1-Introducao toxicologia - Unifal-MG
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Não é possív el exibir esta imagem no momento. H Definição HO O N NCH3 C2H5 O C2H5 N O O H N Pb Morfina Fenobarbital CH 3 O HO O CH 3 O Cocaína É a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação de substâncias químicas com o organismo O S N Toxicologia Cl (CH2) 3N(CH3) clorpromazina N O O N O Efeito tóxico H2 C C CN H2 N H N H Talidomida Fenproporex N O cicuta # Agente Químico (AQ) # Sistema Biológico (SB) # Efeito (E) O H2 C H2C Elementos Básicos: Hg As O AQ SB CH 3 Estricnina O que diferencia o veneno de um remédio é a dose. Paracelsus (1493-1541) OH H 3C H3C O (CH2)4CH3 ∆9 THC Não é possív el exibir esta imagem no momento. Não é possív el exibir esta imagem no momento. Histórico Histórico Idade Antiga Egito: idéia divina do veneno Ebers papyrus (1500 aC): Informações sobre receitas de morte a base de ópio, Pb, Cu, venenos de animais..... idade média idade antiga Aspecto médico, legal (Grécia) e legal/ criminal (Roma) 476 Aspecto criminal 1789 1456 idade contemporânea idade moderna Aspecto científico Toxicologia como ciência Grécia: idéia médica legal cicuta Sócrates (470-399 aC): condenado a morte com cicuta. Hipócrates (460 - 364 aC): Relação venenos x Toxicologia clínica. Theophrastus (370-287 aC): Livro “Plantarum” (referência a plantas tóxicas). Discórides (40-90): Classificação de venenos (desenhos e descrições) e uso de eméticos em intoxicações. Nicandro (204 – 135 aC): Poemas sobre venenos e antídotos: Theric e Alexipharmaca. Roma: idéia criminal, política Mitridates (120 – 63 aC): experimentos de intoxicação aguda (escravos). Antídoto = Mithridaticum (gordura de víbora + S) Sulla (82 a. C): Lex Cornelia, para punir envenenadores Nero (37-68 d.C): usou veneno para matar Britanicus (seu meio-irmão) Histórico Histórico Idade Média (fase criminal) Idade Moderna/contemporânea Envenenamentos profissionais Itália:Toffana: cosméticos a base de As. França: Marquesa de Brinvillers: testava suas misturas venenosas principalmente em crianças. Catherine Deshayes: envenenadora profissional na corte de Luís XIV (morte de mais de 2000 crianças). Instalação da comissão judicial denominada Chambre Ardente para punir envenenadores Renascença Paracelsus (1493-1541): idéia médica e científica - Experimentação para o conhecimento dos AT; - Diferenças entre propriedades terapéuticas e tóxicas as vezes distinguíveis apenas pela dose; - Avaliação das propriedades terapéuticas x ação tóxica. Revolução industrial (1775): doenças profissionais. Fase científica Orfila (1787-1853)-Pai da Toxicologia: Escreve “Traité de Toxicologie”. Toxicologia passa a ser considerada ciência separada da farmacologia. Toxicologia forense-autopsia e exames químicos de amostras biológicas. Análise toxicológica: Marsh (1836), Reinsh (1841), Frezenius e Babo (1846). Estudos de mecanismos de ação: estricnina, CO, etc. Ehrlich (1854 – 1915): teoria dos receptores. Novos antídotos: BAL, nitrito e tiossulfato para intoxicações por cianeto, etc. Novos tóxicos: organoclorados e organofosforados. Após a 2a gerra. Arnold Lehman (1955): “You too can be a toxocologist in two easy lessons, each of ten years.” Grande desenvolvimento da toxicologia. Mecanismos de ação Novos antídotos, Toxicologia preventiva e preditiva, Toxicologia comportamental, Imunotoxicologia, Ecotoxicologia, Padrões de segurança. Orfila 1 Conceitos Finalidades da Toxicologia Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação de substâncias químicas com o organismo Agente tóxico ou toxicante: substância química capaz de causar dano a um sistema biológico. Veneno: agente tóxico provenientes de animais que os usam em sua autodefesa ou predação. Droga: substância de composição indefinida com ação no organismo. Fármaco: substância de estrutura definida com ação no organismo. Ex: ópio é droga e morfina é fármaco. Maconha é droga e ∆9 THC é fármaco. Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos do toxicante. PREVENIR INTOXICAÇÕES TRATAR DIAGNOSTICAR Ação tóxica: maneira de ação do agente tóxico nas estruturas teciduais. Intoxicação: processo patológico causado por substância endógena ou exógenas. Xenobiótico: toda substância estranha para o organismo. Pode ser benéfica. Classificação dos agentes tóxicos Toxicidade Capacidade inerente a um agente químico de produzir maior ou menor efeito tóxico em condições padronizadas de uso. Natureza: naturais e sintéticos Órgão de ação: SNC, fígado... # Substância muito tóxica ⇒ efeito tóxico em baixa [ ]. Uso: inseticida, medicamento... # Substância pouco tóxica ⇒ efeito tóxico em alta [ ]. Fonte: industrial, alimento... Conhecimento da toxicidade Efeito: depressor do SNC, câncer... Experimentos com animais Extrapolamento para o homem Estado físico: aerossol, líquido... Estrutura química: aminas, hidrocarbonetos... Potencial tóxico: muito tóxico, moderadamente tóxico... Mecanismo de ação: metemoglobinizante, anticolinesterásico... Geral: agentes ocupacionais, poluentes do ar/aguá... Classificações dos AQ Risco x Perigo Risco ⇒ Probabilidade de um evento nocivo ocorrer Hodges e Haggard Classe Categoria de toxicidade Provável DL oral/ humanos 1 Praticamente não tóxica > 16 g/kg 2 Ligeiramente tóxica 5-15 g/kg 3 Moderadament e tóxica 0,5-5 g/kg 4 Muito tóxica 50-500 mg/kg 5 Extremamente tóxica 5-50 mg/kg 6 Super tóxica < 5 mg/kg Comunidade Européia Classe Categoria de toxicidade Perigo ⇒ Capacidade de uma substância causar efeito adverso DL oral/ ratos 1 Muito tóxica < 25 mg/Kg 2 Tóxica 25 a 200 mg/Kg 3 Nociva 200-2000 mg/kg Problema: estabelecer o que é um risco aceitável. Avaliação do risco/benefício Ex: Alto risco aceitável ⇒ fármacos essenciais à vida Baixo risco não aceitável ⇒ aditivos de alimentos Fatores a serem