Local de exposição

TOXICOCINÉTICA
Prof. Dr. Vitório dos Santos Junior
FONTE:
UNICAMP
CENTRO SUPERIOR DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA
FASES DA INTOXICAÇÃO
Toxicocinética
Dose do agente
químico
administrada
Toxicodinâmica
Agente
Químico no
Local de
ação
Resposta Tóxica
Relaciona a dose-externa com a
quantidade enviada ao órgão-alvo
Relaciona a dose-interna com a
resposta do órgão-alvo
Biodisponibilidade - Depuração
Ativação - Destoxificação
Meia-vida - Acúmulo
Citoproteção - Homeostase
FASES DA INTOXICAÇÃO
Local de exposição: pele, trato
GI, trato respiratório, placenta
Toxicante
A
L
Absorção
Distribuição para o alvo
Ativação
C
A
N
Eliminação pré-sistêmica
Excreção
Destoxicação
C
E
Toxicante Final
Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido
nucléico e macromoléculas) ou sítioalvo de ação
Toxicodinâmica

Ação do
organismo;
agente
tóxico
sobre
o

O agente tóxico interage com os
receptores biológicos no sítio de ação e
desta interação resulta o efeito tóxico.
Principais mecanismos em Toxicologia

Inibição irreversível de enzimas
Inseticidas organo-fosforados  inibem
irreversivelmente a acetilcolinesterase
(AChE).
 Impedem que a acetilcolina (Ach) seja
degradada em colina e ácido acético, após
transmitir o impulso nervoso através da
sinapse.
 Acúmulo de Ach  os efeitos tóxicos
decorrentes deste acúmulo.


Inibição reversível de enzimas

Anti-metabólitos

quimicamente
semelhantes ao substrato normal de uma
enzima.

AT é captado pela enzima  não consegue
ser transformado por ela  interrompe
reações metabólicas essenciais para o
organismo.

O próprio organismo ao final da exposição
é capaz de revertê-la, em velocidade não
muito lenta.

Seqüestro de metais essenciais
Vários metais atuam como cofatores em vários
sistemas enzimáticos, como por exemplo os
citocromos, envolvidos nos processos de oxiredução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co
Alguns ATs podem atuar como quelantes  ligam
ou seqüestram os metais  impedem que eles
atuem como cofatores enzimáticos.
Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais 
formam complexos lipossolúveis  impedem a
ação enzimática.

Interferência com o transporte de oxigênio
Hemoglobina (Hb)  constituída de uma
parte protéica (globina) e outra não
protéica (hemeFe2+ ligada a quatro
moléculas de protoporfirina)
Ferro  6 valências  restam ainda 2 
uma é ligada à globina formando a
hemoglobina  outra (a 6a) é ligada ao O2
(HbO2)
Interferência com o sistema genético
Ação citostática
Alguns agentes tóxicos impedem a divisão
celular  interfere no crescimento do
tecido.
Distintos
mecanismos

inibição
enzimática, encaixe entre as duplas
hélices
do
DNA
(alquilantes)
ou
intercalaram-se entre as base de cada
hélice e inibem o crescimento celular 
usadas no tratamento do câncer (não tem
ação seletiva)
Ação mutagênica e carcinogênica
Ats alterarem o código genético  se
ocorrer em células germinativas 
efeito mutagênico.
Dificuldade de identificar esses ATs

Ação
carcinogênica
ATs
provocam
alterações cromossômicas  reprodução
acelerada  células alteradas
Mecanismo não totalmente conhecido 
duas fases distintas: fase de iniciação,
promoção.
- Iniciação  AT promove alteração no
DNA  origina a célula neoplástica
(período de latência)

Teratogênese  ação tóxica de
xenobióticos
sobre
o
sistema
genético de células somáticas do
embrião/feto  desenvolvimento
defeituoso ou incompleto
Interferência com as funções
gerais das células
- Interferência com o transporte de
oxigênio e nutrientes para as células
 AT se acumula na membrana 
impede passagem destes nutrientes
Células mais sensíveis  SNC
Interferência com a
neurotransmissão

Inibição enzimática
ATs atuam nos neurotransmissores  présináptico, sináptico e/ou pós-sináptico
Ex.:
Bloqueio
na
síntese
ou
metabolismo
de
neurotransmissores
(mercúrio)
Inibição da liberação pré-sináptica dos
neurotransmissores (toxina botulínica Clostridium botulinum)
Estimulação
da
liberação
de
neurotransmissores (anfetamina)
Irritação direta dos tecidos

ATs reagem quimicamente no local de
contato  irritação, efeitos cáusticos ou
necrosantes
Pele, mucosas do nariz,
garganta e trato pulmonar
boca,
Ex.: gases irritantes (NO2,
lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)
olhos,
Cl)
e
Alergia química (sulfonamidas)

Após absorção do xenobiótico pelo
organismo e ligação com a proteína
formando o antígeno

