Síndrome do cromossomo X frágil ou Síndrome de Martin-Bell

Dra. TÂNIA FRAZÃO
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SÍNDROME DO CROMOSSOMO X FRÁGIL
OU SÍNDROME DE MARTIN-BELL
INTRODUÇÃO
A Síndrome do cromossomo X frágil ou Síndrome de Martin-Bell sempre se apresentou
como um desafio aos geneticistas. O curioso fenômeno citogenético do sítio frágil localizado em Xq27.3,
associado a todas as peculiaridades do mecanismo de herança da Síndrome, tornaram o tema alvo de
milhares de publicações em todo o mundo. É a Segunda causa genética mais freqüente de deficiência mental
depois da Síndrome de Down. Com a identificação do mecanismo inusitado de mutação responsável pela
SXF, tornaram-se completamente as metodologias do estudo desta afecção hereditária. Além de proverem
uma compreensão melhor das características incomuns do mecanismo de herança da Síndrome, as
descobertas na área da biologia molecular permitiram que nos dias de hoje fossem realizados o
aconselhamento genético seguro e o diagnóstico pré-natal praticamente de certeza.
HISTÓRICO
Desde estudos antigos, foi notado um excesso de pacientes do sexo masculino em relação ao
feminino em instituições para retardos mentais.
Em 1943, Martin e Bell descreveram uma família com vários homens afetados por retardo
mental e o heredograma era fortemente sugestivo de herança ligada ao cromossomo X. Muitas outras
famílias semelhantes foram descritas posteriormente e estes estudos levaram Lehrke (1972) a postular a
influencia de fatores genéticos localizados no cromossomo X humano sobre a inteligência. Este cromossomo
deveria conter vários locos que, quando mutados, originariam várias síndromes de retardo mental ligadas ao
cromossomo X. Os estudos de irmandades corroboravam esta hipótese, pois sempre foram observados mais
pares de irmãos do que pares de irmãs com retardo mental.
Em 1969, Lubs descreveu uma família com retardo mental ligado ao cromossomo X em que
os afetados apresentavam uma falha próxima à extremidade distal do braço longo do cromossomo X.
Algumas mulheres heterozigotas quanto ao gene da Síndrome também apresentavam este cromossomo X
com a falha, que foi denominado X marcador. O cromossomo X marcador foi também observado em uma
família brasileira, sendo estas a Segunda descrição do marcador citogenético. A associação do retardo mental
do cromossomo X marcador foi confirmada nas genealogias descritas por Giraud (1976), Harvey (1977),
Sutherland (1977 a).
Outras famílias com retardo mental ligadas ao cromossomo X foram descritas e em algumas
delas, os afetados apresentavam um aumento de volume dos testículos (macrorquidia).
Hoje se sabe que a SXF é a mais freqüente dentre as síndromas de retardo mental causadas
por genes do cromossomo X. Foi verificado no Brasil e em vários países que é responsável por cerca de 5%
do retardo mental no sexo masculino. É a Segunda causa genética mais importante de retardo mental,
somente menos freqüente que a Síndrome de Down. Sua incidência foi estimada em 4,4/10.000 homens e
4,1/10.000 mulheres.
CONCEITO
A SXF é uma anormalidade inerente ao cromossomo X, que causa problemas intelectuais,
variando desde uma lentidão na aprendizagem até um retardo severo. Esta é a primeira doença conhecida de
causa genética hereditária, ligada ao retardo mental.
Indivíduo com SXF tem uma aparência normal e podem até ser muito bonitos. Eles têm uma
personalidade muito especial e uma aguçada memória, senso de humor e uma excelente habilidade para
imitar. Têm uma vasta área de habilidades podendo ter um Q.I.(quoeficiente de inteligência) que varia do
retardo anormal. O diagnóstico do X frágil explica a personalidade e as habilidades específicas do indivíduo.
ETIOLOGIA
Problemas semelhantes de retardo mental, ligados ao cromossomo X e com predominância
em homens, foram observados em famílias desde as décadas de 40-50, para os quais dava-se o nome de
síndrome de Martin-Bell.
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A SXF foi melhor caracterizada em 1970 através da observação do cromossomo X- frágil
por estudos de citogenética. Mas somente à partir de 1991, é que estudos moleculares identificados com
precisão a causa de tais problemas: a mutação ou mudança ocorrida num gene FMR1(Fragile Mental
Retardation 1). Tal gene localiza-se no cromossomo X e explica a falha(um sítio frágil) em uma das partes
desse cromossomo(na porção subterminal de seu braço longo).