considerados na determinação do risco aceitável # Necessidade do uso da substância # Disponibilidade e adequação de outras substâncias alternativas # Efeito sobre a qualidade do ambiente # Considerações sobre o trabalho (usada em meio ocupacional) # Avaliação antecipada de seu uso público (o que ela poderá causar na população # Considerações econômicas 2 Algumas definições importantes Algumas definições importantes Reações idiossincráticas ⇒ Repostas anormais a certos agentes tóxicos geralmente provocadas por alterações genéticas. Ex: sensibilidade anormal por nitrito. Efeito local e sistémico ⇒ Efeito local refere-se àquele que ocorre no local do primeiro contato do AT com o organismo. Efeito sistêmico ocorre após uma absorção e distribuição do AT para atingir o sítio de ação. Reações alérgicas ⇒ Reações adversas que ocorrem somente após uma prévia sensibilidade do organismo ao AT ou produto quimicamente semelhante (hapteno na primeira exposição). Efeito aditivo ou adição ⇒ É produzido quando o efeito final dos dois agentes é igual à soma dos efeitos individuais. Ex: inseticidas organofosforados (1 + 1 = 2). Efeito imediato ⇒ São aqueles que aparecem imediatamente após a exposição aguda. Efeito sinérgico ou sinergismo ⇒ É produzido quando o efeito dos agentes químicos somados é maior do que a soma dos efeitos individuais. Ex: hepatotoxicidade resultante da interação entre CCl4 e álcool (1 + 1 =10). Efeito crônico ⇒ Resultantes de uma exposição a pequenas doses durante vários meses ou anos. Efeito reversível e irreversível ⇒ Quando o tecido pode ou não se recuperar de uma lesão. Ex: lesões hepáticas são normalmente revesíveis e lesões no SNC são irreversíveis. Potenciação ⇒ Quando uma agente químico que não tem ação sobre um órgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão (0 + 1 = 10) Ex: isopropanol não é hepatotóxico e aumenta a hepatotoxicidade do CCl4. Divisão Algumas definições importantes Efeito antagônico ⇒ Ocorre quando dois agentes interferem um com a ação do outro, diminuindo o efeito final. Normalmente é desejável na toxicologia. # Antagonismo químico: o antagonista reagem quimicamente com o agonista. Ex: EDTA sequestram metais (As, Hg, Pb). Toxicologia analítica Toxicologia clínica Detecção do agente tóxico ou de parâmetros relacionados (ar, água...) detecção de sintomas tóxicos no organismo para aplicar terapêutica específica # Antagonismo funcional: dois agentes produzem efeitos contrários. Ex: barbitúricos diminuem a pressão sanguínea e a norepinefrina produz hipertensão. Toxicologia Experimental # Antagonismo competitivo: quando dois agentes tóxicos atuam no mesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito do outro. São os bloqueadores. Ex: naloxone no tratamento com opiáceos. Estudo do mecanismo de ação do agente sobre o sistema biológico Áreas de atuação Fases da intoxicação Fase I Exposição Toxicologia ambiental Fase II Toxicocinética Toxicologia ocupacional Toxicologia de alimentos Fase III Toxicodinâmica Toxicologia social Toxicologia de medicamentos Toxinologia Fase IV Clínica TOXICANTE DISPONIBILIDADE QUÍMICA TOXICIDADE INTOXICAÇÃO BIODISPONIBILIDADE 3 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase I –Exposição Fase Exposição Disponibilidade química do AT que precede a absorção Toxicodinâmica Toxicocinética Fatores que afetam a disponibilidade Contato Interação Movimento (A)Dose ou concentração: concentração por m3 de ar. Ex: HCL em laboratório. (B)Via de introdução: Intravenosa > pulmonar > subcutânea > intramuscular > intradermica > TGI > dérmica. Ex: 1) DL50 para DDT (ratos) -pele = 2500 mg/kg –oral = 118 mg/kg 2) Hg0 – Absorção TGI é praticamente nula e por v pulmonar é quase 100% 3) Cocaína – maior intoxicação: pulmão > nasal > oral. (C)Duração e freqüência da exposição: Ex: Benzeno - CP ⇒ perturbações do SNC - MP ⇒ só afeta SN com diferentes efeitos - LP ⇒ aplasia de medula óssea e hiperplasia de leucócitos Freqüência ↑ ⇒ disponibilidade ↑ Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase I –Exposição Fase I –Exposição Disponibilidade química do AT que precede a absorção Disponibilidade química do AT que precede a absorção Fatores que afetam a disponibilidade Fatores que afetam a disponibilidade (D) Suscetibilidade individual: (E) Propriedades físico-químicas do AT 1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A. 1 - Causas genéticas (idiossincrasia); 2 – Sexo: Ex: mulher normalmente é mais CPO/A = 3 - Idade: Ex: criança absorve 50 % de Pb e adulto só 10 %. Fração solúvel no óleo Fração solúvel na água 4 - Peso: Para compostos altamente lipossolúveis a camada de gordura segura + Quanto mais lipofílico ⇒ maior a possibilidade absorção. a substância antes de chegar á corrente sangüínea. Quanto maior o CPO/A ⇒ maior a possibilidade de absorção. Grupos que aumentam as propriedades hidrofílicas: -OH, -NH, -SO2H, -SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3 HO CH3COO NCH3 NCH3 O O Morfina Heroína CH3COO HO O H Fases da intoxicação H Fases da intoxicação Fase I –Exposição Fase I –Exposição Disponibilidade química do AT que precede a absorção Disponibilidade química do AT que precede a absorção Fatores que afetam a disponibilidade Fatores que afetam a disponibilidade (E) Propriedades físico-químicas do AT (E) Propriedades físico-químicas do AT 2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos 1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A. CPO/A = CPO/A em n-octanol/água; θ = 37 oC Substância CPO/A Paracetamol 1,79 AAS 11,7 Clorpromazina 79,7 O grau de ionização depende do pkA do composto e do Fração solúvel no óleo Fração solúvel na água Moléculas ácidas O N H OCOCH3 Ex: COOH AAS N Cl O 700 mg R-COO- + H+ S COOH O OH Paracetamol R-COOH pH do meio. AAS 500 mg Clorpromazina N R - COO - pH = pKa + log R - COOH O que é pKa?? 100 mg 4 Fases da intoxicação Fase I –Exposição Disponibilidade química do AT que precede a absorção A- + H+ Ácido fraco HA [1] (pKa 4,4) Fatores que afetam a disponibilidade (E) Propriedades físico-químicas do AT [1000] A- HA 2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos H+ + O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio. Plasma - pH 7,4 Moléculas básicas Barreira lipídica da mucosa R-NH3+ + OH- N Ex: + 3 R - NH pOH = pKb + log R - NH 2 Suco gástrico - pH 1,4 [1] CH3 R-NH2 + H2O H3C O N N N CH3 O cafeina [0,001] A- HA + H+ A maioria dos fármacos são básicos R - NH +3 pH = pKa − log R - NH 2 MEPBS Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase I –Exposição Fase II – Toxicocinética Disponibilidade química do AT que precede a absorção Movimento do agente tóxico no organismo Fatores que afetam a disponibilidade (E) Propriedades físico-químicas do AT Absorção 3 – Tamanho da molécula Moléculas pequenas ⇒ maior facilidade de atravessar membranas 4 – Forma das moléculas: -linear com PM ∼ 600 kDa -esférica com PM ∼ 150 kDa Absorvida mais facilmente 5 – Pressão de vapor (PV): quanto ↑ PV, ↑ o número de partículas no ar. ↑ disponibilidade química do produto. distribuição biotranformação Pressão de vapor a 25 oC em mm Hg Tolueno 22,5 Éter 267 Clorofórmio 160 Benzeno 75 excreção Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo T ra to G a s tr in t e s tin a l Absorção P e le P u lm õ e s A B SO R Ç Ã O F íg a d o Membrana plasmática M e t a b o lis m o C ir c u la ç ã o S is tê m ic a M e t a b ó lito s B ile D e p ó s it o Ó rg ãos, O ssos R im e T e c id o A d ip o s o Fezes U r in a F lu id o E x tr a c e lu la r P u lm ã o D IS T R IB U IÇ Ã O / M E T A B O L IS M O Singer & Nicholson 1972 A r E x a la d o E L IM IN A Ç Ã O 5 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Mecanismos de transporte através das membranas Mecanismos de transporte através das membranas A) Difusão simples ou passiva: passagem através da camada lipídica (não requer gasto de energia) Depende: - CPO/A. - Gradiente de concentração. - grau de ionização. B) Difusão facilitada: mediada por carregador (não requer gasto de energia) Depende: - Gradiente de concentração. - carreador. Ex: glicose Meio aquoso Meio aquoso Meio aquoso Meio aquoso Lei de Fick p= Principal mecanismo de absorção de agente tóxicos K ×A × (C1 − C2 ) d p = K × ∆C Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Mecanismos de transporte através das membranas Mecanismos de transporte através das membranas C) Filtração: Passagem de toxicantes hidrossolúveis e de ↓ PM pelos poros da membrana D) Transporte ativo: Transporte por carregador contra gradiente de concentração (gasto de energia). Depende: - hidrossolubilidade; - diâmetro dos poros - Glomérulo renal e capilares ∅ = 40 Ao; - Demais células ∅ = 4 Ao. - carga elétrica dos poros. Meio aquoso Depende: - Enzimas específicas. ATP → ADP + Energia Meio aquoso Meio aquoso Fases da intoxicação Meio aquoso Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção (vias) Mecanismos de transporte através das membranas E) Pinocitose: processo de invaginação devido a variações na tensão superficial da membrana. Formação de vesícula pinocitótica (macromoléculas) 6 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico A) Trato gastrintestinal A) Trato gastrintestinal Partes – bucal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos. Ex: cocaina, CN-. Fatores que influenciam constante de dissociação do composto. - Estomacal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos, Mucosa grossa, MPSA, ↓ tempo de contato. Ex: etanol. - Intestinal: Difusão simples e facilitada, filtração e transporte ativo. Poros grandes. Grande área (140m2). Ex: Pb por transportador de Ca (DF); CH3-HG-Cys por transporte ativo; AsO3 por pinocitose. Absorção no TGI (parte inicial) Lipossolubilidade; pHintestino = 5,4 - 6,5 ⇒ absorção de bases fracas pKa Barbital 7,8 4 Tiopental 7,6 46 Velocidade de esvaziamento gástrico; veículo do agente tóxico; H N O O Forma farmacêutica; pHestômago = 1,4 ⇒ absorção de ácidos fracos % de absorção Molécula H N PM; O N H O Tiopental O Estabilidade química do composto; N H O Barbital Alimentos. Ex: Dietas gordurosas Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico A) Trato gastrintestinal A) Trato gastrintestinal Itens complementares Ex: Ácido fraco altamente lipossolúvel Estômago HA ⇄ H+ + A- HA = A− pKa = 3,4 Metabolismo de 1a passagem Circulação éntero-hepática pHestômago = 1,4 H+ + A- HA H+ + A- Membrana TGI → Sangue → Fígado ↓ Enzimas intestino ← Bile ↓ fezes Fases da intoxicação HA pHplasma= 7,4 Plasma HA = A− Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico B) Via cutânea: - Transfolicular: ao redor do folículo piloso. Todo tipo de substância - Transepidérmica: difusão simples A) Trato gastrintestinal AT lipo – difusão passiva pelos lipídeos entre a queratina Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção pH suco gástrico Gestante>mulher>homem Altera absorção oral Motilidade intestinal < gestantes > Absorção Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > Absorção AT hidro – superfície externa do filamento de queratina. Queratina Armazena MP R-SH Hg Pb As Região Palmar/plantar ⇓ Difícil absorção 7 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico B) Via cutânea: B) Via cutânea: Fatores que influenciam na absorção - relacionados ao local de absorção Fatores que influenciam na absorção - relacionados à presença de substâncias Área; Vasoconstritores; Inflamação (não possui extrato córneo) Vasodilatadores; Quantidade de pêlos; Veículos; Abrasão; Água; vascularização; detergentes. Hiperemia; queimaduras. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico B) Via cutânea: C) Trato respiratório: Superfície pulmonar = 90 m2; Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção Hidratação cutânea >nas gestantes > Absorção Área dérmica > no homem > Absorção Fluxo sangue/pele > nas gestantes > Absorção Espessura dérmica > no homem < Absorção Fases da intoxicação Alto fluxo sanguíneo ⇒ facilidade de dissolução de AT; Agentes passiveis de absorção pulmonar: - gases e vapores. Ex: CO, Vapores ácidos; - areodispersóides. Ex: poeiras, fumos. Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico C) Trato respiratório: Importância em Toxicologia Ocupacional. - Volume de ar inalado durante a jornada de trabalho: » 5 a 6 L min-1 /repouso; » 15 a 30 L min-1 / esforço. – Facilidade de contato; - Aumento rápido dos níveis plasmáticos. Asbestose (pulmão de pedra) Amianto C) Trato respiratório: Gases e vapores 1. Vias aéreas superiores: - Não é dada muita importância à essa via; - ↑ hidrossolubilidade ⇒ retenção pelo muco: » expelido com o muco; » deglutido com o muco; » absorvido; » sofrer hidrólise. Ex: PCl3 + H2O → HCl SO2 + H2O → H2SO4 Irritação Favorece a absorção 8 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos -Contato entre duas fases: Ar/sangue C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos Fatores que afetam a absorção alveolar - Concentração do AT no ar alveolar (pressão parcial) 1 µm 1 µm Sangue Ar Comportamento do sangue - Veículo inerte (dissolução física). Ex: Nicotina - Meio reativo (reação química). Ex: CO Absorção Sangue Ar CA CS Endotélio capilar Epitélio alveolar CA > CS ⇒ Absorção CA < Cs ⇒ Excreção Epitélio capilar Epitélio alveolar Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos Fatores que afetam a absorção alveolar - Coeficiente de distribuição ar/sangue Fatores relevantes: » Sangue - fase aquosa (3/4 do sangue é água) - fase orgânica (proteínas, lipídeos) » Pequeno tempo de contato ar/sangue. CA/S [ar alveolar] = [sangue] C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos Fatores que afetam a absorção alveolar - Coeficiente de distribuição alvéolo/sangue Cl Cl Benzeno CA / S = [ar alveolar] [sangue] ↓ CA/S ⇒ ↑ absorção Fases da intoxicação Cl Cl Tetracloreto de carbono Hidrossolubilidade mL L-1 CA/S Éter etílico 97 1/15 Benzeno 2 1/6,6 CCl4 0.5 1/2,5 Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico 1 µm Sangue CA / S = [ar alveolar] [sangue] AT com ↓ afinidade sangue ⇒ sofre influência da FC AT com ↑ afinidade sangue ⇒ sofre influência da FR ou AT com ↑ CA/S ⇒ sofre influência da FC Epitélio capilar Epitélio alveolar O Éter Substância Fase II – Toxicocinética C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos Fatores que afetam a absorção alveolar - Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC) Ar CA ⇒ concent. AT no ar CS ⇒ concent. AT no sangue C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos Fatores que afetam a absorção alveolar - Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC) Diferenças fisiológicas entre mulheres gestantes/ Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção função pulmonar > nas gestantes > exposição pulmonar rendimento cardíaco > nas gestantes > absorção AT com ↓ CA/S ⇒ sofre influência da FR 9 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico C) Trato respiratório: Gases e vapores 2. Alvéolos C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides Definições: Pontos adicionais # H2O membrana alveolar ⇒ barreira para passagem de AT lipossolúveis. # Passagem de AT Lipos. - ligação às frações lipídicas. - distribuído a outras partes lipídicas. Poeira: partículas atomicamente idênticas ao material de origem, formadas por desagregação mecânica. Fumo: o aerossol é quimicamente diferente do material de origem. Mais perigoso → PbO porque atinge o alvéolo. ∅ < 0,5 µm. Ex: Pb 0 O +∆ 2 Fumaça: combustão de material orgânico animal ou vegetal. Partículas pequenas. Névoa: aerossol líquido formado por processo mecânico (spray) com propelente ou não. Com propelente ↓ tamanho de partículas. Neblina: Condensação de vapores. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Absorção Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides Fatores que influenciam na penetração e retenção de aerodispersóides 1) Diâmetro da partícula (DP). Considerar o diâmetro aerodinâmico (DA): depende do DP e densidade. Partículas de mesmo diâmetro físico: - maior densidade ⇒menor penetração - menor densidade ⇒ maior penetração 2) Hidrossolubilidade: Retenção de partículas nas VAS pela alta umidade. 3) Condensação: tamanho alterado por aglomeração ou adsorção de água. C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides Mecanismos de retenção dos aerodispesóides (partículas < 30 µm) 1) Região nasofaríngea: Deposição de 5 µm < partículas < 30 µm. ↑velocidade ar + ↑ DP = Impactação. 2) Região traqueobronquial: Deposicação de 1 µm < partículas < 5 µm. média velocidade ar + médio DP = Sedimentação 3) Região alveolar: Apenas partículas < 1 µm. ↓velocidade ar + ↓DP = Difusão Influências: carga da partícula, propriedades físico-químicas, tempo de retenção. Choque com gases (O2,CO2) devido ao movimento brawniano. 4) Temperatura: Altera movimento browniano ⇒maior colisão das partículas Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Absorção Locais de absorção do agente tóxico Absorção C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides Mecanismos de remoção de aerodispersóides distribuição 1) Região nasofaríngea: Movimento mucociliar 2) Região traqueobronquial: Movimento mucociliar + tosse (partícula) 3) Região alveolar: - Macrófagos alveoláres – digerido a nível de lisossoma; - tranportado para brónquios por pseudópodes; - lançado no sistema linfático e retidos nos gânglios. biotranformação excreção - Movimento do líquido alveolar. 