Sumário Sumário Detalhado
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Sumário Sumário Detalhado 1 Fundamentos da Bioquímica 1 I ESTRUTURA E CATÁLISE 45 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Água Aminoácidos, Peptídeos e Proteínas Estrutura Tridimensional de Proteínas Função Proteica Enzimas Carboidratos e Glicobiologia Nucleotídeos e Ácidos Nucleicos Tecnologias da Informação com Base no DNA Lipídeos Membranas Biológicas e Transporte Biossinalização 47 75 115 157 189 243 281 313 357 385 433 II BIOENERGÉTICA E METABOLISMO 501 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Bioenergética e Tipos de Reações Bioquímicas Glicólise, Gliconeogênese e a Via das Pentoses-Fosfato Princípios da Regulação Metabólica Ciclo do Ácido Cítrico Catabolismo de Ácidos Graxos Oxidação de Aminoácidos e Produção de Ureia Fosforilação Oxidativa e Fotofosforilação Biossíntese de Carboidratos em Plantas e Bactérias Biossíntese de Lipídeos Biossíntese de Aminoácidos, Nucleotídeos e Moléculas Relacionadas 23 Regulação Hormonal e Integração do Metabolismo em Mamíferos 505 543 587 633 667 695 731 799 833 III VIAS DA INFORMAÇÃO 977 24 25 26 27 28 979 1009 1057 1103 1155 Genes e Cromossomos Metabolismo do DNA Metabolismo de RNA Metabolismo das Proteínas Regulação da Expressão Gênica 881 929 1 Fundamentos da Bioquímica 1.1 Fundamentos celulares As células são as unidades estruturais e funcionais de todos os organismos vivos As dimensões celulares são limitadas pela difusão Existem três grupos distintos de vida Os organismos diferem amplamente pelas suas fontes de energia e precursores biossintéticos Células bacterianas e arqueanas compartilham propriedades comuns, mas diferem em aspectos importantes As células eucarióticas têm uma grande variedade de organelas providas de membranas, que podem ser isoladas para estudo O citoplasma é organizado pelo citoesqueleto e é altamente dinâmico As células constroem estruturas supramoleculares Estudos in vitro podem omitir interações importantes entre moléculas 1.2 Fundamentos químicos Biomoléculas são compostos de carbono com uma grande variedade de grupos funcionais QUADRO 1-1 Peso molecular, massa molecular e suas unidades corretas As células contêm um conjunto universal de moléculas pequenas As macromoléculas são os principais constituintes das células A estrutura tridimensional é descrita pela configuração e pela conformação QUADRO 1-2 Louis Pasteur e atividade óptica: In Vino, Veritas As interações entre as biomoléculas são estereoespecíficas 1.3 Fundamentos físicos Os organismos vivos existem em um estado estacionário dinâmico e nunca em equilíbrio com o seu meio Os organismos transformam energia e matéria de seu meio O fluxo de elétrons fornece energia aos organismos Criar e manter ordem requer trabalho e energia QUADRO 1-3 Entropia: as vantagens de ser desorganizado Reações com ligações de acoplamento energético na biologia Keq e DG° são medidas da tendência das reações ocorrerem espontaneamente As enzimas promovem sequências de reações químicas O metabolismo é regulado para obter equilíbrio e economia 1.4 Fundamentos genéticos A continuidade genética está contida em uma única molécula de DNA A estrutura do DNA permite sua replicação e seu reparo com fidelidade quase perfeita A sequência linear no DNA codifica proteínas com estrutura tridimensional 1.5 Fundamentos evolutivos Mudanças nas instruções hereditárias possibilitam a evolução As biomoléculas surgiram primeiro por evolução química Nelson_6ed_Iniciais.indd xvii 1 2 3 3 4 4 4 6 8 9 9 11 12 14 14 15 16 18 19 20 21 21 22 22 22 24 25 27 28 29 29 30 30 32 32 33 17/04/14 17:01 x viii S U M Á R I O D E TA L H A D O RNA ou precursores relacionados podem ter sido os primeiros genes e catalisadores A evolução biológica começou há mais de três bilhões e meio de anos A primeira célula provavelmente usou combustíveis inorgânicos Células eucarióticas evoluíram a partir de precursores mais simples por meio de vários estágios A anatomia molecular revela relações evolutivas A genômica funcional mostra a alocação de genes para processos celulares específicos A comparação genômica apresenta importância crescente na biologia e na medicina humana 35 35 36 37 45 2 Água 47 2.2 Ionização da água e de ácidos e bases fracas A água pura é levemente ionizada A ionização da água é expressa pela constante de equilíbrio A escala de pH indica as concentrações de H1 e OH– Ácidos e bases fracas têm constantes de dissociação ácidas características As curvas de titulação revelam o pKa de ácidos fracos 47 55 58 58 59 60 61 62 64 64 65 67 2.4 A água como reagente 69 3 Aminoácidos, Peptídeos e Proteínas 3.1 Aminoácidos Aminoácidos compartilham características estruturais comuns Os resíduos de aminoácidos em proteínas são estereoisômeros L Aminoácidos podem ser classificados pelo grupo R QUADRO 3-1 Absorção de luz por moléculas: a Lei de Lambert-Beer Nelson_6ed_Iniciais.indd xviii 69 75 76 76 A estrutura de proteínas: estrutura primária A função de uma proteína depende de sua sequência de aminoácidos As sequências de aminoácidos de milhões de proteínas foram determinadas A química de proteínas é enriquecida por métodos derivados do clássico sequenciamento de polipeptídeos A espectrometria de massa oferece um método alternativo para determinar sequências de aminoácidos Pequenos peptídeos e proteínas podem ser sintetizados quimicamente As sequências de aminoácidos fornecem importantes informações bioquímicas Sequências de proteínas podem elucidar a história da vida na Terra 54 68 O ajuste do meio aquoso em organismos vivos 3.4 53 QUADRO 2-1 Sendo sua própria cobaia (não tente isso em casa!) 2.5 Proteínas podem ser separadas e purificadas Proteínas podem ser separadas e caracterizadas por eletroforese Proteínas não separadas podem ser quantificadas 51 2.3 Tamponamento contra mudanças no pH em sistemas biológicos 63 Tampões são misturas de ácidos fracos e suas bases conjugadas A equação de Henderson-Hasselbalch relaciona o pH, o pKa e a concentração do tampão Ácidos ou bases fracas tamponam células e tecidos contra as mudanças de pH Diabetes não tratado produz acidose que ameaça a vida 3.3 Trabalhando com proteínas 47 49 50 51 51 Peptídeos e proteínas Peptídeos são cadeias de aminoácidos Peptídeos podem ser diferenciados por seus comportamentos de ionização Peptídeos e polipeptídeos biologicamente ativos ocorrem em uma ampla variação de tamanhos e composições Algumas proteínas contêm outros grupos químicos além dos aminoácidos 39 ESTRUTURA E CATÁLISE As ligações de hidrogênio são responsáveis pelas propriedades incomuns da água A água forma ligações de hidrogênio com solutos polares A água interage eletrostaticamente com solutos carregados A entropia aumenta quando uma substância cristalina se dissolve Gases apolares são fracamente solúveis em água Compostos apolares forçam mudanças energeticamente desfavoráveis na estrutura da água As interações de van der Waals são atrações interatômicas fracas Interações fracas são cruciais para a estrutura e a função das macromoléculas Solutos afetam as propriedades coligativas de soluções aquosas 3.2 38 I 2.1 Interações fracas em sistemas aquosos Aminoácidos incomuns também têm funções importantes Aminoácidos podem agir como ácidos e bases Aminoácidos têm curvas de titulação características Curvas de titulação predizem a carga elétrica dos aminoácidos Aminoácidos diferem em suas propriedades acidobásicas 34 81 81 81 84 84 85 85 86 87 89 89 89 92 95 96 97 97 98 100 102 104 104 QUADRO 3-2 Sequências consenso e logos de sequências 105 4 115 Estrutura Tridimensional de Proteínas 4.1 Visão geral sobre a estrutura das proteínas A conformação de uma proteína é estabilizada por interações fracas A ligação peptídica é rígida e planar 4.2 Estrutura secundária das proteínas A hélice a é uma estrutura secundária comum em proteínas A sequência de aminoácidos afeta a estabilidade da hélice a QUADRO 4-1 Distinção entre o giro para a direita e o giro para a esquerda As conformações b