O gene FMR1 apresenta, no seu início, cópias repetidas CGG ou citosina-guanina-guanina,
que são algumas das bases nitrogenadas que compõem o DNA.
O número normal dessas cópias varia de 6 a 50. Indivíduos afetados pelos problemas da SXF
apresentam mais de 200 cópias(mutação completa), o que faz com que não ocorra a síntese de uma proteína
essencial para o organismo, denominada FMRP.
Essa falta – que pode apresentar-se em diferentes proporções – repete-se nas células do
organismo. Isso compromete várias estruturas e funções orgânicas, principalmente, às ligadas a capacidades
mentais. Indivíduos, que apresentam um número intermediário de cópias(entre 50-200), possuem a chamada
pré-mutação. Em geral não mostram sintomas, embora possam transmitir a doença.
Estudos sobre as formas de ocorrência desse gene FMR1 vieram esclarecer particularidades
importantes, próprias da SXF, tanto na variação de suas manifestações como nas suas formas de transmissão
entre os membros de uma mesma família.
EPIDEMIOLOGIA
Há uma discordância muito grande entre diversos autores sobre a incidência da SXF devido esta ser
uma doença “nova” e pouco diagnosticada.
Citaremos, então, a opinião de alguns autores para ilustrar o que acima já foi citado:
- Segundo a pesquisa feita pela fonoaudióloga e psicopedagoga clínica Dra. Lisete Annes Henrique,
de acordo com os dados de pesquisas e estudos epidemiológicos realizados em países desenvolvidos, estimase que, na população em geral, 1 em cada 2.000 pessoas seriam afetadas pela SXF, manifestando seus
problemas. Uma em cada 259 mulheres seria portadora ou carregaria o gene com o defeito que causa a
Síndrome.
Com o comprometimento intelectual significativo, isto é, com algum grau de retardo mental,
ela atinge aproximadamente 1 em cada 1.250 homens e um em cada 2.500 mulheres.
Pesquisas indicam que 80 a 90% das famílias portadoras ainda não foram diagnosticadas(dados
recentes da Espanha).
No Brasil não há estatísticas formais. Constata-se, porém, um freqüente desconhecimento dessa
causa de comprometimento mental, tanto por parte de profissionais da área de saúde como da educação e,
consequentemente, por parte da população em geral.
Portanto, não é rara. É pouco conhecida e diagnosticada, já que sua investigação, comprovação e
descrição científicas são recentes e mito cara.
Segundo o autor do livro autismo e outros atrasos do desenvolvimento: hoje em dia há uma
estimativa de que em cada mil indivíduos um é afetado e cerca de uma em 700 mulheres é portadora. Isto faz
o X-frágil chegar em segundo lugar, depois da Síndrome de Down, como causa de retardo mental. Calcula-se
que 5% a 10% dos indivíduos retardados mentalmente sem causa conhecida e aproximadamente 13% da
população autista têm X-frágil.
O X-frágil também tem sido encontrado em indivíduos com outro diagnóstico como o da Síndrome
de Down, paralisia cerebral e a Síndrome de Klinefelder.
Segundo a Dra. Márcia Pimentel, o grau de incidência da SXF é de 1:4000 indivíduos, isso faz da
SXF comum e freqüente em genética.
FISIOPATOLOGIA
A SXF é a causa principal de retardamento mental de origem genética. Torna-se, pois, vital entender
como ela é transmitida.
As mulheres têm dois cromossomos X – os homens têm um X e um Y. Quando uma criança é
concebida ela herda um cromossomo X da mãe e o cromossomo X ou Y do pai (que determina se a criança é
menino ou menina). O cromossomo normal X aparece como normal. O cromossomo do X frágil, quando
cultivado numa cultura especial, parece como se as extremidades tivessem sido quase arrancadas. Ninguém
sabe exatamente como esta manifestação afeta o cérebro, mas autópsias têm mostrado que há um
embotamento ramificado e isto poderá afetar o número de ligações entre células cerebrais.
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As mulheres não são afetadas tão freqüentemente ou severamente, se elas carregarem um X-Frágil
porque o outro X normal delas age como compensador, por outro lado, visto que os homens têm um X e um
Y eles quase sempre são afetados.
Diferentes de algumas outras anormalidades cromossomais, muitos casos do x-Frágil não são o
resultado de uma nova mutação. O X-frágil pode ser transmitido de geração, porém não está claro como isto
ocorre. Se uma mulher carrega o cromossomo X-Frágil ela poderá ou não passa-lo para os filhos.