Histamina e bradicinina  responsáveis
pela sintomatologia alérgica

Importância





Fornece a base para interpretação dos dados
toxicológicos;
Auxilia na determinação do risco;
Estabelece procedimentos para previnir;
Auxilia no desenvolvimento de tratamentos;
Auxilia no desenvolvimento de drogas e
pragicidas.
Toxicante
Alcance do
órgão-alvo
Interação com a
molécula-alvo
Alteração do
ambiente biológico
Disfunção
Celular, injuria
Toxicidade
Dano
Barreiras

Absorção X Eliminação Pré-sistêmica
Absorção: transferência de um agente
químico do local de exposição para a
circulação sistêmica
 Eliminação:

• Mucosa gastrointestinal
• Figado
• Pulmões
• Efeito adverso nos órgãos envolvidos na
eliminação
Barreiras

Distribuição para o alvo X longe do
alvo

Facilitadores:
• Porosidade do endotélio
• Transporte através da membrana
• Acúmulo em organelas
• Ligação intracelular irreversível
Transporte

Passivo
Difusão
 Facilitado


Ativo
Barreiras

Distribuição para o alvo X longe do
alvo

Dificultadores:
• Ligação com proteínas plasmáticas
• Barreiras especializadas (porosidade
cerebro)
• Sítios de armazenamento
• Associação com proteínas intracelulares
• Exportação pelas células
Barreiras

Excreção X reabsorção

Vias de excreção e reabsorção
• Fígado e Rim
Barreiras

Toxicação X Destoxificação
Biotrasformação e formação de
substâncias secundárias
 Toxicante final pode ser mais ou menos
tóxico

Contaminantes
Toda a substância química é
potencialmente tóxica
 Se este potencial vai ou não se
transformar em risco depende da:

Dose recebida
 Sensibilidade do receptor a
concentração recebida
 Via de contato

Conceitos
Intoxicação: conjunto de sinais e
sintomas que demonstra o
desequilíbrio orgânico promovido
pela ação de uma substância tóxica.
 Estado patológico

Classificação

Duração da exposição:

Curto Prazo (intoxicação aguda)
• Menor tempo de exposição (<24h)
• Absorção rápida
• Efeito rápido (morte ou cura)
Classificação

Duração da exposição:

Médio prazo (intoxicação subaguda)
• Freqüentes ou repetidas por vários dias
• Efeito médio: sintomas demoram semanas
para aparecer
Classificação

Duração da exposição:

Longo prazo (intoxicação crônica)
• Exposições repetidas durante longo período
(anos)
• Os sintomas aparecem em dois
mecanismos distintos:
Classificação

Acumulação
Absorção
Acumulação
Acumulação = Absorção - Excreção
Excreção
Acumulação
Limiar do efeito tóxico
Início das Alterações
bioquímicas e fisiológicas
D
Morte
C
A
T1
B
T2
T3
Concentração
Aparecimento dos
sintomas
T4
Efeito
T5
Exemplo

DDT
Exposiçào prolongada
 Acumulo no tecido adiposo sem
aparente efeito metabólico
 Jejum – Mobilização do tecido adiposo
 Efeito tóxico no sistema nervoso central

Classificação

Adição
Efeito tóxico causado por exposições
repetidas
 Sem acumulação

Adição
Morte
Surgimento dos
sintomas
Alterações bioquimicas e
fisiológicas se acentua a cada
exposição
C
B
A
T1
T2
T3
T4
T5
T6
Concentração
T7
T8
Efeito
T9
T10
T11
Exemplo

Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado
em defensivos agricolas e fabricação de
celofane, rayon e viscose
 Provoca impotência e pode aumentar a
taxa de colesterol no sangue
Classificação

Quanto a Intensidade:
Letal
 Grave
 Moderada
 Leve

Classificação

Quanto a fase
Subclínica – antes dos sintomas
 Clínica – após sintomas

Caracterização

Local ou sistêmico
Local: Região do primeiro contato –
substâncias corrosivas e agentes
irritantes
 Sistêmico: absorção e distribuição

Caracterização

Imediato ou Retardado
Imediato: Logo após a exposição
 Retardado: Depois de um lapso de
tempo

• Exemplo: efeito carcinogênico (10 a 20
anos)
Caracterização

Reversível ou Irreversível
Reversível: Cessa após a exposição
 Irreversível: Se mantém mesmo após a
exposição

• Exemplo: Danos neurais, Mutações, Cirrose
Hepática
Caracterização

Morfológicos, Funcionais e
Bioquímicos
Morfológicos: Mudanças no tecido- Ex:
Necrose e Neoplasia (irreversível)
 Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as
mudanças morfológicas (reversíveis) –
Ex: inibição colinesterase organofosforados

Caracterização

Somáticos e Germinais
Somáticos: Vida vegetativa
 Germinais: Reprodução, integridade de
descendentes

Caracterização

Reações Alérgicas e Idiossincráticas

Reações alérgicas (hipersensibilidade):
• contato com o toxicante leva a
sensibilização prévia a ele ou outro
toxicante semelhante.
• Reação de antígeno-anticorpo
• Curva Dose/resposta atípica
Caracterização

Reações Alérgicas e Idiossincráticas

Reações Idiossincráticas:
• Determinada geneticamente
• Reatividade anormal ao agente químico
• Sensibilidade