organizam as cadeias polipeptídicas em forma de folha Voltas b são comuns em proteínas Estruturas secundárias comuns têm ângulos diedros característicos As estruturas secundárias comuns podem ser identificadas por dicroísmo circular 78 78 4.3 Estruturas terciária e quaternária das proteínas 80 QUADRO 4-2 Ondulação permanente é engenharia bioquímica 115 116 117 119 119 121 121 123 123 123 124 125 As proteínas fibrosas são adaptadas às funções estruturais 125 127 17/04/14 17:01 S U M Á R I O D E TA L H A D O QUADRO 4-3 Por que marinheiros, exploradores e universitários devem comer frutas e vegetais frescos A diversidade estrutural reflete a diversidade funcional nas proteínas globulares A mioglobina forneceu os indícios iniciais sobre a complexidade da estrutura globular proteica QUADRO 4-4 O banco de dados de proteínas 130 131 132 As proteínas globulares têm uma diversidade de estruturas terciárias QUADRO 4-5 Métodos de determinação da estrutura tridimensional de uma proteína Motivos de proteínas são as bases da classificação estrutural A estrutura quaternária varia de dímeros simples a grandes complexos Algumas proteínas ou segmentos proteicos são intrinsecamente desordenados 4.4 Desnaturação e enovelamento das proteínas A perda de estrutura da proteína resulta na perda de função A sequência de aminoácidos determina a estrutura terciária Os polipeptídeos dobram-se rapidamente por um processo gradual Algumas proteínas se dobram de forma assistida Defeitos no enovelamento proteico fornecem a base molecular para uma ampla gama de doenças genéticas em humanos 133 140 141 6 143 6.1 Introdução às enzimas 143 QUADRO 5-1 Monóxido de carbono: um assassino furtivo 1 A hemoglobina também transporta H e CO2 A ligação do oxigênio com a hemoglobina é regulada pelo 2,3-bifosfoglicerato A anemia falciforme é uma doença molecular da hemoglobina 5.2 Interações complementares entre proteínas e ligantes: o sistema imune e as imunoglobulinas A resposta imune caracteriza um conjunto de células e proteínas especializadas A maioria das enzimas é proteína As enzimas são classificadas segundo as reações que catalisam 6.2 144 146 148 157 O oxigênio liga-se ao grupo prostético heme As globinas são uma família de proteínas de ligação ao oxigênio A mioglobina tem um único sítio de ligação ao oxigênio As interações proteína-ligante podem ser quantitativamente descritas A estrutura da proteína afeta a forma de interação com o ligante A hemoglobina transporta oxigênio no sangue As subunidades da hemoglobina têm estrutura semelhante à da mioglobina A hemoglobina sofre mudança estrutural quando se liga ao oxigênio A hemoglobina se liga ao oxigênio de forma cooperativa A interação cooperativa do ligante pode ser descrita em termos quantitativos Dois modelos sugerem mecanismos para a ligação cooperativa Enzimas 175 177 178 179 179 181 182 189 189 190 190 144 5 5.1 Interação reversível de uma proteína com um ligante: proteínas de ligação ao oxigênio A actina e a miosina são as principais proteínas do músculo Proteínas adicionais organizam os filamentos finos e grossos em estruturas ordenadas Os filamentos grossos de miosina deslizam sobre os filamentos finos de actina 138 150 Função Proteica 5.3 Interações proteicas moduladas por energia química: actina, miosina e motores moleculares 134 QUADRO 4-6 Morte por enovelamento errado: as doenças priônicas Nelson_6ed_Iniciais.indd xix Os anticorpos têm dois sítios idênticos de ligação ao antígeno Os anticorpos se ligam ao antígeno de modo firme e específico A interação antígeno-anticorpo é a base para uma grande variedade de procedimentos analíticos importantes 128 xix 158 158 159 159 159 162 163 163 163 165 167 167 168 169 Como as enzimas funcionam As enzimas alteram a velocidade da reação, não o equilíbrio A velocidade e o equilíbrio da reação têm definições termodinâmicas precisas Poucos princípios são suficientes para explicar o poder catalítico e a especificidade das enzimas As interações fracas entre enzima e substrato são otimizadas no estado de transição A energia de ligação contribui para a especificidade da reação e a catálise Grupos catalíticos específicos contribuem para a catálise 6.3 A cinética enzimática como abordagem à compreensão do mecanismo A concentração do substrato influi na velocidade das reações catalisadas por enzimas A relação entre a concentração do substrato e a velocidade da reação pode ser expressa quantitativamente Os parâmetros cinéticos são utilizados para comparar a atividade de enzimas QUADRO 6-1 Transformações da equação de Michaelis-Menten: o gráfico de duplos-recíprocos Muitas enzimas catalisam reações com dois ou mais substratos A cinética do estado pré-estacionário pode fornecer evidências de etapas específicas das reações As enzimas estão sujeitas à inibição reversível e irreversível QUADRO 6-2 Testes cinéticos para determinar o mecanismo de inibição QUADRO 6-3 Cura da doença do sono com um cavalo de Troia bioquímico A atividade enzimática depende do pH 6.4 Exemplos de reações enzimáticas 171 172 174 174 O mecanismo da quimotripsina envolve a acilação e a desacilação de um resíduo de serina O conhecimento do mecanismo das proteases levou a novos tratamentos para infecções por HIV A hexocinase sofre um ajuste induzido quando o substrato se liga O mecanismo de reação da enolase requer a presença de íons metálicos 191 192 194 194 195 197 198 200 200 202 203 204 206 206 207 209 211 212 214 214 218 219 220 17/04/14 17:01 xx S U M Á R I O D E TA L H A D O A lisozima utiliza duas reações sucessivas de deslocamento nucleofílico O conhecimento de um mecanismo enzimático leva à produção de antibióticos úteis 6.5 Enzimas regulatórias Enzimas alostéricas sofrem mudanças conformacionais em resposta à ligação de moduladores As propriedades cinéticas das enzimas alostéricas desviam-se do comportamento de Michaelis-Menten Algumas enzimas são reguladas por modificações covalentes reversíveis Os grupos fosforil afetam a estrutura e a atividade catalítica das enzimas Fosforilações múltiplas possibilitam um controle requintado da regulação Algumas enzimas e outras proteínas são reguladas pela proteólise de precursores de enzimas Uma cascata de zimogênios ativados proteoliticamente leva à coagulação do sangue Algumas enzimas utilizam vários mecanismos regulatórios 7 Carboidratos e Glicobiologia 7.1 Monossacarídeos e dissacarídeos As duas famílias de monossacarídeos são aldoses e cetoses Monossacarídeos têm centros assimétricos Os monossacarídeos comuns têm estruturas cíclicas Os organismos contêm diversos derivados de hexose 220 226 8.2 Estrutura dos ácidos nucleicos 228 7.3 Glicoconjugados: proteoglicanos, glicoproteínas e glicoesfingolipídeos Os proteoglicanos, macromoléculas presentes na superfície celular e na matriz extracelular, contêm glicosaminoglicanos Glicoproteínas têm oligossacarídeos ligados covalentemente Glicolipídeos e lipopolissacarídeos são componentes de membranas 7.4 Carboidratos como moléculas informativas: o código dos açúcares Lectinas são proteínas que leem o código dos açúcares e controlam muitos processos biológicos As interações lectina-carboidrato são altamente específicas e frequentemente multivalentes 7.5 Trabalhando com carboidratos Nelson_6ed_Iniciais.indd xx O DNA é uma dupla-hélice que armazena informação genética O DNA pode ocorrer em formas tridimensionais diferentes Certas sequências de DNA adotam estruturas incomuns RNAs mensageiros codificam para cadeias polipeptídicas Muitos RNAs têm estruturas tridimensionais mais complexas 229 230 231 232 234 8.3 Química dos ácidos nucleicos DNA e RNA duplas-hélices podem ser desnaturados Ácidos nucleicos de espécies diferentes podem formar híbridos Nucleotídeos e ácidos nucleicos sofrem transformações não enzimáticas Algumas bases do DNA são metiladas As sequências de longas hélices de DNA podem ser determinadas A síntese química de DNA foi automatizada 243 243 244 244 245 248 250 Alguns homopolissacarídeos são formas de estocagem de combustível Alguns homopolissacarídeos