Os indivíduos poderão ter riscos diferentes, dependendo do complexo genético de suas famílias. Um
geneticista deve ser sempre consultado.
A presença do gene defeituoso (FMR-1) pode encontrar-se em estado de pré-mutação (50 a 200
cópias CGG), tornando a pessoa “portadora”. Ou, encontrar-se na forma de mutação completa (mais de 200
cópias CGG), tornando a pessoa “afetada”.
As pessoas portadoras possuem um defeito menor no gene devido à pré- mutação. Elas podem
demonstrar apenas sintomas leves da síndrome ou nenhuma de suas características. Nesse caso, são
consideradas clinicamente normais.
Um homem portador, mesmo que não apresente problemas intelectivos, transmitirá a pré-mutação a
todas suas filhas, mas a nenhum de seus filhos. Suas filhas, mesmo sem alterações físicas, intelectivas e
emocionais, poderão ter filhos, netos, bisnetos... com problemas, pois serão portadoras.
Cada filho ou filha de uma mulher portadora terão 50% de chances de herdar o gene. Mas se ela for
afetada, apresentando retardo mental, a possibilidade de ter filhos também afetados será maior.
A pré-mutação pode ser transmitida de forma “silenciosa” ao longo das gerações de uma família, até
que um de seus membros seja afetado pela síndrome.
Estudos recentes revelam que a herança, nesta enfermidade, tem padrões peculiares. Por exemplo, o
risco de gerar filhos afetados aumenta em mulheres portadoras e clinicamente normais. Esse fenômeno é
chamado de antecipação, isto é, após o surgimento de um caso na família poderá haver um aumento na
freqüência de aparição e na severidade da doença em gerações posteriores, pois o número de cópias CGG
tende a aumentar a geração.
QUEM DEVE SER TESTADO PARA O X-FRÁGIL?
1-Qualquer homem ou mulher com retardo mental sem causa conhecida que mostre algumas
características do X-Frágil.
2-Qualquer criança com hiperatividade ou com feições autísticas e com atraso no seu
desenvolvimento, problemas de aprendizagem ou retardo mental.
3-Qualquer indivíduo com autismo ou a síndrome de Asperger.
4-Qualquer criança com problemas com problema de aprendizagem que apresente as características
do X-Frágil.
5-Qualquer mulher na idade de ter filhos ou mais nova que está pensando em tê-los e que tem um ou
mais indivíduos já mencionados em sua família.
DIAGNÓSTICO:
A) LABORATORIAL: Para confirmação da SXF deve-se fazer o teste molecular através da coleta
de sangue usando a sonda STB 12,3, porém este é um teste de curso muito elevado (faixa de
1.2000,00-laboratório particular).
B) CLÍNICO: Variam conforme o grau de mutação ou pré-mutação em que se encontra o gene
FMR1. Um caso pode apresentar poucas ou várias das características enumeradas a seguir.
1-As fenotípicas são sutis, principalmente em mulheres.
2-Traços fisionômicos normais.
3-Deficiência mental (de grau moderado a severo)
CARACTERÍSTICAS FÍSICAS
Recém nascidos apresentam macrocefalia, podendo esta se revelar, por exemplo, na falta de
força para sugar na mamada.
CRIANÇAS MAIORES EVIDENCIAM:
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-Atrasos no desenvolvimento psicomotor, com aquisição tardia de posturas (sentar-se, pôr-se
em pé, andar); dificuldades na coordenação de movimentos amplos e finos, inclusive nos requeridas
pela motricidade oral para articular a fala.
-Otites médias freqüentes e recorrentes que dificultam a percepção dos sons na aquisição da
fala.
-Palato ogival (“céu da boca muito alto”)
-Má oclusão dentária.
-Transtornos oculares (estrabismo, miopia)
-Alterações em estaturas e funções cerebrais.
-Convulsões e epilepsia
-Outros sintomas: alteração no aparelho osteoarticular (hipersensibilidade dos dedos,
especialmente das mãos, escolioses, pés planos ou “chatos”; peito escavado); alteração no aparelho
cardiovascular (prolapso da válvula mitral; leve dilatação da aorta ascendente); pele fina e suave nas
mãos.
JOVENS E ADULTOS PODEM APRESENTAR:
-Rosto alongado e estreito com leve projeção da mandíbula para frente.
-Orelhas proeminentes ou de tamanho maior que o normal, com implantação mais baixa.