10 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição Distribuição Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa pulmão Fatores que influenciam a distribuição de um agente tóxico: Adiposo a) Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão; osso b) Facilidade com que o agente tóxico atravessa membranas celulares e penetra em células e tecidos; cérebro coração c) Proporção de ligação às proteínas plasmáticas; rim d) Diferenças regionais de pH; músculo e) Coeficiente de partição O/A de cada substância. pele Sangue venoso fígado Veia porta baço Sangue arterial intestino Órgãos muito irrigado ⇒ rápido equilíbrio de distribuição. (Ex: fígado) Órgãos pouco irrigados ⇒ lento equilíbrio de distribuição. (Ex: osso) Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição Distribuição Os toxicantes podem se acumular em maior ou menor concentração, dependendo do local. O local de maior concentração pode ou não ser o sítio alvo. Ex: Organoclorados – ↑ concentração no tecido adiposo e ação nos SNC. CO – ↑ concentração no sangue e ação no sangue. Tecido de armazenamento Sangue Tecido alvo (local de ação) O sangue Importante no estudo da distribuição (pode ser colhido repetidamente sem distúrbios fisiológicos). Circula por todos os tecidos. A concentração plasmática – melhor informação que a dose administrada. Volume de distrubuição Parâmetro toxicocinético que indica a distribuição de uma substância VD = Fases da intoxicação Q C Q – quantidade total administrada C – concentração do sangue Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição Distribuição: Ligação com proteínas A distribuição ocorre de maneira não uniforme devido diversos fatores: a) Afinidade por diferentes tecidos – Ligação a proteínas plasmáticas. - Ligação celular (fígado e rins). - Armazenamento. b) Barreiras biológicas – Barreira hemato-encefálica. - Barreira placentária. Lipoproteínas → solubilizam substâncias lipossolúveis e neutras. Albumina → liga moléculas ácidas (fenobarbital, ácido valpróico). α1 glicoproteína ácida → liga moléculas básicas (quinidina, imipramina) 11 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição: Ligação com proteínas Distribuição: Ligação com proteínas Não disponível para distribuição Ligações entre proteína e AT a) Ligações de hidrogênio b) Forças de Van der Waals c) Ligação iônica Membrana dos capilares sanguíneos Proteínas AT Proteínas AT AT Fatores que influenciam na ligação proteína-AT a) Competição entre fármacos pelo mesmo sítio de ligação da proteína. Ex: warfarin e AAS. b) Condições patológicas. Ex: síndrome nefrótica causa hipoalbuminemia. c) Concentração do AT. Quanto maior a concentração no sangue, maior a ligação a proteínas. Ex: fenitoína em altas concentrações aumenta a ligação com proteínas e diminui a fração livre. d) Concentração protéica. O aumento de proteínas diminui proporção de fármaco livre. Ex: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da imipramina. e) pH. Ex: a teofilina terá uma maior ligação a proteínas em elevado pH do sangue. f) Idade: Ex: Crianças tem menos albumina que adulto. g) Espécie e variedade. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição: Ligação celular Distribuição: Armazenamento em tecido adiposo Os agentes tóxicos são armazenados através da simples difusão física nas gorduras neutras do tecido. ***Coeficiente de partição óleo/água! Ex: organoclorados Fígado Rins As proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação de fármacos aos tecidos hepático e renal. Ex: Metalotioneína → Proteína estrutural responsável pela ligação com metais. Após 30 min da administração do Pb, sua concentração n fígado é 50 x maior que no sangue. Fases da intoxicação Emagrecimento rápido 20 a 50% do peso de uma pessoa é tecido adiposo ↑ Concentração plasmática ↑ Efeito tóxico Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo O armazenamento pode ou não causar efeito tóxico no local. Ex: Pb ⇒ não causa efeito tóxico local F ⇒ causa fluorose Sr ⇒ osteosarcoma e neoplasias Armazenamento reversível # Dissolução da hodroxiapatita (destruição do tecido ósseo). # Aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido por enzimas e SQ). Ex: paratormônio. # Troca iônica. Armazenamento de agentes químicos inorgânicos (F, Pb, Sr,...) Fenômeno químico de captura –Mudanças entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com ela. Hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2] F → OHPb e Sr → Ca 12 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Distribuição: Barreira hematoencefálica Distribuição: Barreira placentária Protege o cérebro da entrada de SQ # Células endoteliais muito finas (poucos poros). # Capilares circundados por astrócitos. # Concentração protéica menor no SNC que em outras partes do corpo. Funções # Proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas. # Troca de gasosas. # Troca de nutrientes. # Excreção. Quem consegue passar mais?? Forma livre de moléculas lipossolúveis Velocidade ≈ CPO/A Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da mãe) Obs: Não está totalmente desenvolvida no nascimento Maior toxicidade para recém nascidos Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação Biotransformação É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais facilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico. Absorção ⇒ Lipofílicidade Excreção ⇒ Hidrofílicidade A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ (inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do composto. Ex: Substâncias pouco polares e lipossolúveis Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico) Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase) Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante) Naftaleno - diiidroxinaftaleno (provoca catarata) Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos) Biotransformação