têm funções estruturais Fatores estéricos e ligações de hidrogênio influenciam o enovelamento dos homopolissacarídeos As paredes celulares de bactérias e algas contêm heteropolissacarídeos estruturais Os glicosaminoglicanos são heteropolissacarídeos da matriz extracelular 281 281 281 284 286 227 251 251 QUADRO 7-2 O açúcar é doce, assim como o são... outras coisas mais Nucleotídeos e ácidos nucleicos têm pentoses e bases características Ligações fosfodiéster ligam nucleotídeos consecutivos nos ácidos nucleicos As propriedades das bases nucleotídicas afetam a estrutura tridimensional dos ácidos nucleicos 226 Os monossacarídeos são agentes redutores Os dissacarídeos contêm uma ligação glicosídica Polissacarídeos Nucleotídeos e Ácidos Nucleicos 8.1 Alguns dados básicos 224 QUADRO 7-1 Dosagem de glicose sanguínea no diagnóstico e no tratamento do diabetes 7.2 8 8.4 Outras funções dos nucleotídeos Os nucleotídeos carregam energia química nas células Nucleotídeos da adenina são componentes de muitos cofatores enzimáticos Alguns nucleotídeos são moléculas reguladoras 253 254 255 256 257 259 260 263 264 266 9 Tecnologias da Informação com Base no DNA 9.1 Estudo dos genes e seus produtos Genes podem ser isolados por clonagem do DNA Endonucleases de restrição e DNA-ligases produzem DNA recombinante Os vetores de clonagem permitem a amplificação dos segmentos de DNA inseridos Genes clonados podem ser expressos para amplificar a produção de proteínas Muitos sistemas diferentes são utilizados para expressar proteínas recombinantes A alteração de genes clonados produz proteínas alteradas Marcadores terminais fornecem instrumentos para a purificação por afinidade As sequências gênicas podem ser amplificadas com a reação em cadeia da polimerase 287 288 290 291 293 294 297 297 298 299 302 302 304 306 306 306 308 313 314 314 314 317 321 322 323 325 327 268 QUADRO 9-1 Poderosa ferramenta na medicina legal 329 269 9.2 Utilização de métodos com base no DNA para a compreensão das funções das proteínas 331 269 272 274 Bibliotecas de DNA são catálogos especializados de informação genética Sequências ou relações estruturais fornecem informações sobre a função das proteínas Proteínas de fusão e imunofluorescência podem localizar proteínas em células 332 333 333 17/04/14 17:01 S U M Á R I O D E TA L H A D O Interações proteína-proteína ajudam a elucidar a função de proteínas Microarranjos de DNA revelam padrões de expressão de RNA e outras informações 9.3 Genômica e história da humanidade O sequenciamento genômico é auxiliado por novas gerações de métodos de sequenciamento de DNA QUADRO 9-2 Medicina genômica personalizada O genoma humano contém genes e muitos outros tipos de sequências O sequenciamento do genoma dá informações sobre a humanidade Comparações do genoma ajudam a localizar genes envolvidos em doenças Sequências no genoma informam sobre o passado humano e fornecem oportunidades para o futuro 10.4 Trabalhando com lipídeos 334 337 339 339 340 342 347 349 350 10 Lipídeos 357 10.1 Lipídeos de armazenamento 357 10.2 Lipídeos estruturais em membranas Os glicerofosfolipídeos são derivados do ácido fosfatídico Alguns glicerofosfolipídeos têm ácidos graxos em ligação éter Os cloroplastos contêm galactolipídeos e sulfolipídeos Arqueias contêm lipídeos de membrana únicos Os esfingolipídeos são derivados da esfingosina Os esfingolipídeos nas superfícies celulares são sítios de reconhecimento biológico Os fosfolipídeos e os esfingolipídeos são degradados nos lisossomos Os esteróis têm quatro anéis de carbono fusionados 357 360 360 361 362 362 363 364 365 365 366 367 368 368 QUADRO 10-1 Acúmulos anormais de lipídeos de membrana: algumas doenças humanas herdadas 369 10.3 Lipídeos como sinalizadores, cofatores e pigmentos 370 Fosfatidilinositóis e derivados de esfingosina atuam como sinalizadores intercelulares Os eicosanoides carregam mensagens a células próximas Os hormônios esteroides carregam mensagens entre os tecidos As plantas vasculares produzem milhares de sinais voláteis As vitaminas A e D são precursoras de hormônios As vitaminas E e K e as quinonas lipídicas são cofatores de oxirredução Os dolicóis ativam precursores de açúcares para a biossíntese Muitos pigmentos naturais são dienos conjugados a lipídeos Os policetídeos são produtos naturais com atividades biológicas Nelson_6ed_Iniciais.indd xxi 377 377 378 378 378 378 379 345 QUADRO 9-3 Conhecendo os neandertais Os ácidos graxos são derivados de hidrocarbonetos Os triacilgliceróis são ésteres de ácidos graxos do glicerol Os triacilgliceróis armazenam energia e proporcionam isolamento térmico A hidrogenação parcial dos óleos de cozinha produz ácidos graxos trans As ceras servem como reservas de energia e como impermeabilizantes à água A extração de lipídeos requer solventes orgânicos A cromatografia de adsorção separa lipídeos de polaridades diferentes A cromatografia gasosa-líquida separa misturas de derivados voláteis de lipídeos A hidrólise específica auxilia na determinação das estruturas dos lipídeos A espectrometria de massa revela a estrutura lipídica completa O lipidoma procura catalogar todos os lipídeos e suas funções xxi 11 Membranas Biológicas e Transporte 385 11.1 386 Composição e arquitetura das membranas Cada tipo de membrana tem proteínas e lipídeos característicos Todas as membranas biológicas compartilham algumas propriedades fundamentais A bicamada lipídica é o elemento estrutural básico das membranas Três tipos de proteínas de membrana diferem quanto às suas associações com a membrana Muitas proteínas de membrana atravessam a bicamada lipídica As proteínas integrais são mantidas na membrana por meio de interações hidrofóbicas com lipídeos A topologia de uma proteína integral de membrana algumas vezes pode ser prevista a partir de sua sequência Lipídeos ligados covalentemente ancoram algumas proteínas de membrana 11.2 Dinâmica da membrana Grupos acil no interior da bicamada estão ordenados em graus variáveis O movimento de lipídeos transbicamada requer catálise Lipídeos e proteínas difundem-se lateralmente na bicamada Esfingolipídeos e colesterol agrupam-se em balsas de membrana A curvatura da membrana e a fusão são fundamentais para muitos processos biológicos Proteínas integrais da membrana plasmática estão envolvidas na adesão de superfície, na sinalização e em outros processos celulares 11.3 Transporte de solutos através da membrana 374 O transporte passivo é facilitado por proteínas de membrana Transportadores e canais iônicos são fundamentalmente diferentes O transportador de glicose de eritrócitos controla o transporte passivo O trocador de cloreto-bicarbonato catalisa o cotransporte eletroneutro de ânions através da membrana plasmática 375 QUADRO 11-1 Defeito no transporte de glicose e água em duas formas de diabetes 370 371 372 372 373 376 376 386 387 387 389 390 390 391 394 395 395 396 397 398 399 402 402 403 404 405 407 408 O transporte ativo resulta em movimento de soluto contra um gradiente de concentração ou eletroquímico 409 ATPases do tipo P sofrem fosforilação durante seus ciclos catalíticos 410 17/04/14 17:01 xxii S U M Á R I O D E TA L H A D O ATPases do tipo V e do tipo F são bombas de prótons impulsionadas por ATP Transportadores ABC usam ATP para impulsionar o transporte ativo de uma grande variedade de substratos Gradientes iônicos provêm a energia necessária para o transporte ativo secundário QUADRO 11-2 Um canal iônico defeituoso na fibrose cística As aquaporinas formam canais hidrofílicos transmembrana para a passagem de água Canais iônicos seletivos permitem o movimento rápido de íons através das membranas A função do canal iônico é medida eletricamente A estrutura do canal de K1 revela a base de sua especificidade Canais iônicos dependentes de portão são fundamentais na função neuronal Canais iônicos defeituosos podem ter consequências fisiológicas graves 12.6 Canais iônicos controlados por portões 412 413 414 415 418 420 421 424 424 433 12.1 433 QUADRO 12-1 A análise de Scatchard