-Macrooquidismo (aumento do tamanho dos testículos por transtornos endocrinológicos)
após a puberdade.
As três últimas características assinaladas são manifestações físicas mais marcantes da
síndrome a partir da adolescência, principalmente em homens.
CARACTERÍSTICAS EMOCIONAIS E COMPORTAMENTAIS:
Alterações na conduta, mesmo inespecíficas podem alterar seu comportamento num
ambiente que mobilize a sua hipersensibilidade a estímulos visuais, ruídos, odores e a estímulos
táteis, incluindo textura de alimentos.
São freqüentes manifestações como:
-Hiperatividade e pouca capacidade de atenção.
-Movimentos estereotipados, principalmente nas mãos, com ações repetitivas de mexer em
determinados objetos, bater, morder as próprias mãos, etc.
-Condutas do tipo autistas, porém, mais “intencionais” na comunicação com ambiente e que ,
geralmente, desaparecem com o crescimento. Comportamentos perseverativos, com fixação em
determinados objetos ou assuntos.
-Ansiedade social e resistência a mudanças no ambiente, podendo ocorrer crises de pânico.
-Traços de excessiva timidez e inibição social.
-Contato ocular escasso.
-Humor instável. Pessoas com SXF podem ser alegres e sorridentes e ter dificuldades para
controlar condutas explosivas, às vezes acompanhada de agressividade verbal ou física
(principalmente em homens adolescentes e jovens adultos).
Tais relações são freqüentemente precipitadas por excesso de estímulos no ambiente ou por
exigências acima de suas capacidades.
Estudos têm revelado que mulheres levemente afetadas- principalmente se forem mães de
filhos também afetados- tendem a sofrer de instabilidade de humor, ansiedade e depressão, com
dificuldades nas relações interpessoais.
CARACTERÍSTICAS COGNITIVAS (área intelectual)
O comprometimento mental, seja em grau maior ou menor de retardo, pode mostrar-se
desarmônico e não uniforme.
Na área de linguagem (articulação da fala e linguagem como expressão de pensamento)
ocorrem:
-Dificuldades de comunicação e atrasos no aparecimento das primeiras palavras.
-Alterações na programação e execução do ato motor da fala (dispraxias verbais), assim
como na percepção e articulação de sons.
-Alterações de ritmo e velocidade (fala rápida e confusa).
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-fala repetitiva e incoerente, com dificuldades para manter diálogo e fixar-se em assuntos da
conversação, embora o uso de vocabulário relativamente desenvolvido seja observado.
Na área de processos e habilidades mentais, indivíduos afetados pela SXF podem manifestar:
-relativa facilidade em captar informações visuais do ambiente.
-fixam-se em detalhes visuais irrelevantes e dissociados de um todo com significado.
-melhor habilidade para aprender por imitação visual, chegando a resolver problemas
práticos e concretos.
-dificuldades significativas em reter informações, principalmente as que dependem de
processamento auditivo, seqüencial e analítico ou de assimilar noções abstratas (como as requeridas
pela leitura/escrita: relacionar, perceber e fixar seqüenciais na estatura de sons e letras com
significado); resolver situações-problemas mais abstratas e complexas; generalizar e aplicar
informações em situações novas.
A análise da história familiar, principalmente quando esta inclui a ocorrência de problemas
persistentes de aprendizagem e/ou de retardo mental em outros membros da família.
As manifestações da síndrome podem ser avaliadas por escalas de critérios quantitativos e
qualitativos já existentes. Os parâmetros contidos nessas escalas permitem o levantamento de
suspeitas ou uma aproximação diagnóstica, revelando a necessidade ou não do diagnóstico molecular
que confirme a síndrome.
PROGNÓSTICO:
Atualmente a SXF não apresenta cura.
TRATAMENTO:
O tratamento para indivíduos portadores da SXF depende de uma equipe multidisciplinar
(neuropediatra, geneticista clínico, psicólogo, psiquiatra, fonoaudiólogo, psicopedagogo, terapeuta
ocupacional, e fisioterapeuta) e da contribuição dos pais.
TRATAMENTO FISIOTERAPÊUTICO:
Objetivos:
 Estimular o desenvolvimento neuropsicomotor normal.
 Prevenir possíveis deformidades.
Condutas:
 Orientação familiar e domiciliar.
 Cinésioterapia global, inclusive respiratória.
 Alongamento e fortalecimento muscular.
 Treino de habilidades motoras visando AVDs.
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