destes 13 estudos, as incidências gerais de eventos adversos, eventos adversos sérios e eventos adversos que resultaram na descontinuação do tratamento foram comparáveis em pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, 12,5 mg de alogliptina, controle ativo ou placebo. A reação adversa mais comum, em pacientes tratados com 25 mg de alogliptina, foi dor de cabeça. A segurança da alogliptina foi semelhante entre idosos (idade 65 anos) e não idosos (idade < 65 anos). Lista tabulada de reações adversas As reações adversas estão listadas por classe de sistema órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito comum (1/10); comum (1/100 a < 1/10); incomum (1/1000 a < 1/100); rara (1/10000 a < 1/1000); muito rara (< 1/10000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis) Alogliptina As reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados, da alogliptina como monoterapia e como terapia adjuvante combinada, envolvendo 5.659 pacientes, estão listadas abaixo (Tabela 8). Tabela 8: Reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados Classe de Sistema de órgãos Frequência das reações adversas Reação adversa Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior Comum Nasofaringite Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Comum Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal Comum Doença do refluxo gastroesofágico Comum Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Prurido Comum Erupção cutânea (Rash) Comum Alogliptina/metformina As reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados, da alogliptina como terapia combinada adjuvante à metformina, envolvendo 7.151 pacientes, estão listadas abaixo (Tabela 9). Tabela 9: Reações adversas observadas nos estudos clínicos pivotais de fase 3, controlados, agrupados Classe de Sistema de órgãos Frequência das reações adversas Reação adversa Infecções e infestações Infecções do trato respiratório superior Comum Nasofaringite Comum Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Comum Distúrbios gastrointestinais Gastroenterite Comum Dor abdominal Comum Diarreia Comum Vômito Comum Gastrite Comum Doença do refluxo gastroesofágico Comum Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Prurido Comum Erupção cutânea (Rash) Comum 18 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 Alogliptina Experiência pós-comercialização A Tabela 10 mostra as reações adversas adicionais que foram relatadas espontaneamente após o início da comercialização. Tabela 10: Reações adversas relatadas espontaneamente após o início da comercialização da alogliptina Classe de Sistema de órgãos Frequência das reações adversas Reação adversa Distúrbios do sistema imunológico Hipersensibilidade Desconhecida Distúrbios gastrointestinais Pancreatite aguda Desconhecida Distúrbios hepatobiliares Disfunção hepática incluindo insuficiência hepática Desconhecida Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Condições esfoliativas da pele incluindo a Síndrome Desconhecida de Stevens-Johnson Eritema multiforme Desconhecida Angioedema Desconhecida Urticária Desconhecida Metformina Dados de estudos clínicos e da experiência pós-comercialização A Tabela 11 mostra as reações adversas adicionais que foram relatadas dos estudos clínicos e pós-comercialização. Tabela 11: Frequência das reações adversas da metformina identificadas nos dados de estudos clínicos e na experiência pós-comercialização Classe de Sistema de órgãos Frequência das reações adversas Reação adversa Distúrbios do metabolismo e da nutrição Acidose láctica Muito rara Deficiência de Vitamina B12 Muito rara Distúrbios do sistema nervoso Sabor metálico Comum Distúrbios gastrointestinais Dor abdominal Muito comum Diarreia Muito comum Perda do apetite Muito comum Náusea Muito comum Vômito Muito comum Distúrbios hepatobiliares Hepatite Muito rara Anormalidades dos testes de função hepática Muito rara Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo Eritema Prurido Urticária Muito rara Muito rara Muito rara Descrição das reações adversas selecionadas Acidose láctica: 0,03 casos/1000 pacientes-anos (ver seção 5. Advertências e precauções). O tratamento a longo prazo com metformina foi associado à diminuição da absorção da vitamina B12 e, em geral, 19 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 parece não ter significância clínica. No entanto, muito raramente, ele pode resultar em deficiência clinicamente significante de vitamina B12 (por ex., anemia megaloblástica). Sintomas gastrointestinais ocorrem mais frequentemente durante o início do tratamento e se resolvem espontaneamente na maioria dos casos. Estes sintomas podem ser evitados tomando a metformina em duas doses diárias, durante ou após as refeições. Foram relatados casos isolados de hepatite ou anormalidade dos testes de função hepática que se resolvem com a descontinuação da metformina. Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www. anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. 10. SUPERDOSE Não há dados disponíveis referentes à superdose de NESINA® MET*. Alogliptina As doses mais altas de alogliptina administradas em estudos clínicos foram doses únicas de 800 mg em indivíduos sadios e doses de 400 mg uma vez ao dia durante 14 dias em pacientes com diabetes tipo 2 (equivalente a 32 vezes e 16 vezes a dose clínica recomendada, respectivamente). Não foram observados eventos adversos dose-limitantes nestas doses. No evento de uma dose excessiva, é recomendável monitorar clinicamente o paciente e adotar medidas de suporte de acordo com as condições clínicas do paciente. A critério médico pode-se iniciar a remoção do medicamento ainda não absorvido do trato gastrintestinal. A alogliptina é fracamente dialisável; durante uma sessão de 3 horas de hemodiálise, aproximadamente 7% do fármaco foram removidos. Portanto, a hemodiálise provavelmente não será benéfica em uma situação de superdose. Não se sabe se a alogliptina é dialisável por diálise peritoneal. Cloridrato de metformina Administração de superdose de metformina ocorreu, incluindo a ingestão de quantidades acima de 50 g. Foi relatada hipoglicemia em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma associação causal com a metformina foi estabelecida. Acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de superdose de metformina (veja “Advertências e Precauções”). A metformina é dialisável com depuração de até 170 mL/min sob condições hemodinâmicas boas. Portanto, a hemodiálise pode ser útil na remoção do fármaco acumulado em pacientes nos quais há suspeita de superdose de metformina. Em caso de intoxicação, ligar para 0800 722 6001 para informações adicionais sobre como proceder. DIZERES LEGAIS MS – 1.0639.0272 Farm. Resp.: Carla A. Inpossinato CRF-SP nº 38.535 Fabricado por: Takeda Pharmaceutical Company Limited Osaka, Japão Importado e embalado por: Takeda Pharma Ltda. Rodovia SP 340 S/N, Km 133,5 Jaguariúna - SP CNPJ 60.397.775/0008-40 Indústria Brasileira VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA * Marca depositada por Takeda Pharmaceutical Company Limited 20 BULA PARA PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009 NM_0614_0616_VPS 21