quantifica a interação receptor-ligante 435 12.2 Receptores associados a proteínas G e segundos mensageiros 437 O sistema receptor b-adrenérgico atua por meio do segundo mensageiro cAMP QUADRO 12-2 Proteínas G: comutadores binários na saúde e na doença Diversos mecanismos levam ao término da resposta b-adrenérgica O receptor b-adrenérgico é dessensibilizado pela fosforilação e pela associação com arrestina O AMP cíclico age como segundo mensageiro para muitas moléculas reguladoras Diacilglicerol, inositol-trifosfato e Ca21 têm funções relacionadas como segundos mensageiros QUADRO 12-3 FRET: a bioquímica vista em uma célula viva O cálcio é um segundo mensageiro que pode ser localizado no tempo e no espaço Os GPCR são responsáveis por mediar as ações de uma ampla variedade de sinais 12.3 Receptores tirosina-cinases A estimulação do receptor de insulina desencadeia uma cascata de reações de fosforilação de proteínas O fosfolipídeo de membrana PIP3 age em uma ramificação da sinalização pela insulina O sistema de sinalização via JAK-STAT também envolve atividade tirosina-cinásica As interconexões entre sistemas de sinalização são comuns e complexas 12.4 Receptores guanilil-ciclases, cGMP e proteínas-cinases G 12.5 Proteínas adaptadoras multivalentes e balsas lipídicas da membrana Módulos proteicos se ligam aos resíduos de Tyr, Ser ou Thr das proteínas associadas Balsas lipídicas da membrana e cavéolas podem segregar proteínas sinalizadoras Nelson_6ed_Iniciais.indd xxii 12.7 Integrinas: receptores bidirecionais da adesão celular 12.8 422 12 Biossinalização Características gerais da transdução de sinal Canais iônicos são a base da sinalização elétrica nas células excitáveis Os canais iônicos controlados por voltagem produzem os potenciais de ação neuronais O receptor de acetilcolina é um canal iônico controlado por ligante Neurônios têm canais receptores que respondem a diferentes neurotransmissores As toxinas são direcionadas a canais iônicos Regulação da transcrição por receptores nucleares de hormônios 12.9 Sinalização em microrganismos e plantas A sinalização bacteriana requer fosforilação em um sistema binário Os sistemas de sinalização de plantas têm alguns dos mesmos componentes utilizados por micróbios e mamíferos As plantas detectam etileno por meio de um sistema binário e uma cascata de MAPK Proteínas-cinases semelhantes a receptores transduzem os sinais de peptídeos 12.10 Transdução sensorial na visão, no olfato e no paladar 438 441 444 445 446 447 448 451 452 453 453 456 457 458 O sistema visual utiliza os mecanismos via GPCR clássicos A rodopsina excitada age por meio da proteína G transducina para reduzir a concentração de cGMP O sinal visual é rapidamente terminado Cones são especializados em visão colorida O olfato e o paladar dos vertebrados utilizam mecanismos similares ao sistema visual 464 464 465 467 468 468 470 471 473 473 473 475 476 477 477 478 480 480 481 QUADRO 12-4 Daltonismo: o experimento de John Dalton após a sua morte 481 Os GPCR dos sistemas sensoriais compartilham algumas características com os GPCR dos sistemas de sinalização por hormônios 12.11 Regulação do ciclo celular por proteínas-cinases O ciclo celular tem quatro estágios Os níveis de proteínas-cinases dependentes de ciclina oscilam As CDK regulam a divisão celular pela fosforilação de proteínas cruciais 12.12 Oncogenes, genes supressores tumorais e morte celular programada Os oncogenes são formas mutantes dos genes de proteínas que regulam o ciclo celular Os defeitos em determinados genes eliminam a repressão normal da divisão celular QUADRO 12-5 O desenvolvimento de inibidores de proteínas-cinases para o tratamento de câncer A apoptose é o suicídio celular programado 482 484 484 484 487 488 489 489 490 492 459 460 460 463 II BIOENERGÉTICA E METABOLISMO 501 13 Bioenergética e Tipos de Reações Bioquímicas 505 13.1 506 Bioenergética e termodinâmica As transformações biológicas de energia obedecem às leis da termodinâmica As células necessitam de fontes de energia livre 506 507 17/04/14 17:01 A variação da energia livre padrão está diretamente relacionada à constante de equilíbrio A variação de energia livre real depende das concentrações dos reagentes e dos produtos As variações de energia livre padrão são aditivas 13.2 Lógica química e reações bioquímicas comuns As equações bioquímicas e químicas não são idênticas 13.3 Transferência de grupos fosforil e ATP A variação de energia livre para a hidrólise do ATP é grande e negativa Outros compostos fosforilados e tioésteres também apresentam energia livre de hidrólise elevada O ATP fornece energia por transferência de grupos e não por simples hidrólise O ATP doa grupos fosforil, pirofosforil e adenilil A montagem de macromoléculas informacionais requer energia O ATP fornece energia para o transporte ativo e a contração muscular QUADRO 13-1 Lampejos dos vaga-lumes: indicadores incandescentes de ATP As transfosforilações entre nucleotídeos ocorrem em todos os tipos celulares O polifosfato inorgânico é um doador potencial de grupo fosforil 13.4 Reações biológicas de oxidação-redução O fluxo de elétrons pode realizar trabalho biológico As reações de oxidação-redução podem ser descritas como semirreações As oxidações biológicas frequentemente envolvem desidrogenação Os potenciais de redução medem a afinidade por elétrons Os potenciais de redução padrão podem ser usados para calcular a variação de energia livre A oxidação celular da glicose em dióxido de carbono requer transportadores de elétrons especializados Alguns tipos de coenzimas e proteínas servem como transportadores universais de elétrons NADH e NADPH atuam com as desidrogenases como transportadores solúveis de elétrons A deficiência de niacina na dieta, a forma vitamínica de NAD e NADP, causa pelagra Os nucleotídeos de flavina são fortemente ligados às flavoproteínas 14 Glicólise, Gliconeogênese e a Via das Pentoses-Fosfato 14.1 Glicólise Uma visão geral: a glicólise tem duas fases A fase preparatória da glicólise requer ATP A fase de pagamento da glicólise produz ATP e NADH O balanço geral mostra um ganho líquido de ATP A glicólise é precisamente regulada QUADRO 14-1 Alta taxa da glicólise em tumores sugere alvos para quimioterapia e facilita o diagnóstico 507 Os polissacarídeos e os dissacarídeos da dieta sofrem hidrólise a monossacarídeos O glicogênio endógeno e o amido são degradados por fosforólise Nelson_6ed_Iniciais.indd xxiii xxiii Outros monossacarídeos entram na via glicolítica em diversos pontos 561 509 510 14.3 Destinos do piruvato em condições anaeróbias: fermentação 563 511 QUADRO 14-2 Atletas, jacarés e celacantos: glicólise em concentrações limitantes de oxigênio 517 517 518 520 522 523 524 525 525 526 527 528 528 528 529 530 531 532 532 O piruvato é o receptor final de elétrons na fermentação láctica O etanol é o produto reduzido na fermentação alcoólica A tiamina-pirofosfato transporta grupos “acetaldeído ativos” QUADRO 14-3 Fermentações etanólicas: fabricando cerveja e produzindo biocombustíveis As fermentações são usadas para produzir alguns alimentos comuns e reagentes químicos industriais 14.4 Gliconeogênese A conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato requer duas reações exergônicas A conversão de frutose-1,6-bifostato a frutose-6-fosfato é o segundo contorno A conversão de glicose-6-fosfato em glicose é o terceiro contorno A gliconeogênese é energeticamente dispendiosa, mas essencial Os intermediários do ciclo do ácido cítrico e alguns aminoácidos são glicogênicos Os mamíferos não podem converter ácidos graxos em glicose A glicólise e a gliconeogênese são mutuamente reguladas 14.5 Oxidação da glicose pela via das pentoses-fosfato 563 564 565 565 566 566 568 570 572 573 573 574 574 574 575 A fase oxidativa produz pentoses-fosfato e NADPH 575 QUADRO 14-4 Por que Pitágoras não comia falafel: deficiência da glicose-6-fosfato-desidrogenase 576 A fase não oxidativa recicla as pentoses-fosfato a glicose-6-fosfato A síndrome de Wernicke-Korsakoff