Substâncias polares e hidrossolúveis Fases da intoxicação FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação SQ original Produtos metabólicos Absorção menos ativos Fase I inativos Excreção Biotransformação Fase II Oxidação Conjugação (glicuronidação, Redução sulfatação, acetilação, metilação, glutationa, aminoácidos) hidrólise Atividade aumentada Lipofílico MEPBS Hidrofílico MEPBS 13 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Locais Biotransformação: Enzimas do Fígado Principal Tecido hepático ⇒ Homogeneização + centrifugação Sobrenadante ← 9000g → Precipitado Sobrenadante ← 105000g → Precipitado Núcleo, lisossomas, fragmentos de membrana, mitocôndrias. Fragmentos de retículo endoplasmático → Fração microssomal Catalisam principalmente reações de fase I Enzimas solúveis no citosol celular. →Fração solúvel Catalisam reações de fase II Fases da intoxicação principalmente Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I # Conferem polaridade aos xenobióticos. Sistema citocromo P-450 (CYP) # Reações de oxidação, redução e hidrólise. Forma oxidada do cit. P450 + CO = complexo com pico de absorção espectrofotométrica em 450 nm. # Inserção de grupamentos -SH, -OH, -NH3, -COOH. Caráter eletrofílico ⇒ Pode conferir maior toxicidade ⇓ Bioativação Biotransformação por CYP depende: → hemoproteína do citocromo P450 → NADPH citocromo P450 redutase → NADH – citocromo b5 redutase → oxigênio molecular Amitriptilina → nortriptilina Clordiazepóxido → desmetilclordiazepóxido Codeína → morfina Ex: Diazepam → desmetildiazepam Digitoxina → digoxina 267 famílias de CYP 450 Metanfetamina → antetamina Ex: CYP 3A2 = isoenzima 2 família 3 e subfamília A Paration → paraoxon Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Mecanismo de Oxidação microssomal Reações de oxidação microssomal SH O2 SH Cit. P-450 (Fe3+) Cit. P-450 (Fe2+) H+ SH Cit. P-450 (Fe2+)OOH Cit. P-450 (Fe2+) O2 e e NADPH cit.P- NADPH 450 redutase NADP NADH NADH cit.b5 redutase 1) Hidroxilação aromática SH NAD H2 O SH Cit. P-450 (FeO)3+ S S-OH S-OH Cit. P-450 (Fe3+) Cit. P-450 (Fe3+) Casaret & Doull’s Toxicology, The basic Science of Poisons 5 ed. McGraw-Hill, 1995 14 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal 2) Hidroxilação alifática R Reações de oxidação microssomal CH2 CH3 R CH O2 N O2 N OH CH3 3) Desalquilação R N C2H5 R R O S CH3 CH3 R R R N H + H3C-COH O H + HCOH S H + HCOH o n e u l lo o t o H2 O H c o C l r Ái t n p H3 C o n e u l o t o r t i n p Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal 3) Desalquilação Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal 3) Desalquilação N-desalquilação Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal 3) Desalquilação Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal 4) Desaminação R CH2 NH2 R C O H 15 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal Reações de oxidação microssomal O 5) Sulfoxidação R S R R' 6) Dessulfuração S R R' C R R' R' O S Fases da intoxicação C Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de oxidação microssomal Reações de oxidação microssomal R 7) Desalogenação 8) Epoxidação H O H X X R C H H R C O OH R C H H Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Outros sistemas enzimáticos de oxidação 1) Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase (fração solúvel) Biotransformação: Fase I Outros sistemas enzimáticos de oxidação 2) Amina oxidase (mitocondrial) Substratos: catecolaminas, serotonina, derivados do triptofano, 16 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de redução Reações de redução Catalisadas por enzimas do CYP 450 Não microssomais H2 N O2 N Ocorrem em baixa concentração de oxigênio H S H5 C2 e s a t u d e R S H2 C2 S C H2 a n i l i n A o n e z n e b o r t i N H2 N N N + 3 s A + 5 s A + H2 N 2) Redução de valência e s a t u d e R H O H O 2) Azo-redução S 1) Redução de dissulfetos 1) Nitro-redução: l o t f a n 2 o n i m a 1 a n i l i n A ) l o t f a n 2 o z a l i n e f 1 ( 1 n a d u S Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de hidrólise Reações de hidrólise Restrito a ésteres e amidas 1) Carboxilesterases Enzimas: esterases e amilases – usualmente na fração solúvel. destoxificação hidrólise do éster carboxílico, de amida R – C = O + H2O OR’ R – C = O + OH – R’ OH MEPBS Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de hidrólise Reações de hidrólise 1) Carboxilesterases 1) Carboxilesterases 1- carboxilesterases MEPBS 17 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I Reações de hidrólise Reações de hidrólise 2) Epóxido hidrolase 2) Epóxido hidrolase fração microssômica de praticamente TODOS os tecidos (próximo do sistema P450). Pode sofrer INDUÇÃO enzimática, pelos mesmos agentes que induzem o citocromo P-450. H HO O OH H R R H Catalisa a trans adição de água aos epóxidos + OH H2O ⇒ reação de destoxificação OH O + OH O H2O R R + CH2OH H2O CH 2OH H H H H Estireno 7, 8 glicol Estireno 7, 8 epóxido Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Biotransformação: Fase II Glicuronidação # Incorporação de co-fatores endógenos às moléculas geralmente provenientes de reações de fase I. # Conjugação mais frequente em mamíferos # glicuronidação, sulfatação, metilação, acetilação, conjugação com glutationa e aminoácidos. # Catalisada pela glicuroniltransferase (enzima microssomal - exceção) # Destoxificação Enzimas: - Sintetases: Síntese do co-fator. Ex: UDPGA - Transferases: catalisam a transferência dos grupamentos para o xenobiótico. Co-fator ⇒ UDPGA Sintetizado por enzimas da fração solúvel Maior concentração no tecido hepático Principais substratos: Todo composto orgânico com grupamentos: -COOH, -OH, -SH ou –NH2. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Biotransformação: Fase II Glicuronidação Glicuronidação Formação do co-fator: Glicose 1 P + UTP UDPG + 2 NAD+ UDP - 2 – D glicose (UDPG) H2O UDP –GA + NADH + 2 H+ UDP-GA = uridina difosfato – ácido glicurônico Ex. Morfina glicuronídeo de morfina MEPBS 18 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Glicuronidação Biotransformação: Fase II Glicuronidação ß-Glicuronidase – microflora intestinal Liberação de agliconas – circulação entero-hepático Glicuroniltransferase – ausente em recém-nascidos Dificuldade no metabolismo de bilirrubina Hiperbilirrubinemia Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Sulfatação Biotransformação: Fase II Sulfatação Formação do co-fator: # Conjugação com ânion sulfato # Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel) ATP + SO4 APS + P2O7-4 # Destoxificação APS + ATP PAPS + ADP Co-fator ⇒ PAPS Sintetizado por enzimas da fração solúvel PAPS = 3 – fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato Ex. fenol sulfato de fenol Principais substratos: Todo composto orgânico com –OH (ex: fenóis, álcoois,..) MEPBS Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Sulfatação Biotransformação: Fase II Metilação # Conjugação com grupo metila # Catalisada pelas metiltransferases (enzima da fração solúvel) # Destoxificação ou ativação Co-fator ⇒ S-adenosilmetionina Sintetizado por enzimas da fração solúvel Principais substratos: Transfere grupos metila – CH3 - para átomos de O, N ou S eletrofílicos. 19 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Acetilação Biotransformação: Fase II Acetilação # Conjugação com grupo acetil # Catalisada pelas N-acetiltransferases (enzima da fração solúvel) Polimorfismo genético bem estabelecido: acetiladores rápidos e lentos # Destoxificação ou ativação Co-fator ⇒ Acetilcoenzima A Sintetizado por enzimas da fração solúvel Principais substratos: Transfere grupo acetil para aminas primárias aromáticas e aminas alifáticas formando amidas. Fenótipo de lenta atividade Egípcios - 70% Acetiladores lentos: são mais susceptíveis ao câncer induzidos por corantes aromáticos. Americanos - 50% chineses e japoneses - 25% Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Acetilação Biotransformação: Fase II Conjugação com glicina # Aminoácido glicina # É necessário: CoA ligases (enzimas mitocondrial) + ATP + CoA + SH # Destoxificação Co-fator ⇒ glicina Principais substratos: Para compostos contendo radicais carboxila (reação da amina do aa com a carboxila da SQ) Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Conjugação com glicina Biotransformação: Fase II Conjugação com glutationa # Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico) # Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e mitocondrial ) # Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc. Co-fator ⇒ glutationa Sintetizado por enzimas da fração solúvel Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos 20 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Biotransformação: Fase II Biotransformação: Fase II Conjugação com glutationa Conjugação com glutationa # Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico) Fase I # Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e mitocondrial ) # Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc. ↓ Glutationa →↑ Toxicidade Co-fator ⇒ glutationa Sintetizado por enzimas da fração solúvel Fase II Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Bioativação Xenobiótico metabólito Bioativação excreção Xenobiótico reação intermediária metabólito excreção reação intermediária ligação covalente (DNA, DNA,aa) ligação covalente (DNA, DNA,aa) danos hapteno mutagênese danos hapteno mutagênese necrose antígeno carcinogênese necrose antígeno carcinogênese MEPBS MEPBS Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Bioativação Fatores que afetam a biotrasnformação Internos: a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas. b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladores rápidos e lentos. Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%). Orientais – mais acetiladores rápidos. c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P450 que as fêmeas. d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre aumento da biotranformação. Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal. MEPBS 21 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Fatores que afetam a biotrasnformação Fatores que afetam a biotrasnformação Internos: Externos: e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição. Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para o funcionamento do sistema cit. P-450. O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona hepática: ↑ toxidade do paracetamol, bromobenzeno. a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética). f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado. Principalmente enzimas do Cit. P-450 Fenobarbital: demora para o início e depois termina rapidamente. 3,4-benzopireno: rápido para o início e depois demora para terminar. Ex: HPA, Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína, rifanpicina, prednisona. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Fatores que afetam a biotrasnformação Excreção Processo pelo qual a substância é eliminada do organismo Externos: b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética). Enzimas que sofre inibição: aldeidodesidrogenase, cit. P-450. colinesterases, Principais vias de excreção: - urinária: hidrossolúvel - fecal: não absorvido no TGI monoaminoxidase, - pulmonar: gases e vapores Consequência: efeitos adversos mais acentuados Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos. Ex: # Inibidores de Cit. P450 = fluoxetina, omeprazol, cimetidina, dissulfiram, cetoconazol, eritromicina. # Inibidor de colinesterase = organofosforados # Inibidor de MAO = fenelzina, tranilcipromina # Inibidor de aldeído desidrogenase = Dissulfiram, metronidazol. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Excreção: Renal Excreção: Renal Excreção de substâncias polares hidrossolúvies. Mecanismos: a) Filtração glomerular: 1) Não há gasto de energia. 2) Grande diâmetro dos poros dos capilares glomerulares 3) Passam todos os elementos, menos macromoléculas 4) AT-proteína não passa. 5) As hidro são excretadas pela urina, e as lipo são reabsorvidas no túbulo proximal. Mecanismos: c) Reabsorção tubular: 1) Maioria ocorre por processo passivo. 2) pode haver transporte ativo. Ex: glicose e ácido úrico. 3) Deve ser lipofílica e não carregada. b) Secreção tubular: 1) Há gasto de energia. 2) Contra gradiente de concentração. 3) Cinética de saturação. 4) Processo rápido 22 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Excreção: Renal Excreção: Renal Exemplo prático de tratamento de intoxicações Influência do pH a) Alcalinização da urina (bicarbonato) – facilita a excreção de AT ácido (fenobarbital, AAS). b) Acidificação da urina (ácido ascórbico) – facilita a excreção de de AT básico (anfetamina, procainamida). Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Excreção: TGI Excreção: Pulmões O que é excretado: São excretados gases e vapores a) Parte não absorvida pelo trato digestório. Ex: bafômetro (etanol exalado). b) Produtos de biotrasnformação procedentes do fígado (prevenção de intoxicações). A velocidade depende da solubilidade no sangue. c) Evidências da passagem de substâncias sangue para o intestino Influência da FC e da FR. d) Substâncias oriundas de secreção ativa do intestino. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo Excreção: Outras vias Excreção: Parâmetro biológicos da eliminação Tempo de meia vida (T1/2) Excreção no leite pode levar à intoxicação da criança Substâncias básicas tendem a se acumular no leite devido às diferenças de pH (pH leite < pH sangue). Saliva tb tem pH menor que sangue.Amostra importante para a detecção de drogas de abuso (etanol, cocaína, anfetamina,..). Fácil coleta. Depuração (DP) ou Clearance (Cl) Cl = Cu.Vu Cp É o volume de plasma por unidade de tempo, no qual toda a substância é excretada. Calcule o Clearance de uma substância, onde Cp = 1mg/ml, Cu = 100mg/ml e Vu = 1ml/min. Resultado: Cl = 100ml/min. O que significa? Supondo que na artéria renal tenha um fluxo de 500ml/min teremos, então, 500mg da substância entrando por minuto na artéria renal. Ao passar pelo rim, 100mg de A são excretados junto há 1ml de urina em um minuto. Saindo, assim, na veia renal em 499ml, 400mg de A. Desse modo, notamos que praticamente 100ml do plasma que saiu pela veia renal ficaram totalmente livre da substância A. 23 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicodinâmica Fase II – Toxicodinâmica Ex: ação da metoclopramida no SNC SNC É caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente tóxico ou do seu produto de biotransformação. Metoclopra dopa minmaida Z .Q.R. Compreende a interação entre as moléculas do agente tóxico e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostásico Centro00 Vômito H Cl O O H2N N N C2H5 C2H5 CH3 Metoclopramida HO Estômago NH2 Que Alívio HO Dopamina da Êmese Prof. Felix G. R. Reyes Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicodinâmica Fase II – Toxicodinâmica Mecanismos de ação tóxica Mecanismos de ação tóxica Interferência no funcionamento de sistemas biológicos Interferência com o transporte de oxigênio. a) Inibição irreversível de enzimas. Ex: organofosforados em AChE a) Carboxemoglobina. Ex: CO b) Inibição reversível de enzimas. Ex: Carbamatos em AChE b) Metemoglobina. Ex: Anilina c) Síntese letal. O agente tóxico é incorporado à enzima e sofre reações metabólicas gerando produtos anormais e tóxicos. Ex: o Ácido fluoracético (raticida) toma o lugar do ácido ácético no ciclo do ácido cítrico. Forma-se então o ácido fluorocítrico que inibe enzimas que dão continuidade ao ciclo. c) Sulfemoglobina. Ex: sulfonamidas d) Sequestro de matais essenciais: Alguns quelantes sequestram metais essenciais que são cofatores enzimáticos. Ex: dissulfiram. Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicodinâmica Fase II – Toxicodinâmica Mecanismos de ação tóxica Mecanismos de ação tóxica Interferência com o sistema genético a) Ação citostática. Impedem a divisão celular (crescimento do tecido). Ex: substâncias alquilantes que se intercalam entre as hélices do DNA. São usadas no câncer, mas não são específicas. b) Ação mutagênica. Alterações do código genético em células germinativas. Irritação direta dos tecidos Reação química direta sobre os tecidos. Ácidos, bases, Efeitos cáusticos ou necrosantes. Cl, SO2, .. Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório. c) Ação carcinogênica. Crescimento desordenado de células, devido a alterações cromossômicas. d) Teratogênese. Ação do AT no código genético do embrião. 24 Fases da intoxicação Fases da intoxicação Fase II – Toxicodinâmica Fase II – Toxicodinâmica Mecanismos de ação tóxica Mecanismos de ação tóxica Interferência com as funções gerais das células Irritação direta dos tecidos Reação química direta sobre os tecidos. Ácidos, bases, a) Ação anestésica. Ex: interferência no transporte de O2 e nutrientes em SNC. Efeitos cáusticos ou necrosantes. Cl, SO2, .. b) Interferência com a neurotransmissão. Nível pré-sináptico, sináptico e póssináptico. Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório. Reações de hipersuscetibilidade a) Alergia química. Sensibilização e nova exposição. Excreção de histamina. b) Fotoalergia. Reação do xenobiótico com a luz para formar um produto que será o hapteno. c) Fotossensibilização. Xenobióticos + luz = radicais altamente reativos que produzem lesões na pele (igual a queimadura de sol). 25