é exacerbada por um defeito na transcetolase A glicose-6-fosfato é repartida entre a glicólise e a via das pentoses-fosfato 577 580 580 532 535 535 543 544 544 548 550 555 555 556 A captação da glicose é deficiente no diabetes melito tipo 1 558 14.2 Vias alimentadoras da glicólise S U M Á R I O D E TA L H A D O 558 558 560 15 Princípios da Regulação Metabólica 587 15.1 588 Regulação das vias metabólicas As células e os organismos mantêm um estado estável dinâmico A quantidade de uma enzima e sua atividade catalítica podem ser reguladas As reações longe do equilíbrio são pontos de regulação usuais nas células Os nucleotídeos de adenina têm papéis especiais na regulação metabólica 15.2 Análise do controle metabólico A contribuição de cada enzima para o fluxo através de uma via é determinada experimentalmente O coeficiente de controle de fluxo quantifica o efeito de uma alteração na atividade enzimática sobre o fluxo metabólico por uma via O coeficiente de elasticidade está relacionado com a capacidade de resposta da enzima a alterações na concentração do metabólito ou do regulador O coeficiente de resposta expressa o efeito de um controlador externo sobre o fluxo de uma via 589 589 592 594 596 596 597 597 598 17/04/14 17:01 xxiv S U M Á R I O D E TA L H A D O QUADRO 15-1 Análise do controle metabólico: aspectos quantitativos 598 Na canalização do substrato, o intermediário nunca deixa a superfície da enzima 636 A análise do controle metabólico foi aplicada ao metabolismo de carboidratos, com resultados surpreendentes A análise do controle metabólico sugere um método geral para o aumento do fluxo por uma via 599 15.3 Regulação coordenada da glicólise e da gliconeogênese 601 QUADRO 16-1 Enzimas com mais de uma função 642 602 QUADRO 16-2 Sintases e sintetases; ligases e liases; cinases, fosfatases e fosforilases: sim, os nomes são confusos! 646 QUADRO 15-2 Isoenzimas: proteínas diferentes que catalisam a mesma reação As isoenzimas da hexocinase do músculo e do fígado são afetadas diferentemente por seu produto, glicose-6-fosfato A hexocinase IV (glicocinase) e a glicose-6-fosfatase são reguladas na transcrição A regulação da fosfofrutocinase-1 e da frutose-1,6-bifosfatase é recíproca A frutose-2,6-bifosfato é um regulador alostérico potente da PFK-1 e da FBPase-1 A xilulose-5-fosfato é um regulador-chave do metabolismo dos carboidratos e das gorduras A enzima glicolítica piruvato-cinase é inibida alostericamente por ATP A conversão gliconeogênica do piruvato a fosfoenolpiruvato está sob múltiplos tipos de regulação A regulação transcricional da glicólise e da gliconeogênese altera o número de moléculas das enzimas 600 602 603 604 605 606 606 608 608 QUADRO 15-3 Mutações genéticas que originam formas raras de diabetes 611 15.4 Metabolismo do glicogênio nos animais 612 A degradação do glicogênio é catalisada pela glicogênio-fosforilase A glicose-1-fosfato pode entrar na glicólise ou, no fígado, repor a glicose sanguínea O nucleotídeo de açúcar UDP-glicose doa glicose para a síntese do glicogênio QUADRO 15-4 Carl e Gerty Cori: pioneiros no metabolismo e nas doenças do armazenamento do glicogênio A glicogenina prepara os resíduos iniciais de glicose no glicogênio 15.5 Regulação coordenada da síntese e da degradação do glicogênio A glicogênio-fosforilase tem regulação alostérica e hormonal A glicogênio-sintase também é regulada por fosforilação e desfosforilação A glicogênio-sintase-cinase 3 controla algumas ações da insulina A fosfoproteíno-fosfatase 1 é central no metabolismo do glicogênio Sinais alostéricos e hormonais coordenam integralmente o metabolismo dos carboidratos O metabolismo de carboidratos e de lipídeos é integrado por mecanismos hormonais e alostéricos 16 Ciclo do Ácido Cítrico 16.1 Produção de acetil-CoA (acetato ativado) O piruvato é oxidado a acetil-CoA e CO2 O complexo da piruvato-desidrogenase requer cinco coenzimas O complexo da piruvato-desidrogenase consiste em três enzimas distintas Nelson_6ed_Iniciais.indd xxiv 613 614 615 616 619 620 621 623 624 624 624 626 633 633 634 634 635 16.2 Reações do ciclo do ácido cítrico A sequência das reações do ciclo do ácido cítrico é quimicamente lógica O ciclo do ácido cítrico tem oito etapas A energia das oxidações do ciclo é conservada de maneira eficiente QUADRO 16-3 Citrato: molécula simétrica que reage assimetricamente Por que a oxidação do citrato é tão complicada? Os componentes do ciclo do ácido cítrico são importantes intermediários da biossíntese Reações anapleróticas repõem os intermediários do ciclo do ácido cítrico A biotina da piruvato-carboxilase transporta grupos CO2 16.3 Regulação do ciclo do ácido cítrico A produção de acetil-CoA pelo complexo piruvato-desidrogenase é regulada por mecanismos alostéricos e covalentes O ciclo do ácido cítrico é regulado nas três etapas exergônicas A canalização do substrato em complexos multienzimáticos pode ocorrer durante o ciclo do ácido cítrico Algumas mutações em enzimas do ciclo do ácido cítrico levam ao desenvolvimento de câncer 16.4 Ciclo do glioxilato O ciclo do glioxilato produz compostos de quatro carbonos a partir de acetato Os ciclos do ácido cítrico e do glioxilato são regulados coordenadamente 17 Catabolismo de Ácidos Graxos 17.1 Digestão, mobilização e transporte de gorduras As gorduras da dieta são absorvidas no intestino delgado Hormônios ativam a mobilização dos triacilgliceróis armazenados Os ácidos graxos são ativados e transportados para dentro das mitocôndrias 17.2 Oxidação de ácidos graxos A b-oxidação de ácidos graxos saturados tem quatro passos básicos Os quatro passos da b-oxidação são repetidos para produzir acetil-CoA e ATP A acetil-CoA pode ser oxidada ainda mais no ciclo do ácido cítrico QUADRO 17-1 Ursos gordos realizam b-oxidação durante o sono A oxidação de ácidos graxos insaturados requer duas reações adicionais A oxidação completa de ácidos graxos de número ímpar requer três reações extras A oxidação dos ácidos graxos é estritamente regulada Fatores de transcrição ativam a síntese de proteínas do catabolismo de lipídeos QUADRO 17-2 Coenzima B12: uma solução radical para um problema desconcertante 638 638 640 647 648 649 650 650 651 653 654 655 655 656 656 657 658 667 668 668 669 670 672 673 674 675 676 677 677 678 679 680 17/04/14 17:01 S U M Á R I O D E TA L H A D O Defeitos genéticos nas acil-CoA-graxo-desidrogenases causam doenças graves Os peroxissomos também realizam b-oxidação Os peroxissomos e glioxissomos vegetais usam acetilCoA da b-oxidação como precursor biossintético As enzimas da b-oxidação de organelas diferentes divergiram durante a evolução A v-oxidação de ácidos graxos ocorre no retículo endoplasmático O ácido fitânico sofre a-oxidação nos peroxissomos 17.3 Corpos cetônicos Os corpos cetônicos formados no fígado são exportados para outros órgãos como combustível Os corpos cetônicos são produzidos em excesso no diabetes e durante o jejum 682 682 683 683 684 685 686 686 688 704 QUADRO 19-2 Microscopia de força atômica para visualizar as proteínas de membrana 704 706 A força próton-motriz energiza o transporte ativo Sistemas de lançadeiras conduzem indiretamente NADH citosólico para as mitocôndrias para oxidação 18.1 696 18.2 Excreção de nitrogênio e ciclo da ureia A ureia é produzida a partir da amônia por meio de cinco etapas enzimáticas Os ciclos do ácido cítrico e da ureia podem ser ligados QUADRO 18-1 Ensaios para avaliar lesão tecidual A atividade do ciclo da ureia é regulada em dois níveis A interconexão de vias reduz o custo energético da síntese da ureia Defeitos genéticos do ciclo da ureia podem ser fatais 18.3 Vias da degradação dos aminoácidos Alguns aminoácidos são convertidos em glicose, outros em corpos cetônicos Diversos cofatores enzimáticos desempenham papéis importantes no catabolismo dos aminoácidos Seis aminoácidos são degradados até piruvato Sete aminoácidos são degradados, produzindo acetil-CoA O catabolismo da fenilalanina é defeituoso geneticamente em algumas pessoas Cinco aminoácidos são convertidos em a-cetoglutarato Quatro aminoácidos são convertidos em succinil-CoA Os aminoácidos de cadeia ramificada não são degradados no fígado A asparagina e o aspartato são degradados em oxaloacetato 697 699 700 702 708 708 708 709 710 711 712 715 717 719 721 722 723 724 QUADRO 18-2 Detetives científicos solucionam um assassinato misterioso 724 19 Fosforilação Oxidativa e Fotofosforilação 731 FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 19.1 Reações de transferência de elétrons em mitocôndrias 732 732 Elétrons são canalizados para aceptores universais de elétrons 734 Nelson_6ed_Iniciais.indd xxv 19.2 Síntese de ATP 703 703 695 As proteínas da dieta são enzimaticamente degradadas até aminoácidos O piridoxal-fosfato participa da transferência de grupos a-amino para o a-cetoglutarato O glutamato libera seu grupo amino na forma de amônia no fígado A glutamina transporta a amônia na corrente sanguínea A alanina transporta a amônia dos músculos esqueléticos para o fígado A amônia é tóxica para os animais QUADRO 19-1 Plantas quentes e mal-cheirosas e vias respiratórias alternativas A ATP-sintase tem dois domínios funcionais, Fo e F1 O ATP é estabilizado em relação ao ADP na superfície de F1 O gradiente de prótons impulsiona a liberação de ATP a partir da superfície da enzima Cada subunidade b da ATP-sintase pode assumir três diferentes conformações A catálise rotacional é a chave para o mecanismo de alteração na ligação durante a síntese de ATP De que forma o fluxo de prótons pelo complexo Fo produz movimento rotacional? O acoplamento quimiosmótico permite estequiometrias não integrais de consumo de O2 e de síntese de ATP 18 Oxidação de Aminoácidos e Produção de Ureia Destinos metabólicos dos grupos amino Os elétrons passam por uma série de carregadores ligados à membrana Os carregadores de elétrons atuam em complexos multienzimáticos Os complexos mitocondriais podem se associar em respirassomos A energia da transferência de elétrons é eficazmente conservada em um gradiente de prótons Espécies reativas de oxigênio são geradas durante a fosforilação oxidativa As mitocôndrias vegetais têm mecanismos alternativos para oxidar NADH 19.3 Regulação da fosforilação oxidativa A fosforilação oxidativa é regulada pelas necessidades celulares de energia Uma proteína inibitória impede a hidrólise de ATP durante a hipoxia A hipoxia leva à produção de ERO e a várias respostas adaptativas As vias produtoras de ATP são coordenadamente reguladas 19.4 Mitocôndrias na termogênese, na síntese de esteroides e na apoptose O desacoplamento em mitocôndrias do tecido adiposo marrom produz calor Oxigenases P-450 mitocondriais catalisam hidroxilações de esteroides As mitocôndrias são de importância central para o início da apoptose 19.5 Genes mitocondriais: suas origens e efeitos das mutações As mitocôndrias evoluíram a partir de bactérias endossimbióticas Mutações em DNA mitocondrial acumulam-se ao longo de toda a vida do organismo Algumas mutações nos genomas mitocondriais causam doenças O diabetes pode resultar de defeitos nas mitocôndrias de células b pancreáticas xx v 735 737 743 743 745 746 746 747 750 750 751 752 752 755 755 756 757 758 759 760 760 760 761 762 762 763 764 765 765 766 767 768 17/04/14 17:01 xx vi S U M Á R I O D E TA L H A D O FOTOSSÍNTESE: CAPTURANDO ENERGIA LUMINOSA 19.6 Características gerais da fotofosforilação A fotossíntese em plantas ocorre nos cloroplastos A luz impulsiona o fluxo de elétrons nos cloroplastos 19.7 Absorção de luz As clorofilas absorvem energia luminosa para a fotossíntese Os pigmentos acessórios estendem a faixa de absorção de luz A clorofila canaliza a energia absorvida para os centros de reação pela transferência de éxcitons 19.8 Evento fotoquímico central: fluxo de elétrons promovido pela luz As bactérias têm apenas um de dois tipos de centros de reação fotoquímicos Fatores cinéticos e termodinâmicos impedem a dissipação da energia por conversão interna Nas plantas, dois centros de reação agem em sequência As clorofilas antenas são fortemente integradas com os carregadores de elétrons O complexo de citocromos b6 f liga os fotossistemas II e I O fluxo cíclico de elétrons entre o PSI e o complexo de citocromos b6 f aumenta a produção de ATP em relação a NADPH Transições de estado mudam a distribuição do LHCII entre os dois fotossistemas A água é quebrada pelo complexo de liberação de oxigênio 19.9 Síntese de ATP pela fotofosforilação Um gradiente de prótons acopla o fluxo de elétrons e a fosforilação A estequiometria aproximada da fotofosforilação foi estabelecida A ATP-sintase dos cloroplastos é semelhante àquela das mitocôndrias 19.10 Evolução da fotossíntese oxigênica Os cloroplastos evoluíram a partir de antigas bactérias fotossintéticas Em Halobacterium, uma só proteína absorve luz e bombeia prótons para promover a síntese de ATP 769 769 769 770 771 771 773 774 776 776 778 779 781 782 783 783 Nelson_6ed_Iniciais.indd xxvi 20.4 Síntese de polissacarídeos da parede celular: celulose vegetal e peptideoglicano bacteriano A celulose é sintetizada por estruturas supramoleculares na membrana plasmática Oligossacarídeos ligados a lipídeos são precursores na síntese da parede celular bacteriana 20.5 Integração do metabolismo de carboidratos na célula vegetal A gliconeogênese converte gorduras e proteínas em glicose nas sementes em germinação Conjuntos (pools) de intermediários em comum conectam vias em diferentes organelas 818 818 819 820 821 821 823 825 825 826 786 21.1 Biossíntese de ácidos graxos e eicosanoides 833 786 787 787 788 788 789 799 A fotorrespiração resulta da atividade de oxigenase da rubisco A via de resgate do fosfoglicolato é onerosa Em plantas C4, a fixação do CO2 e a atividade da rubisco são espacialmente separadas A ADP-glicose é o substrato para a síntese de amido em plastídeos vegetais e para a síntese de glicogênio em bactérias A UDP-glicose é o substrato para a síntese de sacarose no citosol de células das folhas A conversão de trioses-fosfato em sacarose e amido é firmemente regulada 818 833 20.1 Síntese fotossintética de carboidratos Fotorrespiração e as vias C4 e CAM 20.3 Biossíntese de amido e sacarose 816 21 Biossíntese de Lipídeos 799 20.2 Em plantas CAM, a captura de CO2 e a ação da rubisco estão separadas temporalmente 784 20 Biossíntese de Carboidratos em Plantas e Bactérias Os plastídeos são organelas exclusivas das células vegetais e das algas A assimilação de dióxido de carbono ocorre em três estágios A síntese de cada triose-fosfato a partir do CO2 requer seis NADPH e nove ATP Um sistema de transporte exporta trioses-fosfato do cloroplasto e importa fosfato Quatro enzimas do ciclo de Calvin são indiretamente ativadas pela luz QUADRO 20-1 A engenharia genética aumentará a eficiência de organismos fotossintéticos? 800 A malonil-CoA é formada a partir de acetil-CoA e bicarbonato A síntese dos ácidos graxos ocorre em uma sequência de reações que se repetem A ácido graxo-sintase de mamíferos tem múltiplos sítios ativos A ácido graxo-sintase recebe grupos acetila e malonila As reações da ácido graxo-sintase são repetidas para formar palmitato A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol de muitos organismos, mas nos cloroplastos das plantas O acetato é transportado para fora da mitocôndria como citrato A biossíntese de ácidos graxos é precisamente regulada Os ácidos graxos saturados de cadeia longa são sintetizados a partir do palmitato A dessaturação dos ácidos graxos requer uma oxidase de função mista 833 834 834 836 838 839 840 840 842 842 801 QUADRO 21-1 Oxidases de função mista, enzimas do citocromo P-450 e overdose de drogas 844 808 Os eicosanoides são formados a partir de ácidos graxos poli-insaturados de 20 carbonos 845 809 810 812 812 813 815 21.2 Biossíntese de triacilgliceróis Os triacilgliceróis e os glicerofosfolipídeos são sintetizados a partir dos mesmos precursores A biossíntese de triacilgliceróis nos animais é regulada por hormônios O tecido adiposo gera glicerol-3-fosfato por meio da gliceroneogênese As tiazolidinedionas tratam o diabetes tipo 2 aumentando a gliceroneogênese 848 848 849 850 852 17/04/14 17:01 S U M Á R I O D E TA L H A D O 21.3 Biossíntese de fosfolipídeos de membrana As células dispõem de duas estratégias para o acoplamento dos grupos polares dos fosfolipídeos A síntese dos fosfolipídeos em E. coli utiliza CDP-diacilglicerol Os eucariotos sintetizam fosfolipídeos aniônicos a partir de CDP-diacilglicerol As vias eucarióticas para síntese de fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina e fosfatidilcolina são inter-relacionadas A síntese de plasmalogênio requer a formação de um álcool graxo unido por ligação éter As vias de síntese de esfingolipídeos e glicerofosfolipídeos compartilham precursores e alguns mecanismos Os lipídeos polares são direcionados para membranas celulares específicas 21.4 Colesterol, esteroides e isoprenoides: biossíntese, regulação e transporte O colesterol é formado a partir da acetil-CoA em quatro etapas O colesterol tem destinos diversos O colesterol e outros lipídeos são transportados em lipoproteínas plasmáticas QUADRO 21-2 Alelos da ApoE predizem a incidência da doença de Alzheimer Os ésteres de colesterila entram na célula por endocitose mediada por receptor O HDL realiza o transporte reverso de colesterol A síntese e o transporte do colesterol são regulados em vários níveis A desregulação do metabolismo de colesterol pode levar à doença cardiovascular QUADRO 21-3 A hipótese lipídica e o desenvolvimento das estatinas O transporte reverso do colesterol por HDL se opõe à formação da placa e da aterosclerose Os hormônios esteroides são formados por clivagem da cadeia lateral e oxidação do colesterol Os intermediários na biossíntese de colesterol têm muitos destinos alternativos 852 852 853 855 855 856 857 859 860 864 864 866 868 869 869 871 872 873 874 874 881 22.1 Visão geral do metabolismo do nitrogênio 881 QUADRO 22-1 Estilos de vida incomuns de seres obscuros, porém abundantes O a-cetoglutarato origina glutamato, glutamina, prolina e arginina Serina, glicina e cisteína são derivadas do 3-fosfoglicerato Nelson_6ed_Iniciais.indd xxvii Moléculas derivadas de aminoácidos A glicina é precursora das porfirinas O grupo heme é fonte dos pigmentos biliares Os aminoácidos são precursores da creatina e da glutationa D-Aminoácidos são encontrados basicamente em bactérias Aminoácidos aromáticos são precursores de muitas substâncias de origem vegetal Aminas biológicas são produtos da descarboxilação dos aminoácidos A arginina é precursora na síntese biológica de óxido nítrico 22.4 Biossíntese e degradação de nucleotídeos A síntese de novo de nucleotídeos púricos inicia com o PRPP A biossíntese de nucleotídeos púricos é regulada por retroalimentação negativa Os nucleotídeos pirimídicos são sintetizados a partir de aspartato, PRPP e carbamoil-fosfato A biossíntese de nucleotídeos pirimídicos é regulada por retroalimentação negativa Nucleosídeos monofosfatados são convertidos em nucleosídeos trifosfatados Os ribonucleotídeos são precursores dos desoxirribonucleotídeos O timidilato é derivado do dCDP e do dUMP A degradação de purinas e pirimidinas produz respectivamente ácido úrico e ureia Bases púricas e pirimídicas são recicladas por vias de salvação Excesso de ácido úrico causa gota Muitos agentes quimioterápicos têm como alvo enzimas das vias de biossíntese de nucleotídeos 895 898 898 899 902 902 904 906 906 907 908 908 909 910 912 914 915 916 916 917 920 920 922 922 923 882 23 Regulação Hormonal e Integração do Metabolismo em Mamíferos 929 882 23.1 Hormônios: estruturas diferentes para funções diferentes 929 A detecção e a purificação dos hormônios requerem um bioensaio 930 884 A amônia é incorporada em biomoléculas via glutamato e glutamina 888 A reação da glutamina-sintetase é um ponto importante de regulação no metabolismo do nitrogênio 889 Diversas classes de reações desempenham papéis especiais na biossíntese de aminoácidos e nucleotídeos 890 22.2 Biossíntese de aminoácidos 22.3 QUADRO 22-2 Sobre reis e vampiros 857 22 Biossíntese de Aminoácidos, Nucleotídeos e Moléculas Relacionadas O ciclo do nitrogênio permite a manutenção de um conjunto de nitrogênio biologicamente disponível A fixação do nitrogênio é realizada por enzimas do complexo da nitrogenase Três aminoácidos não essenciais e seis aminoácidos essenciais são sintetizados a partir de oxaloacetato e piruvato O corismato é um intermediário-chave na síntese de triptofano, fenilalanina e tirosina A biossíntese de histidina utiliza precursores da biossíntese de purinas A biossíntese de aminoácidos está sob regulação alostérica xx vii 891 892 892 QUADRO 23-1 Como é descoberto um hormônio? O árduo caminho até a insulina purificada Os hormônios atuam por meio de receptores celulares específicos de alta afinidade Os hormônios são quimicamente diferentes A liberação de hormônios é regulada por uma hierarquia de sinais neuronais e hormonais 23.2 Metabolismo específico para cada tecido: a divisão de trabalho O fígado processa e distribui os nutrientes 931 932 933 936 939 939 17/04/14 17:01 xx viii S U M Á R I O D E TA L H A D O O tecido adiposo armazena e provê ácidos graxos O tecido adiposo marrom é termogênico Os músculos usam ATP para trabalho mecânico 943 944 944 QUADRO 23-2 Creatina e creatina-cinase: inestimáveis auxiliares do diagnóstico e amigas dos fisiculturistas 946 QUADRO 24-1 Curando doenças pela inibição de topoisomerases 948 949 24.3 O cérebro usa a energia para a transmissão de impulsos elétricos O sangue transporta oxigênio, metabólitos e hormônios 23.3 Regulação hormonal do metabolismo energético A insulina opõe-se a níveis altos de glicose sanguínea As células b pancreáticas secretam insulina em resposta a alterações na glicose sanguínea O glucagon opõe-se a níveis baixos de glicose sanguínea O metabolismo é alterado durante o jejum e a inanição para prover combustível para o cérebro A adrenalina sinaliza atividade iminente O cortisol sinaliza estresse, incluindo baixa glicose sanguínea O diabetes melito resulta de defeitos na produção ou na ação da insulina 23.4 Obesidade e regulação da massa corporal O tecido adiposo tem funções endócrinas importantes A leptina estimula a produção de hormônios peptídicos anorexigênicos A leptina dispara uma cascata de sinalização que regula a expressão gênica O sistema da leptina pode ter evoluído para regular a resposta à fome A insulina age no núcleo arqueado, regulando a ingestão de alimento e a conservação de energia A adiponectina age por meio da AMPK, aumentando a sensibilidade à insulina A atividade de mTORC1 coordena o crescimento celular com o fornecimento de nutrientes e energia A dieta regula a expressão de genes essenciais para a manutenção da massa corporal O comportamento alimentar é influenciado a curto prazo por grelina e PYY3-36 Os simbiontes microbianos do intestino influenciam no metabolismo energético e na adipogênese 23.5 Obesidade, síndrome metabólica e diabetes tipo 2 No diabetes tipo 2, os tecidos se tornam insensíveis à insulina O diabetes tipo 2 é controlado com dieta, exercício e medicação 951 951 953 955 956 958 958 995 997 998 1000 1002 25.1 1011 962 962 963 963 964 965 965 968 968 968 970 979 979 980 984 985 986 988 Replicação do DNA A replicação do DNA segue um conjunto de regras fundamentais O DNA é degradado por nucleases O DNA é sintetizado por DNA-polimerases A replicação tem alto grau de precisão A E. coli tem pelo menos cinco DNA-polimerases A replicação do DNA precisa de muitas enzimas e fatores proteicos A replicação do cromossomo de E. coli prossegue em estágios A replicação em células eucarióticas é semelhante, porém mais complexa DNA-polimerases virais fornecem alvos para a terapia antiviral 25.2 966 24.1 Elementos cromossômicos Nelson_6ed_Iniciais.indd xxviii 994 994 995 960 960 979 A maior parte do DNA celular se encontra subenrolado O subenrolamento do DNA é definido pelo número de ligação topológico As estruturas condensadas dos cromossomos são mantidas pelas proteínas SMC O DNA das bactérias também é altamente organizado 992 1009 977 DNA supertorcido QUADRO 24-2 Epigenética, estrutura dos nucleossomos e variantes de histonas 990 25 Metabolismo do DNA III VIAS DA INFORMAÇÃO 24.2 Estrutura dos cromossomos A cromatina é formada por DNA e por proteínas As histonas são proteínas básicas pequenas Os nucleossomos são as unidades fundamentais da organização da cromatina Os nucleossomos são condensados em estruturas com níveis de organização sucessivamente maiores 989 959 24 Genes e Cromossomos Os genes são segmentos de DNA que codificam cadeias polipeptídicas e RNA As moléculas de DNA são muito mais longas do que o invólucro celular ou viral que as contém Os genes eucarióticos e os cromossomos são muito complexos As topoisomerases catalisam mudanças no número de ligação do DNA A compactação do DNA necessita de uma forma especial de supertorção Reparo do DNA As mutações estão ligadas ao câncer Todas as células têm sistemas de reparo de DNA múltiplos A interação das forquilhas de replicação com o dano do DNA pode levar à síntese de DNA translesão propensa a erro 1011 1013 1013 1015 1016 1017 1019 1025 1026 1027 1027 1028 1034 QUADRO 25-1 Reparo do DNA e câncer 1037 25.3 Recombinação do DNA 1038 A recombinação homóloga bacteriana é uma função de reparo do DNA A recombinação eucariótica homóloga é necessária para a segregação adequada de cromossomos durante a meiose A recombinação durante a meiose se inicia com quebras na fita dupla QUADRO 25-2 Por que a segregação adequada de cromossomos é importante A recombinação sítio-específica resulta em rearranjos de DNA precisos Elementos genéticos de transposição se movem de um local para outro Os genes de imunoglobulinas se reúnem por recombinação 1039 1041 1043 1045 1046 1049 1049 17/04/14 17:01 S U M Á R I O D E TA L H A D O 26 Metabolismo de RNA 26.1 Síntese de RNA dependente de DNA O RNA é sintetizado pelas RNA-polimerases A síntese de RNA começa nos promotores A transcrição é regulada em vários níveis QUADRO 26-1 A RNA-polimerase deixa sua digital em um promotor Sequências específicas sinalizam a terminação da síntese de RNA As células eucariontes têm três tipos de RNA-polimerases nucleares A RNA-polimerase II precisa de muitos outros fatores proteicos para a sua atividade A RNA-polimerase DNA-dependente sofre inibição seletiva 26.2 Processamento de RNA Os mRNAs de eucariontes recebem um quepe na extremidade 59 Tanto íntrons quanto éxons são transcritos de DNA para RNA O RNA catalisa o splicing de íntrons Os mRNA de eucariontes tem uma estrutura da extremidade 39 característica Um gene pode dar origem a múltiplos produtos por meio do processamento diferencial do RNA RNA ribossomais e tRNAs também sofrem processamento Os RNAs com função especial sofrem vários tipos de processamento As enzimas de RNA são os catalisadores de alguns eventos no metabolismo de RNA Os mRNAs celulares são degradados em taxas diferentes A polinucleotídeo-fosforilase produz polímeros aleatórios semelhantes ao RNA 26.3 Síntese de RNA e DNA dependente de RNA A transcriptase reversa produz DNA a partir de RNA viral Alguns retrovírus causam câncer e Aids Muitos transposons, retrovírus e íntrons podem ter origem evolutiva comum A telomerase é uma transcriptase reversa especializada QUADRO 26-2 Combatendo a Aids com inibidores da transcriptase reversa do HIV Alguns RNAs virais são replicados por RNA-polimerase dependente de RNA A síntese de RNA oferece pistas importantes para a evolução bioquímica QUADRO 26-3 O método SELEX para gerar polímeros de RNA com novas funções QUADRO 26-4 Universo de RNA em expansão com RNA TUF 1057 1058 1058 1060 1061 1119 QUADRO 27-3 Expansões naturais e não naturais do código genético 1124 1064 1064 1068 1069 1070 1070 1070 1075 1075 1077 1081 1082 1084 1085 1085 1086 1088 1088 1089 1089 1092 1092 1095 1096 1103 Nelson_6ed_Iniciais.indd xxix 1117 1063 27.1 O código genético O código genético é resistente a mutações Mudança na fase da tradução e edição do RNA afetam a maneira como o código é lido QUADRO 27-2 De um mundo de RNA para um mundo de proteína 1113 1114 1115 1062 1103 QUADRO 27-1 Exceções que provam a regra: variações naturais no código genético A biossíntese de proteínas ocorre em cinco estágios O ribossomo é uma complexa máquina supramolecular RNA transportadores têm características estruturais próprias Estágio 1: As aminoacil-tRNA-sintases ligam os aminoácidos corretos aos seus respectivos tRNA 27 Metabolismo das Proteínas O código genético foi decifrado utilizando-se moldes artificiais de mRNA A oscilação permite que alguns tRNA reconheçam mais de um códon 27.2 Síntese proteica xxix 1104 1108 1108 1110 1111 Estágio 2: Um aminoácido específico inicia a síntese de proteínas Estágio 3: As ligações peptídicas são formadas no estágio de alongamento 1118 1127 1129 QUADRO 27-4 Variação induzida do código genético: supressão sem sentido 1134 Estágio 4: A terminação da síntese de polipeptídeos requer um sinal especial Estágio 5: As cadeias polipeptídicas recém-sintetizadas sofrem enovelamento e processamento A síntese proteica é inibida por muitos antibióticos e toxinas 27.3 Endereçamento e degradação das proteínas As modificações pós-traducionais de muitas proteínas eucarióticas têm início no retículo endoplasmático A glicosilação tem um papel-chave no endereçamento de proteínas As sequências sinal para o transporte nuclear não são clivadas As bactérias também usam sequências sinal para o endereçamento das proteínas As células importam proteínas por meio de endocitose mediada por receptor A degradação de proteínas é mediada por sistemas especializados em todas as células 28 Regulação da Expressão Gênica 28.1 Princípios da regulação gênica A RNA-polimerase se liga ao DNA nos promotores A iniciação da transcrição é regulada por proteínas que se ligam aos promotores ou que estão próximas deles Muitos genes bacterianos são reunidos e regulados em óperons O óperon lac está sujeito à regulação negativa Proteínas regulatórias têm domínios separados de ligação de DNA Proteínas regulatórias também têm domínios de interação proteína-proteína 28.2 Regulação da expressão gênica em bactérias O óperon lac sofre regulação positiva Muitos genes para as enzimas da biossíntese de aminoácidos são regulados pela atenuação da transcrição A indução da resposta SOS requer a destruição das proteínas repressoras A síntese de proteínas ribossomais é coordenada com a síntese de rRNA O funcionamento de alguns mRNA é regulado por pequenos RNA em cis ou em trans Alguns genes são regulados por recombinação genética 28.3 1134 1136 1138 1139 1140 1141 1143 1145 1146 1147 1155 1156 1156 1157 1158 1159 1160 1163 1165 1165 1167 1169 1170 1171 1173 Regulação da expressão gênica em eucariotos 1175 A cromatina ativa na transcrição é estruturalmente distinta da cromatina inativa 1175 17/04/14 17:01 xxx S U M Á R I O D E TA L H A D O A maioria dos promotores eucarióticos é regulada positivamente Ativadores de ligação de DNA e coativadores facilitam a montagem dos fatores gerais de transcrição Os genes do metabolismo da galactose em leveduras estão sujeitos tanto à regulação positiva quanto negativa Ativadores da transcrição têm estrutura modular A expressão gênica eucariótica pode ser regulada por sinais intercelulares e intracelulares A regulação pode resultar da fosforilação de fatores de transcrição nuclear Muitos mRNA de eucariotos estão sujeitos à repressão da tradução O silenciamento gênico pós-transcrição é mediado por RNA de interferência Nelson_6ed_Iniciais.indd xxx 1176 1177 1180 1181 A regulação da expressão gênica mediada por RNA assume várias formas em eucariotos O desenvolvimento é controlado por cascatas de proteínas regulatórias Células-tronco têm potencial de desenvolvimento que pode ser controlado QUADRO 28-1 Sobre barbatanas, asas, bicos e outras curiosidades 1186 1186 1191 1194 1182 1184 1184 1185 Respostas Resumidas aos Problemas Glossário Créditos Índice 1199 1233 1250 1259 17/04/14 17:01
